藥新研發(fā)與申報技術要求及存在問題淺析課件

1、 一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn) 二、新藥研發(fā)與問題分析 三、小結 主要內容 一、新藥研發(fā)與挑戰(zhàn) 藥品注冊管理辦法 第十二條新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。 第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具備生產條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。 藥品注冊管理辦法 藥品注冊管理辦法 附件1 中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依據

2、，國內外研究現狀或生產、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較IV期612 年 動物安全性研究 新藥研發(fā)不同階段研究重點 作用機制研究動物有效性/藥代研究 人體有效性、安全性研究 新藥研發(fā)與挑戰(zhàn)近年批準的新化學分子實體藥物( new molecular entity drugs-NMEs) FDA 石永進 中國處方藥 , 2010, (02) 121項NME臨床研究 有效性 46 安全性 40 經濟 7 其他 7 失敗原因分析 療效不佳、毒性反應、臨床ADR 占NME中止的 5086 期臨床： 30% 期臨床： 3

3、3% 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 立項關注 -藥物背景調研SFDA 2008年1月撤銷甲磺酸培高利特 （1988-2008） 美撤出市場: 增加心臟瓣膜損害的風險SFDA 2009年1月撤銷鹽酸芬氟拉明 （1973-2000） - 心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈 立項關注 -藥物背景調研 西布曲明：減肥藥(1997-2010) 歐盟2010年1月21日暫停含西布曲明成分的減肥藥銷售和使用- 可能增加患心臟病及中風幾率 SFDA通告： 2010-02-26 密切關注西布曲明安全性信息 2010-10-30 停止西布曲明制

4、劑和原料藥在我國的生產、銷售和使用 立項關注 -藥物背景調研SFDA 2010年9月25日發(fā)布：關注羅格列酮及其復方制劑（2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復方制劑 同日，FDA- 嚴格限制文迪雅的使用 與液體潴留和增加心衰風險有關 SFDA 2011年 國食藥監(jiān)安201155號- 關于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知（1957-2010年） 存在嚴重的心臟毒性，且過量服用可危及生命 新藥研發(fā)挑戰(zhàn) 技術瓶頸制約 經驗儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 我國加強藥品注冊審批力度 2008年:受理注冊3413件 與2006、200

5、7年比：下降75%、18% 仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 張華吉 2008年國產藥品批準情況分析 中國新藥雜志 2009, 18 (7) 張華吉 2008年國產藥品批準情況分析 中國新藥雜志 2009, 18 (7) 新藥研發(fā)挑戰(zhàn)近年批準的新化學分子實體藥物( new molecular entity drugs-NMEs) FDA 石永進 中國處方藥 , 2010, (02) 二、新藥研發(fā)與問題分析安全、有效 臨床使用的最終產品服務于臨床 關注臨床研究與應用環(huán)節(jié) 新藥研發(fā)目標 涉及內容 問題環(huán)節(jié) 關注要點 涉及內容 問題環(huán)節(jié) 關注

6、要點藥學研究藥理毒理研究 臨床研究 涉及內容 立題依據科學性順應性合理性審評重點藥學研究藥理毒理研究 臨床研究 涉及內容藥學研究 保證藥品質量的先行研究 關乎安全有效的后續(xù)研究 所有申報后序工作的源頭 立項成立 新藥研發(fā)的首要工作 - 確認原料藥結構/組分 保證藥學、藥理毒理和臨床研究 順利進行的決定性因素 結 構 確 證 XXX 結構/組分確證資料的支持力度 質量、穩(wěn)定性研究的針對性 ？ 產品的質量控制 ？ 后續(xù)研究的物質基礎保證 ？例 藥學研究 XXX結構: 含三個手性中心原料藥: 純度（包括構型純度）、中間體質量控制（含氫化工序構型純度檢控）- 對空間結構等質量特征的影響？資料 結構確證

