老年動脈硬化與主動脈瘤醫(yī)治進(jìn)展

1、老年動脈硬化與主動脈瘤醫(yī)治進(jìn)展基本介紹 動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是一組動脈硬化中常見的最重要的一種，其特點(diǎn)是受累動脈病變從內(nèi)膜開始。 一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，繼發(fā)性斑塊內(nèi)出血，及局部血栓形成。 近年對參與動脈粥樣硬化的發(fā)展的炎癥因子有大量研究，包括C反應(yīng)蛋白，腫瘤壞死因子，脂聯(lián)素，單核細(xì)胞趨化蛋白-1，巨噬細(xì)胞移動抑制因子，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，干擾素等。動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤1.危險(xiǎn)因素2.發(fā)病部位3.發(fā)病機(jī)制4.臨床表現(xiàn)5.治療 動脈粥樣硬化 據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病多見于四十歲以上的中老年人，但其早期病變則二十歲左右就可以發(fā)生。男性與女性相比，女性

2、發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。動脈粥樣硬化并非腹主動脈瘤的主要危險(xiǎn)因素。 年齡與性別動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤腹主動脈瘤 （AAA） 各種回顧性研究結(jié)果并不太一致，大多認(rèn)為多發(fā)生于55歲以上男性，女性70歲以后AAA的發(fā)生率迅速增加，因此該病以老年男性居多。年齡與性別動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤血脂異常 動脈粥樣硬化與血脂異常：脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素。 總膽固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，特別是氧化的低密度脂蛋白或級低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低。 在一項(xiàng)回顧性研究中，高膽固醇患者患動脈粥樣硬化高達(dá)63.6% 【1】 【1】Cymbron T, Raposo M, Kaz

3、achkova N, et al. Cross-sectional study of risk factors for atherosclerosis in the Azorean population. Ann Hum Biol, 2011 動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤的不同 腹主動脈瘤 尚無研究證明血脂與腹主動脈瘤之間有直接關(guān)系。 但也有研究表示高密度脂蛋白對腹主動脈瘤有保護(hù)作用，而低密度脂蛋白及甘油三脂與其沒有關(guān)系 Golledge J, van BF, Jamrozik K, et al. Association between serum lipoproteins and abdomin

4、al aortic aneurysm. Am J Cardiol, 2010,105(10):1480-4. 血脂異常動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤其他 腹主動脈瘤其他危險(xiǎn)因素還包括肥胖，慢性阻塞性肺部病變、周圍動脈疾病等動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤1.危險(xiǎn)因素2.發(fā)病部位3.發(fā)病機(jī)制4.臨床表現(xiàn)5.治療 動脈粥樣硬化可發(fā)生于主動脈，冠狀動脈，腦動脈，腎動脈，腸系膜動脈及四肢動脈腹主動脈瘤主要發(fā)生于腎動脈開口以下的腹主動脈動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤1.危險(xiǎn)因素2.發(fā)病部位3.發(fā)病機(jī)制4.臨床表現(xiàn)5.治療 動脈粥樣硬化的病理變化常累及體循環(huán)系統(tǒng)的大型彈力型動脈(如主動脈)，受累動脈病

5、變從內(nèi)膜開始，局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚, 出血和血栓形成，纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著, 動脈中層逐漸退化和鈣化。動脈瘤形成 動脈粥樣硬化發(fā)生到一定程度后, 動脈管壁變僵硬, 順應(yīng)性下降, 動脈壁營養(yǎng)和氧供應(yīng)不足, 中膜平滑肌細(xì)胞變性、壞死和纖維化, 管壁所能承受的機(jī)械應(yīng)力變小, 在血壓作用下，血管壁局部擴(kuò)張、向外膨出。動脈瘤形成腹主動脈瘤 腹主動脈瘤( abdominal aortic aneurysm, AAA) 是指在動脈粥樣硬化、炎癥、先天性發(fā)育不良、外傷等基礎(chǔ)上，腹主動脈管壁局部薄弱張力減退、伸延所產(chǎn)生的永久性異常擴(kuò)張或膨出，是臨床上較為常見的動脈擴(kuò)張性疾病。 由于動脈血流壓力高，當(dāng)腹主動

