改善紫杉醇藥效問題方法PPT總結(jié)

1、改善(gishn)紫杉醇藥效問題方法之文獻(wnxin)綜述講解共三十七頁單擊此處添加(tin ji)標(biāo)題第一部分簡要回顧第二部分文獻講解第三部分思考討論2共三十七頁簡要(jinyo)回顧藥效問題解決方法結(jié)構(gòu)修飾和改造2-OH紫杉醇水溶性差藥物(yow)輸送體系3共三十七頁文獻(wnxin)介紹 Paclitaxel drug delivery systems Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869 4共三十七頁文獻(wnxin)介紹5共三十七頁文章(wnzhng)重點 紫杉醇是治療癌癥最有效的廣譜化療藥物之一。然而由其

2、水溶性差，嚴重的副作用限制了紫杉醇的臨床應(yīng)用 有幾種紫杉醇給藥系統(tǒng)(xtng)已經(jīng)得到批準(zhǔn)，如Abraxane（白蛋白結(jié)合紫杉醇納米），lipusu （紫杉醇脂質(zhì)體注射液）和Genexol-PM （聚乳酸聚乙二醇膠束PTX） 紫杉醇的前體藥物（PTX化學(xué)衍生物）和其他納米給藥系統(tǒng)（PTX物理包封）的發(fā)展有望替代有毒輔料聚氧乙烯蓖麻油，通過改變藥物的藥代動力學(xué)和生物分布顯著增加藥物療效 先進的藥物輸送系統(tǒng)，如膠束，脂質(zhì)體，可生物降解固體聚合物納米粒子，納米水凝膠和樹枝狀聚合物，已經(jīng)展開深入研究，以實現(xiàn)緩釋、可控和靶向的PTX給藥系統(tǒng)6共三十七頁 可生物降解(shn w jin ji)聚合物納米涵

3、蓋(hn i)內(nèi)容介紹觀點7共三十七頁Introduction文章(wnzhng)目的研究(ynji)現(xiàn)狀存在的問題臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史從SLNs、DES等八個角度進行介紹最新進展NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史存在的問題水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用存在的問

4、題研究現(xiàn)狀NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀文章目的從SLNs、DES等八個角度進行介紹最新進展文章目的臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨

5、床應(yīng)用和發(fā)展歷史8共三十七頁 前藥前藥 前藥 基于(jy)大分子型前藥 刺激(cj)響應(yīng)型前藥 靶向型前藥穿過藥物屏障型前藥 聯(lián)合用藥型前藥可解決PTX低溶解、低滲透、口服吸收差、不穩(wěn)定、無靶向等問題通過化學(xué)鍵相連，重復(fù)性好、質(zhì)量可控、大分子前藥可實現(xiàn)自組裝 9共三十七頁血腦屏障口服胃腸道吸收(xshu)屏障聯(lián)合(linh)或多功能前藥熱敏PH敏感光響應(yīng)透過屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥 聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素基于大分子型前藥靶向型前藥聯(lián)合用藥型前藥多糖腫瘤特異性抗原過度表達的受體腺病毒10共三十七頁基于(jy)大分子型前藥

6、基于大分子型前藥可以提高藥物的代謝動力學(xué)參數(shù)，通過EPR效應(yīng)促進腫瘤組織(zzh)對藥物的吸收11共三十七頁基于(jy)大分子型前藥大分子型前藥 7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前為止最為成功(chnggng)的前藥 N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-結(jié)合PTXHeparin-PTX親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXAUC為PTX的四倍可降解，安全性高于PTX水溶，可實現(xiàn)三倍于PTX的有效載量140-180nm琥珀酰肝素PTX,增強靶向選擇性50-120nm,耐受劑量三倍于P

7、TX，在小鼠體內(nèi)，可根治一些腫瘤12共三十七頁13共三十七頁親水性超支(chozh)化聚醚酯(HPEE)-PTX14共三十七頁刺激(cj)響應(yīng)型前藥種類(zhngli)： PH敏感、還原性敏感、酶敏感、光敏感非樹枝狀前藥樹枝狀前藥由兩種不同的連接基團組成（酯和二硫鍵）三嗪樹枝狀PH敏感：酯鍵、酰胺鍵的水解，O-N分子內(nèi)酰基轉(zhuǎn)移酶敏感：以氨基酸或多肽為連接臂，酶的水解作用樹枝狀結(jié)構(gòu)，可實現(xiàn)不同靶向，成像和治療成分的同時承載。二硫鍵可與內(nèi)源性還原劑作用，斷裂，使胞內(nèi)藥物濃度高于血管藥物濃度1000倍15共三十七頁靶向型前藥靶向型前體過度表達(biod)的受體或配體腫瘤組織親和性成分GLUTs特異性