7、：未說明產品空間結構特征 原料、中間體質控 手段較簡單，且未從工藝中明確空間結構 確認本品立體構型？例 結構/組分確證- XXX為晶型3水合物 粉末X-射線衍射、熱分析、結晶及結晶水等檢測？ - XXX為多組分 結構和組分：通常使用的光譜分析方法難以準確說明，研究資料不充分例 關注不同專業(yè)試驗數據的銜接 XXX多晶型：提供現工藝條件下不同批次樣品晶型的一致性 ？ 提供:毒理、藥代等試驗使用的原料藥批分析結果 - 晶型、粒度、雜質等數據 例 有關物質研究 -內酰胺類抗生素注射劑，其物質結構特征易在生產、貯存、使用過程中產生聚合物 - 引發(fā)過敏反應因素之一，且引起臨床過敏反應居各類抗生素之首。 原

8、料藥：未進行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 例 化藥：1253 （5/6） 不通過：184個（15 %） 補充；496個（40%） 原因之一： 缺少有關物質質控研究 5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應 毒性：對人體橫紋肌及內臟均有損傷 例藥學研究藥理毒理研究 臨床研究 涉及內容藥理研究 - 主要藥效學 體外藥效學 體內藥效學 作用機制 - 藥代動力學 涉及內容 毒理研究 一般藥理 急性毒性 長期毒

9、性（毒代動力學） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等 涉及內容 涉及內容 問題環(huán)節(jié) 關注要點 據統計僅5% 化合物通過初篩進入IND 其中 2%上市 失敗原因 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） - 生物利用度 - 關聯靶器官 - 代謝產物 失敗環(huán)節(jié) 創(chuàng)新化學藥品 146個(2006.1- 2008.12) 國產：85個54個會后發(fā)補（63.5%）藥學：31個(57%)藥效：24個(44%) 藥代：27個(50%) 非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)

10、楊志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13) SFDA - 國食藥監(jiān)安2006587號 推進實施藥物非臨床研究質量管理規(guī)范 自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研 究必須在經過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。 關注動態(tài)管理規(guī)范要求 立項關注 -熟悉技術要求 最新指導原則和技術要點藥物致癌試驗必要性

11、的技術指導原則 2010化學藥物長期毒性試驗技術指導原則2005 化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則2005化學藥物急性毒性試驗技術指導原則2005 抗HIV藥物藥效學研究技術指導原則2006化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則 2005化學藥物一般藥理學研究技術指導原則 2005化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則2005化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則藥理毒理研究資料綜述2006藥物非臨床依賴性研究技術指導原則 2007藥物遺傳毒性研究技術指導原則2007藥物生殖毒性研究技術指導原則2007 化學藥品注射劑基本技術要求（試行）2008多組分生化藥注射劑基本技

12、術要求（試行） 2008 立項關注 -熟悉技術要求 最新指導原則和技術要求中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則2005 中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則2005 中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術指導原則2005中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則 2005中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應）研究技術指導原則2005 中藥、天然藥物注射劑基本技術要求2007中藥外用制劑相關問題的處理原則2008含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則2008 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求 2008 立項關注 -熟悉技術要求 最新指導原則和技術要求國家食品藥品監(jiān)督管理局印

13、發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準 (2008-06-18) 附件： 1中藥工藝相關問題的處理原則2含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則3中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求4中藥外用制劑相關問題的處理原則5中藥質量控制研究相關問題的處理原則 立項關注 -熟悉技術要求 最新指導原則和技術要求國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標準 (2008-06-11) 附件： 1化學藥品技術標準2多組分生化藥技術標準3中藥質量標準不明確的判定標準及處理原則4含瀕危藥材中藥品種處理原則5化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準 涉及內容 問題環(huán)節(jié) 關注要點