6、脈瘤發(fā)展至一定程度時(shí)，可突然發(fā)生破裂， 一旦破裂，死亡率達(dá)40%90%，為老年人主要死亡原因之一。 腹主動脈瘤發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前對其發(fā)病機(jī)制展開的研究很多。 較為公認(rèn)的是某些細(xì)胞因子造成細(xì)胞外基質(zhì)降解進(jìn)而使動脈壁彈性減弱，無法承受血流對管壁的沖擊力，從而形成動脈壁部分的膨大形成腹主動脈瘤。目前對其的研究主要集中在可造成細(xì)胞外基質(zhì)降解的細(xì)胞因子上。腹主動脈瘤正常組動脈粥樣硬化炎癥細(xì)胞浸潤主要在內(nèi)膜與中膜腹主動脈瘤炎癥細(xì)胞主要在中膜及外膜參與動脈粥樣硬化的炎癥因子包括有C反應(yīng)蛋白，腫瘤壞死因子，脂聯(lián)素，單核細(xì)胞趨化蛋白-1，巨噬細(xì)胞移動抑制因子，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，干擾素等參與腹主動脈瘤的因

7、子有MMP-1, MMP-2, MMP-9, 粘附因子，細(xì)胞因子，PAI-1，骨保護(hù)素，同型半胱氨酸等腹主動脈夾層分離腹主動脈中層膠原和彈力纖維病變 內(nèi)膜裂口 血液流入中層 夾層擴(kuò)大 出現(xiàn)真腔假腔 AAA主要表現(xiàn)為腹主動脈中層的退行性變 , 任何破壞中層彈性或肌肉成分完整性的疾病進(jìn)程或其他條件都能使腹主動脈易患夾層分離。 動脈粥樣硬化可使動脈內(nèi)膜增厚, 從而導(dǎo)致動脈壁中膜營養(yǎng)不良, 是AAA 的重要誘發(fā)因素。發(fā)病機(jī)制 發(fā)病機(jī)制 腹主動脈瘤是主動脈異常中膜結(jié)構(gòu)和異常血液動力學(xué)相互作用的結(jié)果。 腹主動脈中膜是由網(wǎng)狀彈力纖維、間隔支撐膠原纖維和規(guī)律排列的平滑肌細(xì)胞組成。平滑肌細(xì)胞形成彈力纖維和膠原纖

8、維，本身亦是支持營養(yǎng)層；彈力纖維維持著血管順應(yīng)性；膠原纖維決定了血管橫向阻力，同時(shí)也影響著血管的順應(yīng)性。發(fā)病機(jī)制 腹主動脈的粥樣硬化直接斷絕了經(jīng)血管腔內(nèi)的滋養(yǎng)作用, 血管的營養(yǎng)性改變進(jìn)一步導(dǎo)致了血管結(jié)構(gòu)的變化。 動脈硬化使得血管壁彈性下降, 粥樣硬化斑塊的形成減少了血流脈沖對血管壁中膜的主要細(xì)胞成分平滑肌細(xì)胞的刺激作用, 使其合成腹主動脈壁ECM 修復(fù)血管損傷的能力大大降低。 血液動力學(xué)對腹主動脈管壁的主要作用因素是血流的應(yīng)力（包括剪切應(yīng)力與殘余應(yīng)力）。 當(dāng)各種原因造成血管順應(yīng)性的下降，使得血液動力學(xué)對血管壁的應(yīng)力增大，造成血管管壁的進(jìn)一步損傷，又再次使血液動力學(xué)對血管壁的應(yīng)力增大，從而成為一

