調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 課件醫(yī)學(xué)課件教學(xué)課件

1、調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs 2021/7/911.高脂蛋白血癥與動(dòng)脈粥樣硬化 血脂種類 調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 2.調(diào)血脂藥 （1）主要降低TC和LDL的藥物 他汀類：洛伐他汀 膽汁酸結(jié)合樹脂：考來烯胺 ?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥： 甲亞油酰胺 內(nèi)容提要 2021/7/92（2）主要降低TG及VLDL的藥物 貝特類 煙酸 （3）降低 LP（a）的藥物 3. 抗氧化劑 4. 多烯脂肪酸 5. 黏多糖和多糖類 內(nèi)容提要 2021/7/93教學(xué)基本要求 掌握： 他汀類和貝特類藥物的藥理作用、作用機(jī)

2、制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。 熟悉： 膽汁酸結(jié)合樹脂、抗氧化劑和多烯脂肪 酸的調(diào)血脂作用。 了解： 血脂與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系及黏多糖和 多糖類藥物的防治動(dòng)脈粥樣硬化作用。 2021/7/94一、血脂與脂蛋白 血脂： 包括膽固醇（cholesterol, Ch）、三酰甘油 （triglyceride, TG）、磷脂（phospholipid, PL） 和游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）等。 脂蛋白： 血脂與載脂蛋白（apoprotein, apo）結(jié)合形成脂蛋白（lipoprotein, LP）。脂蛋白可分為乳糜微粒（chylomicron, CM）、極低密度脂蛋白（very

3、low density lipoprotein, VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）。 第一節(jié) 調(diào)血脂藥 2021/7/95CMVLDLIDLLDLHDL脂蛋白（LP）血脂載脂蛋白(apo)：A，B，C，D，E膽固醇（ch）膽固醇酯（CE）游離膽固醇（FC）總膽固醇（TC）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）2021/7/96表 27-1 高脂蛋白血癥的分型TC TGCM、VLDLTGVLDLTC TGIDLTC TGVLDL、LDLbTCLDLaTC TG

4、CM 脂質(zhì)變化脂蛋白變化分型第一節(jié) 調(diào)血脂藥 2021/7/97二、主要降低TC和LDL的藥物 （一）他汀類 羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（3-hydroxy-3- methylglutaryl CoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑 洛伐他?。╨ovastatin） 辛伐他?。╯imvastatin） 普伐他?。╬ravastatin） 氟伐他汀（fluvastatin） 阿伐他?。╝torvastatin） 第一節(jié) 調(diào)血脂藥 2021/7/98 【體內(nèi)過程】 他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內(nèi)酯型者吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道出，少部分由腎排出

5、。 第一節(jié) 調(diào)血脂藥 2021/7/99第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【藥理作用】 1調(diào)血脂作用及作用機(jī)制 他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。 HMG-CoA還原酶甲羥戊酸（MVA）膽固醇（Ch）他汀類抑制負(fù)反饋調(diào)節(jié)LDL受體LDLVLDLTGHDL2021/7/9109、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:3

6、0:30 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/20

7、2216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/182021/7/911第一節(jié) 調(diào)血脂藥 2非調(diào)血脂作用 * 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管物質(zhì) 的反應(yīng)性 * 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移， 促進(jìn)VSMCs凋亡 * 減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈 粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小 * 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的 炎性反應(yīng) * 抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能 * 抑制血小板聚集和提高纖溶

8、活性等 2021/7/9129、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:30:30 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/18

9、2022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/182021/7/913第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【臨床應(yīng)用】 * 主要用于雜合子家族性和非家族性a、b 和型高脂蛋白血癥，也可用于2

10、型糖尿病和 腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。 * 亦可用于腎病綜合征、血管成形術(shù)后再狹窄 預(yù)防心腦血管急性事件及緩解器官移植后的 排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥。 2021/7/914第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、 皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)；偶見有無癥狀 性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停藥 后即恢復(fù)正常；偶有橫紋肌溶解癥。孕婦及有 活動(dòng)性肝?。ɑ蜣D(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用。原 有肝病史者慎用。 2021/7/915第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【藥物相互作用】 與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，可增強(qiáng)降低血清TC 及LDL-C的效應(yīng)，與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增

11、強(qiáng)降低TG的效應(yīng)；與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素等伍用，能增加肌病的危險(xiǎn)性。與香豆素類 抗凝藥同時(shí)應(yīng)用，使凝血酶原時(shí)間延長。 2021/7/916第一節(jié) 調(diào)血脂藥 （二）膽汁酸結(jié)合樹脂 此類藥物進(jìn)入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié) 合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量 消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。常用 考來烯胺和考來替泊。 【藥理作用】 能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變， 對TG和VLDL的影響較小。 【臨床應(yīng)用】 適用于a及b及家族性雜合子 高脂蛋白血癥，對純合子家族性 高膽固醇血癥無效。 2021/7/917第一節(jié) 調(diào)血脂藥 （二）膽汁酸結(jié)合樹脂 【不良反應(yīng)】應(yīng)用劑

12、量較大時(shí)，考來烯胺有特殊 的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹 脹、噯氣和食欲減退等；偶可出現(xiàn)短時(shí)的轉(zhuǎn)氨 酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等。 【藥物相互作用】在腸腔內(nèi)與他汀類、氯噻嗪、 保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、 口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、 葉酸及鐵劑等結(jié)合，影響這些藥物的吸收。2021/7/918第一節(jié) 調(diào)血脂藥 （三）酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥 甲亞油酰胺（melinamide）抑制酰基輔酶A膽固 醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽 固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外

