達(dá)利珠單抗在T細(xì)胞白血病(淋巴瘤)病人上的安全性、有效性和藥動(dòng)學(xué)(藥效學(xué))(共7頁)

1、摘要(zhiyo)：白細(xì)胞介素-2受體鏈（CD25）在人類T-細(xì)胞白血病1型病毒中過度表達(dá)。塞尼哌是一種人源化單克隆抗體,通過識別CD25來阻斷白細(xì)胞介素-2（IL-2）。我們在34個(gè)有T細(xì)胞白血病淋巴瘤（ATL）的病人身上做了1期和2期臨床實(shí)驗(yàn)。循環(huán)T細(xì)胞白血病淋巴瘤細(xì)胞中CD25的浸潤在所有的劑量都能達(dá)到；但在淋巴結(jié)的浸潤需要8MG/KG。每三周小于8mg/kg的達(dá)利珠的給藥劑量是可以承受的。18位急性或淋巴瘤ATL中并無發(fā)現(xiàn)應(yīng)答(yngd)反應(yīng)。然而，有6例應(yīng)答反應(yīng)在16位慢性或smoldering ATL病人中被觀測到。塞尼哌的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征說明高劑量的塞尼哌比低劑量的塞尼哌在治療

2、惡性淋巴瘤和自身免疫疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥）中更有效。因?yàn)楦邉┝康娜徇吣軌蚪橧L-2受體的血管(xugun)外靶點(diǎn)。介紹：窗體頂端1、介紹：成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）是一種罕見的、侵略性淋巴增殖性疾病，由反轉(zhuǎn)錄病毒-人類T淋巴細(xì)胞病毒1型(HTLV-1)感染引起的。疾病發(fā)生在特定的地理區(qū)域包括日本西南部，加勒比海盆地，南美的東北部，非洲的撒哈拉以南地區(qū)，以及在美國東南部州非洲裔人口。在一般情況下，ATL與不良的預(yù)后相關(guān)聯(lián)，并且有效的療法是有限的（綜述，請參閱Tsukasaki，等）。ATL通常有四種臨床亞型：急性，淋巴瘤，慢性和侵襲型。急性和淋巴瘤亞型表現(xiàn)出臨床侵襲性，具有4至10

3、個(gè)月的平均生存期，而慢性和郁積亞型更慢。一項(xiàng)集中于加勒比地區(qū)人口的研究報(bào)道說這兩個(gè)亞型的平均生存期分別為17個(gè)月和34個(gè)月。ATL表現(xiàn)為惡性的CD4+T細(xì)胞在外周血管，淋巴結(jié)的增加還有其他器官的浸潤。ATL細(xì)胞過度表達(dá)CD25，為55kDa的IL-2R鏈。相反，除了亞群，正常T細(xì)胞通常都是CD25低表達(dá)的，使其成為潛在的靶標(biāo)。在ATL的早期階段，病毒稅基因的表達(dá)通過誘導(dǎo)一些細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體自分泌生長刺激回路（包括IL-2/IL-2Ra）誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖?？?Tac是一種鼠單克隆抗體可以結(jié)合人體中的CD-25來阻斷IL-2的結(jié)合，不僅阻止癌細(xì)胞的增殖，還被認(rèn)為能減少細(xì)胞因子來產(chǎn)生抗體細(xì)胞因子

4、依賴型毒性以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。人類ATL的MET-1異種移植小鼠模型的研究顯示達(dá)克珠單抗，抗-tac的人源化形式抑制腫瘤生長和改善生存。沃達(dá)邁和他的同事證明鼠抗-tac的臨床抗腫瘤活性在治療難性ATL中有九分之六有反應(yīng)。作為非人源抗體，鼠抗-TAC的使用受到限制。鼠抗-tac是三個(gè)防止進(jìn)一步的治療的人抗小鼠抗體應(yīng)答器（HAMA）致免疫來的。此外，鼠抗體的血清半衰期很短，只有大約40小時(shí)，限制了其實(shí)現(xiàn)對ATL細(xì)胞的長時(shí)間CD25飽和能力和與IL-2的阻斷結(jié)合。1998年，抗-CD25抗體，達(dá)克珠單抗（Zenapax，羅氏，納特利，NJ）在市面可售。達(dá)珠單抗是使用重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的人源化單克隆抗體，