8、抗原(kngyun)多糖結(jié)合前藥 EPR效應(yīng)被動靶向和整合素主動靶向如v3抗原PGA-PTX-E-c (RGDfK)2 腺病毒增強靶向性，降低毒性腺病毒納米粒在腫瘤細胞過度表達，多糖可增強水溶性和靶向性單克隆抗體-PTX抗表皮生長因子受體抗體MAD-PTX16共三十七頁多糖(du tn)結(jié)合前藥多糖(du tn)結(jié)合前藥： EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX （EMC: epsilon-maleimidocap-royl PABC: p-aminobenzyloxycarbonyl）maleimidePTX-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-

9、Ser-Leu-PABC斷鍵部位由前列腺特定抗原切斷Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18) 17共三十七頁腺病毒納米(n m)粒腺病毒納米粒：無修飾納米粒： 腺病毒介導(dǎo)紫杉醇納米粒 葉酸等修飾的納米粒 1、葉酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX (FA-Ad-Suc-PTX） 2、葉酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX (FA-A

10、d-ICG02-Glu-PTX) 葉酸修飾可以(ky)增強MDA-MB-23荷瘤小鼠腫瘤靶向性，延長滯留時間18共三十七頁穿過(chun u)藥物屏障型前藥穿過(chun u)藥物屏障型前藥二十二碳六烯酸-紫杉醇（DHA-PTX） 共軛亞油酸-紫杉醇（CLA-PTX）DHA為人體必需脂肪酸，容易被腫瘤細胞吸收，藥物分布時間長，耐受性好抑制癌細胞增殖和血管生成增強PTX的抗腫瘤作用，促進藥物穿過血腦屏障19共三十七頁聯(lián)合(linh)用藥型前藥紫杉醇與阿霉素聯(lián)合(linh)用藥腫瘤組織內(nèi)半胱氨酸蛋白酶過度表達，可釋放藥物；前藥體積大，水溶性高20共三十七頁混合(hnh)前藥膠束21共三十七頁聚合(

11、jh)膠束聚合(jh)膠束超分子核-殼結(jié)構(gòu)納米顆粒-生育酚琥珀酸PTX疏水改性殼聚糖膠束（cs-tos） NK105PTX-脫氧膽酸-N,O-羥乙基殼聚糖膠束（DHC）Genexol-PM Nanoxel-PM 20-430nm,以聚天冬氨酸為親水部分203nm,可開發(fā)為口服給藥系統(tǒng)載藥量高，封裝性好最大耐藥量可提高三倍，提高藥物分布濃度未來，多功能膠束有望解決腫瘤耐藥性，降低副作用 mPEGPLA-PTX 已進入臨床期實驗 MPEGPDLLA裝載多烯紫杉醇22共三十七頁靶向膠束兩性(lingxng)聚合物水溶性嵌段脂溶性嵌段脂溶性藥物(yow)自組裝連接抗體23共三十七頁 -生育(shngy

12、)酚琥珀酸酯疏水改性殼聚糖（CS-TOS）該聚合物在水性介質(zhì)中自行聚合，臨界膠束濃度為5.8103 mg/ml.平均粒徑約78nm，紫杉醇被包埋在分子或無定形狀態(tài)的膠束。體外細胞毒性和溶血作用研究(ynji)發(fā)現(xiàn)此遞送系統(tǒng)的有效性和安全性-生育酚琥珀酸酯羧甲基殼聚糖碳二甲胺（EDC)24共三十七頁脂質(zhì)體脂質(zhì)體按照不同的直徑大小以及內(nèi)囊數(shù)目可分為以下幾種類型(lixng)：直徑小于100nm 的小單層脂質(zhì)體（small unilamellar vesicles, SUV）；直徑大于 100nm 的大單層脂質(zhì)體（large unilamellar vesicles, LUV）；多層同心的多層脂質(zhì)體

