新版GMP質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的理解和探討--課件

1、新版GMP質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的理解和探討 浙江省食品藥品檢驗所 李會林質(zhì)量風險管理是本版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范重要的理念本版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第三條、第十三條、第十四條和第十五條闡明質(zhì)量風險管理的目的、方式、評估和文件系統(tǒng)的適應(yīng)性藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范所控制的目標就是基于對質(zhì)量風險的控制來達到我們?yōu)橹M行的一切努力的總目標保證產(chǎn)品安全、有效，質(zhì)量可靠符合要求。通過科學性、正確性和有效性進行的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證，為產(chǎn)品出具準確、可靠的質(zhì)量分析報告以證明所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量是否安全、有效和符合要求質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程，包括原敷料、包才、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標準和分析

2、方法的建立、取樣、檢驗和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察和市場不良反饋樣品的復核等工作。實驗室是質(zhì)量控制活動的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實客觀的檢驗數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評估提供依據(jù)。質(zhì)量控制和質(zhì)量保證是質(zhì)量風險管理最重要技術(shù)支撐如何科學性、正確性和有效性進行的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的工作的展開和可持續(xù)性發(fā)展本版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第十二條從人、機、料、環(huán)、法方面闡明了質(zhì)量控制的基本要求人、機、料、環(huán)、法是企業(yè)對質(zhì)量控制和質(zhì)量保證及實驗室能力確認的五大要素質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的第一大要素 人 員誠信本版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第四條 企業(yè)應(yīng)當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。任何一個從事質(zhì)量檢

3、驗和質(zhì)量管理的人員他的職業(yè)生涯應(yīng)始終以真實誠實為底線在檢查中真實性的問題常在下列的記錄中可見：1，環(huán)境的記錄2，儀器的使用記錄3，各個中間體的在線檢驗記錄4，水系統(tǒng)、凈化空氣系統(tǒng)的在線監(jiān)控和維護保養(yǎng)記錄5各個原、敷料的進庫檢驗6，成品出廠檢驗（一些鑒別）7儀器的校驗（間接）在檢查中真實性的問題常在現(xiàn)場檢查中可見：1，儀器性能2特殊的試劑3，穩(wěn)定性圖譜的真實性有誠信不良記錄的人員不適應(yīng)從事質(zhì)量檢驗和質(zhì)量管理工作數(shù)量、資格、職責、能力、培訓本版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第七條第十二條第二十三條第二十五條第二百一十八條第二百一十九條和對企業(yè)配備的質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗人員的數(shù)量、崗位的職責、上崗前培訓和繼續(xù)培

4、訓、學歷、閱歷、能力提出了必要的要求和條件。質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員職責：1，確認實驗條件 2，按規(guī)定的標準和相應(yīng)的的操作規(guī)程操作 3，真實的記錄實驗過程、計算結(jié)果4，及時的實事求是的報告不合格及異常情況 5，妥善的保留樣品直至實驗結(jié)果審核通過6，實事求是的報告所有經(jīng)手檢驗的實驗結(jié)果，并保留所有的實驗記錄質(zhì)量控制實驗室的管理人員職責：1，監(jiān)督實驗室流程的有效實施和管理 2，制定樣品接受規(guī)程 3，確保實驗用的相關(guān)物料和儀器設(shè)備的使用和控制 4，制定實驗結(jié)果的評估批準程序 5，對實驗室的流程實施有效的管理 6，評估批準實驗結(jié)果 7，決定實驗室多余樣品的處置檢驗人員的數(shù)量與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料