5、被批準(zhǔn)用于接收器官移植的患者對急性同種異體移植排斥的預(yù)防。本研究進(jìn)行了一期和二期實(shí)驗(yàn)：用8mg/kg的達(dá)珠單抗給ATL的病人連續(xù)給藥三周。這項(xiàng)研究基于的科學(xué)假設(shè)是ATL細(xì)胞的生存期取決于IL-2/IL-2受體自分泌生長循環(huán)，而且達(dá)珠單抗會(huì)阻斷此循環(huán)。這項(xiàng)研究的目標(biāo)是為了確定能浸潤存在位于外周血管和淋巴結(jié)的ATL細(xì)胞表面的CD25靶點(diǎn)95%以上的達(dá)珠單抗的劑量，并能維持治療周期的浸潤濃度。額外的目標(biāo)在于評估高劑量達(dá)珠單抗治療的不利因素以及確定這種治療方法對不同亞型的ATL的抗腫瘤活性。2、方法：2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和目的一期研究中，ATL病人們(rn men)以3+3的累積劑量給達(dá)珠單抗（Zenap

6、ax,Roche,Nutley,NJ）藥。一期研究的目的包括：（1）確定阿朱單抗的浸潤劑量帶來的副反應(yīng)以及劑量內(nèi)的毒性，還有ATL病人的達(dá)珠單抗最大耐受劑量。（2）確定達(dá)珠單抗浸潤存在位于外周血管和淋巴結(jié)的ATL細(xì)胞表面的CD25靶點(diǎn)95%以上并能夠在治療周期維持該浸潤的劑量。（3）確定高劑量達(dá)珠單抗的藥動(dòng)學(xué)。2.2 病人(bngrn)資格病人被病理學(xué)確診為ATL，并且對HTLV-1有血清抗體。每位病人至少要有5%的ATL細(xì)胞能與抗CD25起反應(yīng)，通過熒光免疫檢驗(yàn)法染色在石蠟部位(bwi)，或是外周血管、淋巴結(jié)或在骨髓的流動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，或者他們是血清IL-2受體（sCD25）的濃度必須大于等于

7、1000個(gè)單位/ml。所有ATL亞型都符合，并且病人都應(yīng)有顯著病癥。病人年齡=10歲，預(yù)期壽命=2月，karnofsky表征分?jǐn)?shù)60%，粒細(xì)胞數(shù)量=500/mm3以及血小板數(shù)量=25000/mm3。病人的血清肌酸酐應(yīng)=2.9mg/dl，膽紅素2.9mg/dl，SGOT和SGPT=50%或者總可數(shù)損傷減少=50%且無任何可預(yù)測或不可預(yù)測的損傷增加，或是持續(xù)至少一月的新?lián)p傷的出現(xiàn)。進(jìn)行性疾病是指白血病細(xì)胞總數(shù)增加25%以上，任何新?lián)p傷的出現(xiàn)，或是任何可預(yù)測疾病增加=25%。不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者認(rèn)定為穩(wěn)定疾?。⊿D）。2.6 相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室研究達(dá)珠單抗對被治患者的藥動(dòng)學(xué)（PK）研究(ynji)在一期實(shí)驗(yàn)進(jìn)