14、常見藥理毒理研究問題有效性不支持 - 針對擬定的臨床適應證安全性不保證 -針對擬定適應證、用藥人群、周期總體評價無優(yōu)勢 -針對已上市的同類品種 藥理毒理研究主要內容與常見問題 - 確定臨床適應證 - 確定臨床適應證 新藥研發(fā)最先起步的立項基礎 為藥學/臨床研究提供生物學支持 為開展其他研究提供基本參考依據 決定進入臨床研究的重要條件之一 主要藥效學研究 作用機制的研究 適應證定位不明確 撒大網 碰大運 規(guī) 避 研發(fā)目標定位不確定 - 影響研發(fā)整體系統安排 - 增加研究和投資的風險 后果 適應證： 原發(fā)性白細胞減少癥 營養(yǎng)不良性貧血 原發(fā)性和單純性血小板減少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病I

15、I型、膠原系統疾病、內分泌系統疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細胞及血小板減少的患者。例 適應證： 治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養(yǎng)，增強體質，防止過度疲勞，對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。例 功能主治 女性精血虧虛，內分泌失調引起的機能衰退綜合癥、骨質疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多結論 適應證:不支持 - 臨床定位過于寬泛且不明確 - 因定位過寬，藥效缺乏針對性例 確定臨床目標 不宜寬多 準確定位

16、先宜后難 分期申報 建議 藥效設計脫離常規(guī)臨床方案 治療 預防 聯合 輔助 規(guī) 避 了解最新進展適應證 - 腫瘤治則(全身/局部) - 抗艾滋病 - 抗結核病 聯合 治療 輔助治療目標明確抗腫瘤輔助治療 - 放療：哪類放射？ - 化療：哪類化藥？ 癥狀 ？指標 ？ 適應證：擬針對放、化療 引起的心臟損傷問題：化療方案不明確藥效學： 未提供 化療模型例 藥理毒理研究主要內容與常見問題 - 確定臨床給藥途徑/劑型 給藥途徑/劑型與臨床疾病關系 適用性 順應性 規(guī) 避 XXX 噴霧劑 適應證：腔道？臨床疾病部位給藥的特點？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應性？2007.6例 XXX 貼劑 適應證：定位

17、？臨床疾病的發(fā)病特點？藥物療效的強度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應性？例 XXX 注射液 適應證：治療風濕性關節(jié)炎 臨床順應性？ 臨床同類藥比較？ 例 劑型選擇與臨床適應證 臨床疾病特點、順應性 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑 慢性?。鹤⑸鋭?腔道：噴霧劑 成人：栓劑 兒童：膠囊劑 盲目鋪開試驗項目 試驗間的關聯性 - 研究的先后關聯 - 數據的借鑒關聯 - 評價的依存關聯 規(guī) 避 創(chuàng)新藥 - 新型分子結構 以超分子化合物及其化學理論為基礎 與通常經共價鍵、離子鍵等結構不同 結構特征的確認 - 有效質量控制指標 ？ - 安全、有效研究與評價基礎 ？ 例 創(chuàng)新藥

18、- 試驗方案設計與實施 問題： 適應證定位：幾種 藥效確認：模型 適用人群：兒童/成人 試驗模型與臨床不相關 針對適應證 規(guī) 避 動物模型原則：盡量選擇公認的、與人類相關的病理模型根據疾病、用藥人群考慮以下因素 - 動物與人之間的受體差異 - 動物與人之間的PK差異 - 動物與人類疾病病生理特點的異同 適應證：治療過敏性鼻炎提供的試驗：- 鎮(zhèn)痛- 抗菌- 抗病毒試驗 - 抗過敏試驗 ？ 抗炎試驗 ？ 例 適應證：治療絕經后骨質疏松癥藥效學試驗：預防給藥 維A酸/糖皮質激素模型 補充：去卵巢大鼠模型 高轉換型骨質疏松模型結論：去卵模型- 周期長 - 補充資料時間？例 XXX適應證：治療肝癌藥效：