5、和藥包材的檢驗項目的檢驗工作量（包括檢驗項目的數(shù)量與頻率）的相符性。檢驗人員的技術(shù)水平的質(zhì)量與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材的檢驗項目的檢驗技術(shù)難度相符性。學歷與專業(yè)培訓的次數(shù)和內(nèi)容是否與本人從事的檢驗相關(guān)注意：1，人員調(diào)動頻繁，新人員的培訓2，培訓內(nèi)容與技術(shù)人員的崗位相關(guān)性3，培訓師資人員的能力與水平4，技術(shù)人員的崗位培訓應(yīng)既有理論也有實際操作5，定期評估培訓的實際效果檢查員對培訓效果和實際檢驗操作能力的現(xiàn)場考核常見的 有下列幾種類型常用精密儀器和常規(guī)檢驗的基本操作和對基本原理的正確理解如何排除對測定結(jié)果的干擾常用的試劑標準滴定液標準品溶液等的配置管理和使用對檢驗所得的精密儀器數(shù)據(jù)或圖譜

6、的正確分析檢驗標準的正確理解和操作；對有關(guān)的儀器使用維護保養(yǎng)和檢驗方法的SOP的正確理解和操作檢驗結(jié)果的計算和判斷新版GMP強調(diào)了取樣人需經(jīng)授權(quán)。取樣人的健康要求：有傳染病和身體暴露部分有傷口的人員不宜進行取樣操作。取樣人的專業(yè)技術(shù)要求：熟悉取樣方案和取樣流程，掌握取樣技術(shù)和取樣工具的使用，了解樣品被污染的風險以及相應(yīng)的安全防范措施質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的第二大要素 儀器設(shè)備 本版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第七條第十二條第七十五條第八十二條第八十六條第九十條第九十一條第九十二條第九十三第九十四條條對企業(yè)應(yīng)當配備的設(shè)施、設(shè)備、儀器的性能、精度、使用記錄、維護保養(yǎng)、校準和檢查、狀態(tài)標識和有效期提出了必要的要

7、求和條件。分清儀器設(shè)備的用途和性能，正確理解各儀器的使用、維護保養(yǎng)和校驗的目的輔助檢驗用的普通的儀器設(shè)備（如電爐、離心機、震蕩儀、超聲儀、脫氣、抽濾、真空泵、氮吹儀、水浴鍋、蒸發(fā)儀、冰箱、空調(diào)、粉碎機、除濕機等）的確認是否可正常運轉(zhuǎn)型號及技術(shù)指標范圍的符合性放置及運行的環(huán)境是否產(chǎn)生干擾或被干擾直接參與實驗并出具數(shù)據(jù)的精密儀器儀表及嚴格控制實驗條件的精密設(shè)備（如各類光譜、色譜儀、天平、烘箱、馬富爐、溶出儀、熔點儀，崩解儀、脆碎儀、計、水分測定儀、電位滴定儀等）的確認型號及技術(shù)指標范圍的符合性（設(shè)備、儀器的能力與本實驗室承擔的檢品要求的相符合性）類型、技術(shù)指標必須與各個標準中的實驗要求相匹配天平稱

8、樣量萬分之一稱樣量（可放寬至）十萬分之一等精密測定儀器的各類檢測器、柱子控溫設(shè)備泵比色皿（不同規(guī)格的石英杯）可調(diào)節(jié)的波長范圍旋光儀的光源（鈉燈汞燈鹵素燈）旋光儀和折光儀的控溫設(shè)備原子吸收分光光度法中消解用的石墨爐馬富爐烘箱的溫度范圍離心機的轉(zhuǎn)速及溫度的控制恒溫水浴鍋的精度測定熔點的溫度計（.刻度，校正值的限度）用于含樣品熾灼殘渣的鉑金坩堝儀器狀態(tài)：是否可正常運轉(zhuǎn)（合格證） 是否經(jīng)相關(guān)計量部門鑒定或校驗并貼有有效的標識 企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)對計量部門的計量校驗報告的有效性和符合性(與實際使用的技術(shù)指標是否涵蓋是否相符)進行審核認定。是否有專人保管是否按要求建立自校或復驗程序，并及時按程序進行自?；?/p>