8、行?；颊叩难鍢颖颈徊杉诘谝惶熳⑷牒螅航o藥前十分鐘，2，16，24，48，96h和336h（第14天）。統(tǒng)計(jì)矩分析，采用對數(shù)線性和線性梯形規(guī)則對藥時(shí)曲線下面積積分，體重歸一化劑量(jling)（mg/kg），最初用于單劑量給藥的患者（分別給達(dá)珠單抗藥濃度為2、4、6、8Mg/kg）。藥動(dòng)學(xué)分析直到首次給藥的第14天，優(yōu)先于第二次給藥。達(dá)珠單抗的血清濃度用ALISA評估，如先前所述，有300ng/ml的下線量。所有給藥2mg/kg的患者在14天間隔后額外注射藥24h。基于之前(zhqin)的結(jié)構(gòu)模型的三室藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)模型，應(yīng)用于這項(xiàng)研究考慮因素之間和內(nèi)部的變異性和有效協(xié)變量（可溶性tac，體重和

9、WBC）。達(dá)珠單抗的處置由以下等式代表：，A、B、C與血漿、組織和靶點(diǎn)（如CD25）腫瘤隔室有關(guān)。具有小腫瘤負(fù)荷的患者（由sTAC測量）的Ce-ct參數(shù)較小甚至為負(fù)數(shù)，因?yàn)樘幹眠^程近似雙室模型。具有大腫瘤負(fù)荷的患者的Ce-ct參數(shù)是三室處置。超大腫瘤負(fù)荷的患者的Ce-ct參數(shù)明顯比Ae-at或Be-bt參數(shù)大，處置過程基本符合近似一室模型，并且T1/2也會(huì)短。達(dá)珠單抗的浸潤劑量用流式細(xì)胞儀確定，浸潤劑量指全部6名患者在首次給藥后外周血管和淋巴結(jié)ATL細(xì)胞表面CD25的浸潤達(dá)96%以上長達(dá)6-72小時(shí)，且浸潤在第二次和第三次給藥前分別持續(xù)15和36天。二期實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)是達(dá)珠單抗的浸潤劑量在ATL中

10、的反應(yīng)率和反應(yīng)的持久和全身滯留。CD25的浸潤分析在外周血管和腫瘤細(xì)胞ATL細(xì)胞上展開，用細(xì)針吸取可觸淋巴結(jié)或用流式細(xì)胞儀測腫塊。分析展開與首次注射達(dá)珠單抗之前，首次注射后6-72小時(shí)再進(jìn)行一次，還有在第14和36天（2、3周期）注射達(dá)珠單抗之前。間接熒光免疫檢測法染色是用異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記的抗人CD3（BD生物科學(xué)，富蘭克林拉克絲（NJ），葉綠素蛋白（PerCP）標(biāo)記的抗人CDCD4（BD生物科學(xué)）。對確定浸潤的直接熒光免疫檢測法染色是用藻紅蛋白PE-標(biāo)記的抗人CD25（BD生物科學(xué)，達(dá)珠單抗）和PE-標(biāo)記的7G7/B6單克隆抗體（Ancell,Bayport,MN），識別CD2

11、5上的非競爭性抗原決定簇。在直接熒光素免疫檢測法分析中，當(dāng)攜有熒光素標(biāo)記的達(dá)珠單抗的白血病細(xì)胞與治療前或與PE-標(biāo)記的7G7/B6單克隆抗體相比減少95%時(shí)被認(rèn)為浸潤。2.7 統(tǒng)計(jì)分析研究中二期實(shí)驗(yàn)部分用西蒙二階段設(shè)計(jì)，總體反應(yīng)率在30%。Kaplan-Meier曲線對總生存率和無進(jìn)展生存率用統(tǒng)計(jì)計(jì)算的R語言估算。亞群之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性用費(fèi)舍爾（F）精確檢驗(yàn)估算。P=70%。一期患者接受了更多的優(yōu)先治療（平均2：1的優(yōu)先治療），較高比例的一期患者接受了優(yōu)先化學(xué)療法（64%：35%），一期實(shí)驗(yàn)更多數(shù)目的患者有急性或淋巴瘤亞型（72%：40%）。后者的差異是由于對二期實(shí)驗(yàn)協(xié)議的修改-先頭的9個(gè)患者