19、 動物抗腫瘤作用無法評價 - 關鍵模型 裸鼠移植瘤試驗？ 結論：具備進行臨床研究的條件？例 劑量設計不考慮其他試驗 最低起效劑量 最佳有效劑量 規(guī) 避 XXX 注射液適應證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評價角度 - 最佳有效劑量最適宜的 - 最低起效劑量？ 例 適應證：類風濕性關節(jié)炎 藥效劑量： 5、10、20 mg/kg （P0.01）毒性高劑量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P0.01） 肝組織病理異常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P 模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據是否成立？ 適應癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

20、例 藥理毒理研究主要內容與常見問題 - 確定動物試驗結果與目標關聯性 試驗結果不支持臨床適應證 試驗項目 試驗結論 規(guī) 避 適應證：治療肝癌 藥效學：移植性S180肉瘤模型：40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延長率：28% 定位：肝癌治療？ 輔助治療？ 指標改善？ 例適應證：治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結論：不足以證明其目標設定 1) 抑菌作用 2) 對毛細血管的通透性; 3) 抗?jié)B出作用; 4) 創(chuàng)面組織含水量測定例 適應證：治療骨質疏松 動物試驗：預防給藥 治療的有效性？ - 預防：在卵巢切除后即開始治療 - 治療：治療前應證明卵巢切除后 已存

21、在明顯的骨質疏松 結論： 試驗周期長 - 重新申報 例 適應證：治療乙型肝炎病毒體內外試驗：直接抗病毒作用弱 無作用機制研究 文獻報道不支持根據其他同類成分提示 降低肝臟轉氨酶例 適應證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內容物運動的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結腸內氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關系的相關試驗。例 特殊品種的必要試驗 - 頭孢類抗生素近期有代表性的國內臨床分離菌的體外、體內藥效 ？與臨床常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素的比較 ？該藥耐藥性、交叉耐藥性和誘導耐藥研究？例:仿國

22、外產品 試驗結果不支持臨床安全性 試驗項目 試驗結論 規(guī) 避 XXX 注射液 心血管系統一般藥理：抑制協調功能、先興奮后抑制急毒：注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min內長毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥） 治療心血管疾??？生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加 例 XXX 注射液 抗腫瘤藥藥效與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快 - CNS毒性 - 嚴重肺水腫和出血 - 嚴重的局部刺激性例 XXX 片治療慢性疾病類似藥臨床：潛在肝毒性、心臟毒性臨床治療并非唯一選擇：無優(yōu)勢安全性：大鼠、猴長毒較明顯肝毒、心臟毒性潛在致癌：已有此

23、類結構藥在多種嚙齒動物誘發(fā)多種腫瘤（屬于人類很可能致癌物） 補充：動物致癌性試驗 及時提供：未完成的生殖毒性試驗例 綜合評價不支持臨床研究 試驗項目 試驗結論 規(guī) 避 左旋XXX某些指標左旋體 消旋體、右旋體抗腦卒中作用：左旋體并無明顯的有生物學意義的改善 問題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的依據？ 急毒： - 比較結果顯示毒性差別不大 長毒： - 未進行試驗 評價:左旋體的主要優(yōu)勢體現? 例 XXX氨基糖苷類 安全擔憂：耳毒性、腎毒性、神經毒性、胚胎毒性等試驗數據：安全優(yōu)勢、臨床價值、利弊權衡、開發(fā)前景？例 馬來酸XXX- 藥效比較：與原鹽酸鹽比較基本一致 - 藥代比較 犬：AUC、Cmax、Tmax、T1/2 等參數 - 無顯著差異 - 急毒比較 毒性癥狀、發(fā)生率和發(fā)生時間、死亡率等 - 無明顯差異評價：改鹽優(yōu)勢？ 例 申報資料不完整 管理規(guī)定 關聯研究 規(guī) 避含與已知潛在藥物依賴性類似的結構/成分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項或依賴性試驗 -重新立項：退審 -依賴性試驗資料 預計試驗周期超過補充時限- 退審 抗生素+祛痰藥干混懸劑 呼吸道感染應依