9、復驗 企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)對有些雖經(jīng)計量部門校驗，但使用率高、不穩(wěn)定、易出現(xiàn)波動的儀器建立計量部門校驗效期內(nèi)的期間（自校）核查程序并納入儀器使用的SOP，期間核查的內(nèi)容和時間長短可儀器的性能而定。企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)對有些雖可不經(jīng)計量部門強行校驗，但它們的一些性能（如精密度、準確度、重現(xiàn)性）將會直接影響檢驗結(jié)果的正確性的儀器設(shè)備建立科學合理自校程序并納入儀器使用的SOP企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)對有些雖經(jīng)計量部門強行校驗，但校驗的項目未涵蓋一些用于藥品測定的重要性能項目的儀器設(shè)備建立特定項目的科學合理自校程序并納入儀器使用的SOP，如溶出度儀的標準水楊酸片校正法、紫外-可見光分光光度計的吸光度的準確度的校

10、正（重格酸鉀法）、紅外光分光光度計的吸光度的波數(shù)準確度的校正（聚苯乙烯膜法）等是否建立了正確的儀器使用和維護保養(yǎng)的SOP 制定正確的必須與現(xiàn)場的儀器類型型號相匹配必須步驟清晰技術(shù)參數(shù)指標合理，具有可操作性中應(yīng)涵蓋儀器的使用注意事項、維護保養(yǎng)及期間核查或日常自校程序是否有使用登記記錄和自校或復驗、維護保養(yǎng)的記錄用于定量分析的玻璃儀器（容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、量入式量筒、微量注射器、比重瓶等）應(yīng)經(jīng)有關(guān)計量部門 或企業(yè)內(nèi)有校驗資格的員工進行定期校驗，并逐一標明校驗合格標識及效期標識。 企業(yè)內(nèi)有校驗資格的員工資格的符合性校驗標準和校驗物質(zhì)的正確性和符合性校驗標準和校驗物質(zhì)使用的環(huán)境和操作記錄

11、的正確性和符合性符合要求的儀器、設(shè)備的科學管理和使用運行還應(yīng)包含如下幾方面：儀器、設(shè)備的放置環(huán)境防震、防潮、防塵、防高溫和防強光防環(huán)境污染實驗人員必須按規(guī)定的進行操作根據(jù)實際實驗情況及時更新錯誤的，注意對作廢的的清場。實驗的原始記錄、儀器使用記錄、儀器維護保養(yǎng)和自校記錄必須與所規(guī)定的相吻合各個實驗室的儀器設(shè)備均應(yīng)指定專人維護保養(yǎng)，并做好記錄主要的儀器（主要指精密儀器）應(yīng)進行使用登記，誰使用誰登記，登記的信息應(yīng)具可追溯性：開關(guān)機狀態(tài)、時間、樣品、人員最好記錄一些主要的參數(shù)（溶劑、波長、柱子、流動相、載氣、選擇的溶出度方法）質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的第三大要素：物料實驗室涉及的物料待測樣品 試劑 試藥

12、各類標準溶液 標準滴定液 培養(yǎng)基 菌種 對照品本版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第十二條第二百二十二條第二百二十三條第二百二十五條第二百二十六條二百二十七條第二百三十一條第二百三十二條第二百三十三第二百三十四條第二百三十五條第二百三十七條對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、樣品標識、貯存條件、檢查、檢驗、記錄、留樣以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、趨勢分析和對實驗室容量分析用玻璃儀器、對照品以及培養(yǎng)基試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理提出基本要求：待測樣品實驗室檢驗的所有樣品：各個產(chǎn)品和中間體、原、敷料和包材的抽取的樣品及其留樣和穩(wěn)定性考察樣品樣品的管理程序 取樣登記并編號 保存 分發(fā)檢驗留樣 保存