12、治療后只包括慢性和侵襲性亞型的患者。3.2 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)研究只在一期實(shí)驗(yàn)部分，劑量濃度只有4,6,8mg/kg。2mg / kg的劑量水平（N = 3）被排除分析，由于在該劑量水平第一次給藥后的某天給了額外劑量，從而使該劑量無法與別的劑量比較（N=11）。達(dá)珠單抗的半衰期估算在3.0-7.8天之間。試驗(yàn)中出現(xiàn)了超出劑量比的增加，雖然無顯著性（P-0.267;K-W檢驗(yàn)），在劑量歸一化的AUC暗示了非線性藥物動(dòng)力學(xué)。達(dá)珠單抗的表觀分布容積（L）和清除率（ml/h）在劑量水平間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別P=0.3338，P=0.2667，K-W）。平均容積（4.68+-1.68L），清除率（43.65+-

13、30.82Ml/h），半衰期（4.23+-2.94天），不論劑量，與文獻(xiàn)值一致：7.3L，57ml/h，4.12天。三室藥動(dòng)學(xué)線性模型對可溶性TAC（sTAC），體重，WBC檢驗(yàn)是否為潛在變異因素。只有可溶性TAC顯著提高了模型的分布容積。這進(jìn)一步被觀察(gunch)到的趨勢證明，雖然無顯著性（P=0.1451），達(dá)珠單抗的Vss（非房室模型）和sTAC濃度，劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUC暗示非線性動(dòng)力學(xué)。相反，達(dá)珠單抗的清除率（cl）稍低，在高劑量無顯著性降低（4mg/kg時(shí)為0.67mg/h/kg，8mg/kg時(shí)為0.4mg/h/kg）。在第14天的平均達(dá)珠單抗的濃度在4-6mg/kg間增加，并再次在

14、8mg/kg增加。3.3 達(dá)珠單抗的藥效學(xué)，CD25飽和度ATL細(xì)胞表面CD25達(dá)珠單抗的飽和度在全部34名患者(hunzh)的外周血管被測量，在6名淋巴瘤型患者的淋巴結(jié)被測量。流式細(xì)胞儀展示了循環(huán)ATL細(xì)胞的CD25達(dá)珠單抗飽和度。在圖3所示的患者中，飽和度在首次給藥后24小時(shí)達(dá)到=95%，并在首次給藥后維持了2周，在第二次給藥后維持了三周。33名患者（97.1%）的循環(huán)ATL細(xì)胞首次注射后6-72小時(shí)間達(dá)到飽和20名被注射4-8mg/kg的患者在頭兩次周期中達(dá)到95%的飽和度。6名在淋巴結(jié)接受細(xì)針穿刺的患者中，表現(xiàn)和保持的飽和度是相對較少的。只有3/6的患者的淋巴結(jié)ATL細(xì)胞的CD25 表

15、現(xiàn)飽和。在第1天和第2天首次給藥2mg/kg中，1/2的患者淋巴結(jié)表現(xiàn)飽和。另外的患者55%的細(xì)胞表現(xiàn)飽和。在6mg/kg組中有一個(gè)患者淋巴結(jié)的飽和度并未保持。8mg/kg組的淋巴結(jié)被觀測到飽和。無DLT被觀察到，因此8mg/kg被選為二期實(shí)驗(yàn)的劑量。3.4 不良反應(yīng)窗體頂端(dngdun)總體而言，達(dá)珠單抗耐受性良好，多數(shù)不良反應(yīng)被報(bào)告為等級1或2。無治療引起的劑量限制性毒性。在第一階段有8起3或4級非血液學(xué)不良事件發(fā)生，并無相互關(guān)聯(lián)，也與治療無關(guān)。3級毒性反應(yīng)包括一名軟組織感染，一個(gè)牛皮癬發(fā)作，低鈉血癥，高鈣血癥或低鉀血癥的發(fā)作，以及兩次出現(xiàn)低磷血癥。僅有的4級毒副反應(yīng)為分別為高鈣血癥和充