13、源性膽固醇的吸收，阻滯 膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇 酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于膽固醇的逆 化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適用于型 高脂蛋白血癥。 2021/7/919第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、主要降低TG及VLDL的藥物 （一）貝特類 (fibrates，苯氧芳酸衍生物） 目前常用的貝特類： 吉非貝齊（gemfibrazil） 苯扎貝特（benzafibrate） 非諾貝特（fenofibrate）等。 2021/7/920第一節(jié) 調(diào)血脂藥 貝特類 (fibrates） 【體內(nèi)過程】 口服吸收快而完全，在血液中與血 漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織。最后大部 在肝與葡萄糖

14、醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排 出。 2021/7/921第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【藥理作用及機(jī)制】 貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降 低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL- C。非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用 等。 2021/7/922第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【貝特類調(diào)血脂作用機(jī)制】 * 抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入 肝合成TG及VLDL * 增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝 * 增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn) * 促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇 激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體 （pe

15、roxisome proliferator activated receptor-, PPAR-），調(diào)節(jié)LPL、apoC、apoAI等基因的表達(dá)， 降低apo C轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成。 2021/7/923第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【臨床應(yīng)用】 用于原發(fā)性高TG血癥，對型高脂蛋白血 癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效， 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。 2021/7/924第一節(jié) 調(diào)血脂藥 【不良反應(yīng)】 主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹 等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。 偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可 恢復(fù)?；几文懠膊?、孕婦、兒童及腎功不全者 禁用。貝特類增強(qiáng)

16、口服抗凝藥的抗凝活性。與 他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。 2021/7/925第一節(jié) 調(diào)血脂藥 煙酸（nicotinic acid） 【體內(nèi)過程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度 95%，tpeak3060分。血漿蛋白結(jié)合率低, 迅 速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng) 腎排出，t1/22045分。2021/7/926第一節(jié) 調(diào)血脂藥 煙酸（nicotinic acid） 【藥理作用】 降低血漿TG和VLDL，降低LP（a） 【作用機(jī)制】 煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪 酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分 解出 FFA, 肝合成TG的原料不足，減少VLDL的合成 和釋放, 使L

17、DL來源減少。煙酸還抑制TXA2的 生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集 和擴(kuò)張血管的作用。 2021/7/927第一節(jié) 調(diào)血脂藥 煙酸（nicotinic acid） 【臨床應(yīng)用】 廣譜調(diào)血脂藥，對b和型最 好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL 血癥及高LP（a）血癥。 【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】皮膚潮紅及瘙癢，刺 激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功 異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖 尿病及肝功異常者禁用。 2021/7/928第一節(jié) 調(diào)血脂藥 阿西莫司（acipimox） 作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2升高 除用于b、和型高脂血癥外，也適用高LP

18、（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。 2021/7/929第一節(jié) 調(diào)血脂藥 三、降低 LP（a）的藥物 降低血漿 LP（a）水平，可防治動(dòng)脈粥 樣硬化 。煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸 生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑 嗪等可降低血漿 LP（a）。 2021/7/930第二節(jié) 抗氧化劑 普羅布考（丙丁酚，probucol） 【體內(nèi)過程】 口服吸收不規(guī)則，飯后服可增加吸 收。血清中濃度較低，tpeak為24小時(shí), 長期服用 34個(gè)月達(dá)Css。2021/7/931第二節(jié) 抗氧化劑 普羅布考 【藥理作用及機(jī)制】 阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂 質(zhì)過氧化物（lipid peroxidates, LPO）的產(chǎn)

19、生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變。 作用機(jī)制與抗氧作用、調(diào)血脂作用及影響動(dòng)脈 粥樣硬化病變等有關(guān)。2021/7/932第二節(jié) 抗氧化劑 普羅布考 【臨床應(yīng)用】 用于各型高膽固醇血癥，包括純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥。對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型脂蛋白血癥也有效。并可預(yù)防PTCA后的再狹窄。 【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)少而輕，以胃腸道反應(yīng)為主，如腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等，偶有嗜酸性細(xì)胞增多、肝功異常、高尿酸血癥、高血糖、血小板減少、肌病、感覺異常等。 2021/7/933第三節(jié) 多烯脂肪酸 一、n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA） 二十二碳六烯酸（d

20、ocosahexaenoic acid, DHA） 【藥理作用與機(jī)制】 1調(diào)血脂作用：抑制肝合成TG、apoB，提高LPL活性，促進(jìn) VLDL分解 2非調(diào)血脂作用：抗血小板聚集、抗血栓形成、擴(kuò)張血管； 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移；增加紅細(xì)胞可塑性，改 善微循環(huán)；減弱白細(xì)胞的黏附和趨化。2021/7/934第三節(jié) 多烯脂肪酸 n-3型多烯脂肪酸 【臨床應(yīng)用】 適用于高TG性高脂血癥。對心肌 梗死患者的預(yù)后有明顯改善。亦可用于糖尿病 并發(fā)高脂血癥等。 【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)少、輕。 2021/7/935第三節(jié) 多烯脂肪酸 二、n-6型多烯脂肪酸 主要來源于植物油，有亞油酸（linoleic acid,LA ) 和-亞麻酸（-linolenic acid,-LNA）。 常用月