13、 處置取樣1，人員 2，方法 3， 環(huán)境 4， 取樣器具 5， 放置樣品的容器 留樣 1，每批均應(yīng)有留樣；成品為市售包裝，原料藥可模擬包裝；應(yīng)有代表性2，數(shù)量：成品為全檢量的兩倍；物料應(yīng)至少足夠進行鑒別檢驗3，存儲條件：成品按注冊批準條件，放置有效期后一年；物料按規(guī)定條件4，記錄：應(yīng)有每年至少一次的目視檢驗記錄5，留樣的調(diào)用使用均應(yīng)經(jīng)公司授權(quán)部門批準穩(wěn)定性實驗持續(xù)穩(wěn)定性考察：是上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察。產(chǎn)品研發(fā)階段獲取的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有其局限性，商業(yè)化生產(chǎn)后需要繼續(xù)證明產(chǎn)品有效期內(nèi)的質(zhì)量留樣、穩(wěn)定性考察、持續(xù)穩(wěn)定性考察比對穩(wěn)定性考察的樣品環(huán)境的符合性穩(wěn)定性考察的樣品的包裝的符合性穩(wěn)定性考察的樣品的

14、樣品數(shù)量的符合性穩(wěn)定性考察的樣品的考察時間的符合性穩(wěn)定性考察的樣品的考察項目的符合性穩(wěn)定性考察的樣品的考察結(jié)論的符合性產(chǎn)品穩(wěn)定性考察實驗的規(guī)范性管理與操作產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品，特別是重點考察樣品應(yīng)有足夠的樣品數(shù)量；包裝要符合規(guī)定；穩(wěn)定性考察的樣品環(huán)境應(yīng)符合要求，應(yīng)按該藥品標準中規(guī)定的儲藏條件進行留樣考察。 穩(wěn)定性重點考察的項目應(yīng)按藥典的穩(wěn)定性指導原則進行（片劑、膠囊應(yīng)考察：外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量。原料應(yīng)考察：外觀、熔點、水分、有關(guān)物質(zhì)、含量。注射液應(yīng)考察：外觀、PH、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、無菌、含量。） 試劑、試藥、試液、標準溶液、標準滴定液的符合性外觀性狀（顏色、澄清度）的符合性瓶簽信息的

15、正確性和完整性配置方法的正確性存儲裝置和環(huán)境的正確性、符合性有效期的科學性和合理性有毒有害（劇毒、易爆、強氧化、強腐蝕）試劑、試藥、試液的存儲、保管、使用的符合性標準溶液、標準滴定液配置方法和標化記錄的正確性和完整性標準滴定液的標化、配制、儲藏和使用除另有規(guī)定外，用于國家局頒布的藥品標準檢驗中所用到的標準滴定液必須以中國藥典附錄規(guī)定的方法進行配制、標化。另有規(guī)定外是指標準的各論中詳細標明的方法或指定的參考方法用于配置標準滴定液的溶質(zhì)應(yīng)采用分析純以上級別的化學試劑，而用于標定標準滴定液的基準物應(yīng)該是具備由國家技術(shù)監(jiān)督局或國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準的標準物質(zhì)證書的基準試劑或標準物質(zhì)當配置的標準滴

16、定液按規(guī)定的方法不必標定時，用于配置標準滴定液的溶質(zhì)應(yīng)采用具備由國家技術(shù)監(jiān)督局或國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局批準的標準物質(zhì)證書的基準試劑或標準物質(zhì)，稱樣和溶解稀釋必須精密、準確。F值應(yīng)是標準規(guī)定的稱樣量與實際準確的稱樣量之比。標準滴定液的標定必須是雙人以上進行配置、標定和復核標定。一般標定三分以上，復核標定三分以上，并根據(jù)標定方法的誤差規(guī)定個人的三分間和兩人的六分間的F值的RSD的限度。F值的規(guī)定范圍應(yīng)為0.951.05。標準滴定液的有效期一般為三個月。超過效期后應(yīng)重新配置、標定和復核標定，如果剩余的過期標準滴定液量較多，可不必重新配置，但必須按標定程序進行標定和復核標定，RSD的限度。F值的規(guī)定

17、范圍應(yīng)同上標準滴定液的裝置和儲藏條件應(yīng)該科學、合理。裝置應(yīng)具備遮光、密閉，陰涼，特別是高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的裝置（這些裝置是非常重要的，否則這些標準滴定液的有效期就不一定“有效”了） 硫代硫酸鈉標準滴定液必須取放置一個月以上的硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液進行標定。標準滴定液的標簽（瓶簽）與標定記錄在瓶簽應(yīng)有的信息是：標準滴定液的名稱和標示摩爾濃度、標定的F值、配制日期、配置時溫度、標化日期、復核日期、配制人、標化人、復核人、有效期 。 標定記錄必須詳細可追溯，除以上信息外還應(yīng)記錄標準物質(zhì)的來源、批號，干燥條件、精密的稱樣量、定量稀釋體積、滴定管