16、血性心臟衰竭發(fā)作。心力衰竭患者之前接受過阿霉素的治療。她在使用達(dá)珠單抗11周期后被發(fā)現(xiàn)有擴(kuò)張型心臟病并在21個(gè)月后因充血性心臟衰竭（CHF）去世，并伴隨有活性ATL。二期實(shí)驗(yàn)有12個(gè)非血液學(xué)不良反應(yīng)被報(bào)告。唯一的4級毒性是高血糖，并不是由于賽尼哌。大多數(shù)的3級毒性記為不太相關(guān)或無關(guān)治療。其中包括呼吸困難，氣喘，支氣管阻塞，高血糖，高鈣血癥，低鈉血癥或凝血酶原時(shí)間延長的發(fā)作。其余四個(gè)不良事件：高膽紅素血癥，高淀粉酶血癥，充血性心臟衰竭和急性銀屑病的發(fā)展被記為可能歸因于賽尼哌。心臟衰竭患者為80歲并獲得了8個(gè)周期賽尼哌治療。她之前被診斷為高血壓和房顫，并被置換了主動(dòng)脈瓣。她四個(gè)月后死于CHF。被治

17、療26個(gè)周期的患者得了急性全身牛皮癬，被一個(gè)療程的皮質(zhì)類固醇和阿維A（Soriatane）治好。他目前活得很好，并在最后一劑達(dá)珠單抗后完全緩解超過了三年。3.5 副反應(yīng)和存活率患者通過體檢，標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究，計(jì)算機(jī)斷層掃描，皮膚病的半定量評估和用流式細(xì)胞儀測量循環(huán)白血病細(xì)胞來評估。幾乎所有的患者測量了循環(huán)ATL細(xì)胞由CD4 + / CD25 +細(xì)胞的數(shù)量表示通過測量7G7/ B6的外周血管的單克隆抗體。在一期實(shí)驗(yàn)，8例（57）循環(huán)的ATL細(xì)胞表現(xiàn)出減少大于50。在第二階段伴隨治療，12例（66）循環(huán)ATL細(xì)胞顯示出降低的大于50。二期實(shí)驗(yàn)患者中循環(huán)CD4+/CE25+淋巴瘤細(xì)胞的最佳反應(yīng)由圖5的柱

18、狀圖顯示。盡管循環(huán)白血病細(xì)胞的數(shù)量有這些減小，多數(shù)患者沒有達(dá)到反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)椴皇菦]有持續(xù)下降，就是發(fā)現(xiàn)其他病情惡化。兩例I期患者的隱襲/慢性型ATL的亞型有部分緩解。二期實(shí)驗(yàn)中先前的9例患者中只有一例有無痛ATL并無反應(yīng)。由于I期中2/4慢性/隱襲型ATL患者對達(dá)珠單抗起效，1期和二期中18名侵襲性ATL患者都沒有起效，這項(xiàng)研究進(jìn)行了修正，只包括隱襲型和慢性ATL。計(jì)入研究的11名額外的隱襲型或慢性ATL患者中有4名部分緩解。4名患者的起效平均持久時(shí)間是114周(21-220周間）其中2例在4年來至此次分析時(shí)更好的緩解中。接受賽尼哌75個(gè)周期(zhuq)的一名患者由于藥物用完終止治療。他的疾病