13、（multilamellar vesicles, MLV）；非同心多囊泡脂質(zhì)體（multivescular liposomes, MVL）等25共三十七頁脂質(zhì)體脂質(zhì)體 Lipusu第一個紫杉醇脂質(zhì)體注射液LEP-ETU由1,2 -二油酰錫-丙三基-3-膽堿磷酸(DOPC)和膽固醇、雙磷脂酰甘油摩爾(m r)比比例：90:5:5EndoTAG-11,2 -二油酰-三甲基銨(DOTAP),DOPC and PTX 摩爾(m r)比 :50:47:3聚電解質(zhì)包覆脂質(zhì)體組成的PTX陰離子聚丙烯酸涂布PTX-陽離子脂質(zhì)體26共三十七頁固體(gt)脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒（SLN）的研究(ynji)起始

14、于20世紀90年代，其是新型的亞微粒膠體給藥系統(tǒng)，是一種以室溫下為固態(tài)的天然的或合成的脂質(zhì)或類脂。 1 、提高對水溶性抗癌藥物的包封率 2 、改進藥物的控釋速率和釋放程度 3 、避免SLN被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除 27共三十七頁固體(gt)脂質(zhì)納米粒固體(gt)脂質(zhì)納米粒（SLNs）泊洛沙姆F68F68 - SLNBrij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLNSLN作為藥物制劑克服P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥（MDR）羥丙基-環(huán)糊精紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒28共三十七頁生物降解聚合物納米(n m)粒子生物降解(shn w jin ji)聚合物納米粒子d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)乳化聚D，L-乳酸-共

15、-乙醇酸（PLGA)包合物TPGS-b-PCL-ran-PGA兩分子嵌段共聚物納米載體29共三十七頁30共三十七頁樹枝狀大分子 樹狀大分子作為藥物載體具有大容量的有效載荷，可結(jié)合不同的靶向，成像或小顆粒尺寸（直徑2-10 nm）具有治療作用的成分，成為多功能的輸送體系，通過(tnggu)EPR效應(yīng)促進藥物在實體腫瘤部位的積累。31共三十七頁膠束洗脫(x tu)支架（DES)治療部位：血管(xugun)（動脈粥樣硬化）治療手段：植入藥物，抑制血管再狹窄存在的問題：血管病變部位藥物濃度低解決途徑：DES紫杉醇可抑制平滑肌細胞的遷移和增殖PEC /紫杉醇支架具有緩釋作用，較好的生物相容性TPGS-乳

16、化PLGA-PTX NPs有望成為第三代血管支架32共三十七頁納米(n m)水凝膠 水凝膠系統(tǒng)是一種常用局部給藥系統(tǒng)，廣泛用于局部抗腫瘤藥物，局部藥物濃度高，降低治療帶來的全身性副作用 如：熱敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝膠 透明質(zhì)酸（HA）原位交聯(lián)水凝膠：提高藥物腹腔潴留時間和療效。 多響應(yīng)納米水凝膠：單甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有丙烯酸單體，2 -（5,5-二甲基-1,3-二楊雜環(huán)己烷-2-氧基）丙烯酸乙酯（DMDEA)，雙（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉連接的細乳液聚合物，PTX包埋在凝膠和酸中，DTT刺激誘發(fā)(yuf)裝載的PTX快速釋放。33共三十七頁Expert Opinion 雖

17、然納米藥物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已經(jīng)得到證明，但安全性仍然(rngrn)是個值得注意的問題，在納米藥物毒性研究未取得重大進展之前，不會有明確的答案。一般來講，相對于不可降解的載體，生物降解載體更具有安全性。PTX給藥系統(tǒng)研究的前沿領(lǐng)域在口服給藥系統(tǒng)、靶向藥物、具有協(xié)同效應(yīng)的多藥給藥系統(tǒng)和納米藥物多種治療癌癥模式。納米藥物將會改變我們制造和服用藥物的方式。34共三十七頁思考(sko)與討論 綜合近幾周對有關(guān)改善紫杉醇藥效問題的解決方法的學(xué)習(xí)，思考以下問題,可能有助于我們更好的學(xué)習(xí)和參考改進方法： 結(jié)合(jih)藥物分子結(jié)構(gòu)和活性特點，如何選擇合適的前藥載體 載體小分子載體丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、磷酸基、氨基酸和多肽 高分子聚合物載體PEG、HPMA、殼聚糖 連接臂乙酰酯、丁二酸、庚酸、氨基酸曼尼?；⒍嚯?、檸檬酸35共三十七頁Thank you !36共三十七頁內(nèi)容摘要改善紫杉醇藥效問題方法。然而由其水溶性差，嚴重的副作用限制了紫杉醇的臨床