18、編號及量程,準確記錄消耗標定和復核標定各分體積和空白液的體積，計算公式，計算結(jié)果及相應(yīng)的RSD。標準試液、試劑試液配制、儲藏、標簽和使用試劑、試液應(yīng)注意正確的儲藏條件（有的應(yīng)置于冰箱中保存的，如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液等；有的應(yīng)進行水封液面的如溴液；有的應(yīng)避光、陰涼保存；強酸、強氧化液體試劑應(yīng)有防護、保護措施，如應(yīng)放置在有沙土保護、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并應(yīng)置于試劑架底層） 對配制試液的效期的規(guī)定要科學合理（有機試液、不穩(wěn)定的試液，效期應(yīng)短點，而無機試液可適當長點，在容器密封性能較好的情況下可一年） 。按藥典的要求需臨用新配制的試液應(yīng)及時新鮮配制，不得使用過期的試液。標準試液、試劑試液配制應(yīng)嚴

19、格按藥典或標準各論規(guī)定配置，不得進行任何簡化和改變。標準試液、試劑試液標簽應(yīng)正確標注，按藥典或相應(yīng)的標準配制的試液，應(yīng)采用藥典或相應(yīng)的標準所規(guī)定的名稱，不得擅自更改。按藥典附錄配制的試液可不必表明濃度和溶劑，除此之外，標準試液、試劑試液標簽應(yīng)正確標注濃度和溶劑。任何標準試液、試劑試液標簽應(yīng)正確標注配置時間、有效期。毒劇品的保管和領(lǐng)用：屬于毒劇品（包括危險級的易爆品）的試劑、試液必須置于保險箱內(nèi)，由雙人雙鎖保管，并應(yīng)實施嚴密的領(lǐng)用登記制度。領(lǐng)用登記本上應(yīng)記錄入領(lǐng)用人、使用目的、審核批準人、發(fā)放人、發(fā)放量、剩余量、發(fā)放日期。 應(yīng)建立對毒麻劇品的實驗剩余、殘留及意外泄露、倒反等處理和緊急處理措施并建

20、立程序文件發(fā)放到各個實驗場所和人員 標準品、對照品、工作對照品、菌種的符合性 標準品、對照品管理的符合性來源性和有效性的符合性存儲環(huán)境的符合性實物和臺帳的符合性實際的數(shù)量與日常檢驗的需求量的符合性工作對照品管理的符合性瓶簽信息的正確性和完整性來源性和有效性的符合性標準品、對照品、工作對照品的分類及使用范圍和權(quán)限用于藥品檢驗的標準品、對照品 應(yīng)來源于中檢所、USP、EP、BP和JP。可在國內(nèi)的檢驗機構(gòu)用于藥品的檢驗和仲裁工作對照品 按國家食品 藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，凡目前國家沒有建立的，暫由省級藥檢所標定。可在國內(nèi)的檢驗機構(gòu)用于藥品的檢驗由于標準品價格昂貴，而企業(yè)常年檢驗使用量大，企業(yè)可以以中檢所

21、、USP、EP、BP和JP的標準品為比對標化部分工作對照品供企業(yè)內(nèi)部使用。但必須有詳細的標化記錄，標化的方法應(yīng)正確，標準物質(zhì)可溯源，并有詳細的復核及期間核查程序，均應(yīng)有SOP等文件支持。企業(yè)自行標化應(yīng)關(guān)注：可朔源性（必須有上級標準品或?qū)φ掌返乃吩幢葘Γ嘶椒ǖ目茖W性和合理性標化記錄的正確性和完整性標化結(jié)果統(tǒng)計的正確性及與實樣瓶簽信息的相符性有效期與復驗期制定的科學性和合理性各類標準品對照品的儲藏和使用效期 化學藥品、抗生素、生化藥品的對照品應(yīng)按說明書儲藏若說明書未注明儲藏條件的，抗生素、生化藥品的對照品一般應(yīng)放置于以下；化學藥品的對照品可參照其藥典原料藥標準項下的儲藏條件進行相應(yīng)的儲藏；各類