19、在3個(gè)月內(nèi)停止了在皮膚和血液的惡化。二期的總緩解率為20%。當(dāng)我們對比了侵襲型（急性和淋巴瘤型亞型）和無痛型（慢性和隱襲型亞型）ATL患者給藥8mg/kg（20名二期患者+3名一期患者），4/12的無痛ATL患者對達(dá)珠單抗起效，與11位侵襲型患者均無效相比（P=0.093）。因?yàn)檫@項(xiàng)研究的主要目的是研究外周血管細(xì)胞的CD25飽和能力，而且在所有研究的劑量中循環(huán)ATL細(xì)胞均達(dá)飽和，所有的反應(yīng)都是在循環(huán)細(xì)胞，因此我們也用組合隊(duì)列對比了兩種亞群的反應(yīng)率。對于全部34名患者，總響應(yīng)率是18%。然而，有6/16的無痛ATL患者對達(dá)珠單抗起效，相比之下18名侵襲型ATL亞型均無效（p=0.006）。窗體底

20、端窗體頂端(dngdun)所有患者均被納入總生存期（OS）的分析。二期中一名患者由于一次治療后產(chǎn)生了對達(dá)珠單抗的抗體（HAHA）被排除進(jìn)行無進(jìn)展生存期的分析（PFS）。每期實(shí)驗(yàn)中K-W曲線的PFS和OS如圖5。對于14名一期(y q)患者，平均PFS和OS分別為5.4周（95% CI, 3.141.4）和51.9 周 (95% CI, 21.9127.9)。二期的平均PFS和OS分別為12 周 (95% CI,5.425.0) 和132.6 周(95% CI, 53.9至今)。用侵襲型和惰性的結(jié)果分析了8mg/kg的所有亞群的患者。所有23名患者的平均PFS和OS是分別為12周(95% CI,

21、 5.414.9 周)和75 周(95% CI, 47.3150.4周) 。侵襲型ATL的平均PFS為7.2周（95%CL，5.3-14.7周），平均OS為14.0周（95%CL，6.6-14.7周）。惰性ATL的平均PFS為14.0周（95%CL，6.6-14.7周），平均OS還未達(dá)到。4 討論成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤是因淋巴受反轉(zhuǎn)錄病毒感染致命的淋巴活躍增生紊亂。目前對ATL的治療表明收效有限。一項(xiàng)由日本臨床腫瘤學(xué)組報(bào)告的隨機(jī)試驗(yàn)顯示：密集的多藥治療方案VCAP-AMP-VECP與雙周CHOP化療相比，提高了完全緩解率；然而更大強(qiáng)度的化療并不能顯著提高總生存率。最近一項(xiàng)綜合分析顯示干擾素-和

22、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥齊多夫定的結(jié)合對ATL的白血病亞型有益。對于10%-15%確診為慢性或隱襲型ATL的患者的治療選擇不太清楚。極少數(shù)研究注意到這些患者的亞型，因?yàn)樗鼈兿鄬Σ怀Ｒ?，而且一般情況下對腫瘤學(xué)家說化療的毒副作用遠(yuǎn)大于緩解癥狀和延長生存期的益處。在目前的研究中，我們檢查了使用高劑量的人源化未修飾抗CD25單克隆抗體，達(dá)利珠單抗對所有shimoyamaATL亞型的IL-2受體靶向治療的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)，安全性和有效性。這些藥代動(dòng)力學(xué)研究表明單克隆抗體的典型為非線性（超過成比例的劑量）藥動(dòng)學(xué)。清除率的降低與劑量，與劑量標(biāo)準(zhǔn)化有關(guān)（雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著）表示受體結(jié)合的飽和度。在目前研究中達(dá)珠單抗的