9、個(gè)惡性循環(huán)，直至腹主動脈瘤形成。發(fā)病機(jī)制 骨橋蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中的一種重要的功能性糖蛋白,起初認(rèn)為骨橋蛋白僅僅參與骨的吸收,與骨組織的礦化有關(guān), 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其在人體組織中廣泛分布,并可由成骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種組織細(xì)胞合成與分泌，具有平衡骨代謝，參與組織修復(fù)，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解，介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)型，促進(jìn)動脈粥樣硬化和鈣化以及機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)等等諸多的生理和病理功能。發(fā)病機(jī)制新研究核因子NFkB是一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，最初在B細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已證實(shí)廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，并能與多種細(xì)胞基因啟動子或增強(qiáng)子序列特定位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。許多研究

10、表明, 腫瘤細(xì)胞可能正是在骨橋蛋白的刺激下通過NFkB信號途徑上調(diào)了MMP2及MMP9和uPA的表達(dá)，從而加速了細(xì)胞外基質(zhì)的降解，大大提高了其浸潤轉(zhuǎn)移的能力。使用骨橋蛋白抑制劑或NFkB抑制劑后，腫瘤組織中MMP和uPA的生成和活性都相應(yīng)降低，最終使其轉(zhuǎn)移受到抑制. Philip S、Kundu GC. Osteopontin induces nuclear factor kappa B-mediated promatrix metalloproteinase-2 activation through I kappa B alpha /IKK signaling pathways, and c

11、urcumin (diferulolylmethane) down-regulates these pathways. J Biol Chem. 2003 Apr 18;278(16):14487-97. Epub 2002 Dec 7.我們推論：主動脈瘤的主要發(fā)病機(jī)制同樣是MMP和uPA造成的細(xì)胞外基質(zhì)降解，而主動脈的中膜平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等也能表達(dá)骨橋蛋白，那么是否也存在由于各種原因造成的骨橋蛋白表達(dá)增加，從而使其經(jīng)由NFkB信號途徑上調(diào)了MMP和uPA的表達(dá)，局部增加的MMP和uPA破壞了正常動脈壁的細(xì)胞外基質(zhì)生成和降解平衡，使得細(xì)胞外基質(zhì)的降解加速，最終促進(jìn)了主動脈瘤的發(fā)病和發(fā)展.彈

12、性蛋白酶或鹽水灌注中136CM鹽水給予壓力主動脈縫合后兩周后彈力蛋白酶灌注組生理鹽水灌注組正常組HE染色結(jié)果：彈力蛋白酶灌注組生理鹽水灌注組正常組免疫組化結(jié)果彈力蛋白酶灌注組生理鹽水灌注組正常組動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤1.危險(xiǎn)因素2.發(fā)病部位3.發(fā)病機(jī)制4.臨床表現(xiàn)5.治療 臨床表現(xiàn) 腹部搏動性腫塊疼痛壓迫臨近臟器引起相應(yīng)癥狀急性動脈栓塞動脈瘤破裂影像學(xué)檢查DSA造影動脈粥樣硬化與腹主動脈瘤1.危險(xiǎn)因素2.發(fā)病部位3.發(fā)病機(jī)制4.臨床表現(xiàn)5.治療 動脈粥樣硬化 要改變生活方式 動脈粥樣硬化主要以藥物治療為主，藥物治療包括擴(kuò)血管，調(diào)節(jié)血脂，抗血小板，溶栓和抗凝。 腹主動脈瘤 對無任何癥狀的小的A

13、AA (直徑4. 0 5. 5 cm )早期施行手術(shù)并不能延長患者的生存期【1】【2】，主要處理是定期B超隨訪。 【1】Immediate repair compared with surveillance of small abdominal aortic aneurysms 【2】Mortality results for randomised controlled trial of early elective surgery or ultrasonographic surveillance for small abdominal aortic aneurysms. 若其直徑超過5. 5 cm 或者其直徑每年增大0.60. 8cm 時(shí)則需要考慮手術(shù)治療; 而對于有癥狀的患者