23、半衰期估計(jì)在3.0-7.8天比之前報(bào)道的給藥1mg/kg的值11-20天短。在目前研究中觀測到的縮短的半衰期與組織CD25低表達(dá)的患者群體觀測到的相比，高度依賴于每個(gè)惡性細(xì)胞的抗原表達(dá)，且CD25細(xì)胞的總數(shù)目反映出“抗原匯”的特征-吸收了大量的達(dá)珠單抗。鑒于短的生存率半衰期，更短的劑量間隔如兩周比三周在目前的研究中更為合理。按照EkbergH和他的同事的建議，我們建議保留最低濃度（3-7ng/ml）的達(dá)珠單抗來提供CD25的持續(xù)阻斷作用。達(dá)珠單抗的效力取決于它在CD25周圍的飽和阻止IL-2與高親和力受體接觸并減少IL-2介導(dǎo)的細(xì)胞因子依賴性靶細(xì)胞的存活A(yù)TL細(xì)胞上CD25的濃度被測量于所有3

24、4名患者的外周血管和6名患者的淋巴結(jié)。33/34患者的循環(huán)(xnhun)ATL細(xì)胞在首次給藥后飽和6-72h。6名在淋巴結(jié)處接受細(xì)針吸取的患者中，表現(xiàn)和保持浸潤的比例相對較少。2mg/kg中1/2的患者表現(xiàn)飽和。8mg/kg組別的淋巴結(jié)ATL飽和是最一致維持的，因此被選為二期實(shí)驗(yàn)的劑量。達(dá)珠單抗耐受性良好，表現(xiàn)活性主要針對慢性和隱襲性亞型的ATL。所有不良反應(yīng)發(fā)生在達(dá)珠單抗的劑量2mg/kg，除了有一個(gè)患者接受了額外劑量，顯示其中一個(gè)或多種因素的組合(zh)或許可以解釋之前未報(bào)到的毒性。由于ATL細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TREGS）表達(dá)CD4和CD25，確定高劑量賽尼哌的給藥是否與正常調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

25、的減少有關(guān)是不切合實(shí)際的。所有具有自身免疫現(xiàn)象的患者也在達(dá)珠單抗治療后實(shí)現(xiàn)延長無病間期，導(dǎo)致可能的假設(shè)是這些患者還具有針對ATL的免疫應(yīng)答。兩名患者在研究期間出現(xiàn)充血性心力衰竭。分別為一期中的7號患者和二期中的12號患者。兩人預(yù)先均存在顯著的心臟(xnzng)病風(fēng)險(xiǎn)。前者爆發(fā)充血性心力衰竭并不源于達(dá)珠單抗的治療，然而近期研究表明CD25 T細(xì)胞的失調(diào)與充血性心力衰竭有關(guān)，暗示了達(dá)珠單抗可能會(huì)引發(fā)心臟毒性的潛在機(jī)制。其余的3級毒性，13號患者急性牛皮癬的突然發(fā)作是研究中觀測到的唯一自身免疫反應(yīng)。有趣的是，這個(gè)病人的處于“研究豁免”的另一個(gè)孿生，中止了對達(dá)珠單抗的研究，急性發(fā)作浸染結(jié)節(jié)病需要免疫抑

26、制治療。心臟疾病和自身免疫反應(yīng)并未報(bào)道于自體腎移植中接受預(yù)防性達(dá)珠單抗的患者中。在器官移植中達(dá)珠單抗通常給5次每次1mg/kg協(xié)同其他免疫抑制藥物。研究用拓展達(dá)珠單抗治療并未出現(xiàn)心臟毒性或自身免疫反應(yīng)。達(dá)珠單抗的抗腫瘤活性似乎僅限于慢性、隱襲型亞型ATL患者，其中有37%起效。這項(xiàng)觀察是根據(jù)各種亞型患者的離體細(xì)胞培養(yǎng)6天的研究。慢性和隱襲型患者的PBMCs表示加入達(dá)珠單抗可能抑制自發(fā)性增殖。相反，實(shí)際上所有急性ATL患者的PBMCs并未體外增殖，且也并未觀測到加入達(dá)珠單抗后抑制增殖，表明只有隱襲型和慢性ATL有持久的臨界自分泌IL-2/IL-2R系統(tǒng)運(yùn)作。在有惰性亞型的患者中平均生存期并未達(dá)到

27、隨后的2年。二期研究中兩名隱襲型患者起效維持4年。另2名一期的慢性患者也存活了至少五年。3號隱襲型患者在三個(gè)周期的達(dá)珠單抗后循環(huán)ATL細(xì)胞減少了73%。然而，很可能由于第四周期給藥的延遲，該患者的ATL在過渡期間增加了且其response并未證實(shí)。一期具有慢性ATL的9號患者在6個(gè)療程的達(dá)珠單抗后以循環(huán)ATL細(xì)胞減少65%穩(wěn)定了病情。他在獲得額外的一劑達(dá)珠單抗后拒絕了進(jìn)一步的治療。治療后他仍活了9年。急性或淋巴瘤型患者并未起效，給藥8mg/kg的患者的中位生存期在53.9周；比文獻(xiàn)中報(bào)道的4-10月要長，置信區(qū)間低至6個(gè)月。在這個(gè)群體中缺乏療效的原因是多因素的，包括無法持續(xù)獲得達(dá)珠單抗或淋巴結(jié)

28、處的ATL細(xì)胞無法維持飽和。這或許是為什么沒有淋巴瘤型ATL患者起效的解釋之一。另一個(gè)原因或許是這些侵襲性亞型的ATL的腫瘤細(xì)胞的生長顯著地不依賴IL-2。我們已經(jīng)報(bào)道了各類患者6天離體培養(yǎng)PMBCs的研究?？偟膩碚f，只有急性ATL患者中只有2/9的PBMC樣本自發(fā)性增殖，而且離體培養(yǎng)中無法通過加入達(dá)珠單抗來抑制增殖。11種慢性或隱襲型ATL患者的PBMCs離體增殖且與IL-2/IL-2R自分泌環(huán)有關(guān)。然而，他們也有顯示額外的自分泌IL-15/IL-15R和IL-9旁分泌刺激通道。雖然后報(bào)道的兩個(gè)細(xì)胞因子信號通過共同的鏈，JAK1,JAK3和STAT5，但他們的作用并未被特定靶向IL-2達(dá)珠單

29、抗的加入影響。不依賴IL-2的急性ATL或許需要c-Met，一種干細(xì)胞生長因子-酪氨酸激酶受體，被發(fā)現(xiàn)在急性患者中過量表達(dá)，但無慢性或隱襲型ATL和IL-2以來的ATL細(xì)胞系。本研究表明達(dá)珠單抗對多發(fā)性硬化癥治療中有效，接受這種單抗的患者的新的或擴(kuò)張MRI損傷減少了超過70%。這種功效是平行于年復(fù)發(fā)率顯著(xinzh)減少50%以上。多發(fā)性硬化癥的機(jī)理研究表明，達(dá)珠單抗的作用機(jī)制是CD56免疫顯著調(diào)節(jié)6-8倍使得NK細(xì)胞進(jìn)入了MS的鞘室并殺死自體活化的T細(xì)胞。 此外，達(dá)珠單抗阻斷成熟的樹突狀細(xì)胞上IL-2的反向呈遞至素T細(xì)胞，從而抑制抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生。在一個(gè)企業(yè)贊助的安慰劑對照試驗(yàn)（CHOICE）的研究中，230名患者M(jìn)S皮下高劑量給藥，減少了72%的新病灶，然而僅有25%的病人接受低劑量的達(dá)珠單抗。低劑量（1ug/kg/周）和高劑量（2ug/kg/2周）的達(dá)珠單抗都足夠飽和循環(huán)細(xì)胞的IL-2R長達(dá)4周。然而在本研究中顯示，高劑量(jling)達(dá)珠單抗在浸潤和維持血管外部分的IL-2（CD25）更為有效例如抗原呈遞發(fā)生的淋巴器官。本研究中藥效學(xué)的觀察也解釋了自相矛盾的現(xiàn)象：達(dá)珠單抗的在MS的作