22、對照品開啟后的儲藏與使用化學藥品、生化、抗生素的對照品若是充氮保存的對照品則一律開封后一次性使用；而未充氮保存的生化、抗生素對照品在開啟取樣的同時把剩余的立即轉(zhuǎn)移至另一干燥的小體積的容器內(nèi)進行密封，置于干燥冷藏處，只要處理的迅速嚴密，仍可繼續(xù)使用。未充氮保存化學對照品一般在使用前要進行干燥的，在開啟使用后，只要重新擰緊瓶蓋即可，但如果標簽上標明水分的，表明使用前不再進行干燥而是以標簽上的水分進行折算的，則要同生化、抗生素的對照品同法操作各類對照品的使用效期各個對照品有效期可以以其所附的說明書為依據(jù)；抗生素對照品凡已有新的批號，則老的批號廢止化學藥品的對照品應(yīng)具體情況具體把握。 對配制成溶液狀的

23、對照品溶液的管理與使用濃度較低的對照品溶液，一般一次性使用。如果要想把濃度高的對照品儲備液延長使用時間，則應(yīng)對其進行溶液的穩(wěn)定性考察（注意考察條件），根據(jù)考察結(jié)果而定。儲藏時注意密封、冷藏（但不能結(jié)冰）。但諾是對照品儲備液中含易揮發(fā)的溶劑，則不宜久置（反復開啟易改變濃度）應(yīng)對照品的使用目的結(jié)合對照品儲備液穩(wěn)定性考察的結(jié)果，指定有效期：用于定性分析（鑒別）的對照品儲備液諾略有降解一般情況可繼續(xù)使用；用于定量分析的對照品儲備液不得有降解，否則不可繼續(xù)使用。菌種管理的符合性菌種瓶簽信息的正確性和完整性菌種來源性和有效性的符合性菌種傳代的次數(shù)、間隔時間和方法的符合性菌種儲藏裝置及環(huán)境的符合性菌種種類及

24、數(shù)量與臺帳的相符性及與實際日常檢驗量的相符性廢棄菌種的滅活（包括日常菌檢實驗中陽性菌的廢棄物）的方法及記錄的符合性菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，既總傳代次數(shù)為5代（從省所購買的斜面已經(jīng)是第二代。）菌種傳代應(yīng)有詳細的記錄（來源、時間、數(shù)量）。 培養(yǎng)基來源的符合性對已開啟的培養(yǎng)基的儲存環(huán)境及期效的的符合性培養(yǎng)基的靈敏度實驗方法及操作判斷的符合性質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的第四大要素：環(huán)境第六十三條第六十四條第六十五條第六十六條第六十七條對質(zhì)量控制實驗室與生產(chǎn)區(qū)的區(qū)域、特殊實驗室之間區(qū)域、質(zhì)量控制實驗室內(nèi)部布局與設(shè)計、實驗動物房應(yīng)當與其他區(qū)域提出基本要求實驗室的空間與布局是否

25、有與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材的檢驗項目和要求相適應(yīng)的檢驗操作空間是否有符合各個產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材的抽取的樣品的留樣和儲存的空間是否有與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材的檢驗項目和要求相適應(yīng)的特殊的檢驗操作空間在同一檢驗操作空間內(nèi)進行的檢驗操縱是否會產(chǎn)生相互干擾而影響檢驗結(jié)果的準確性微生物室、無菌室和陽性菌室布局的合理性（包括人流和物流）在同一精密儀器間內(nèi)的儀器、設(shè)備檢驗操縱時是否會產(chǎn)生相互干擾而影響檢驗結(jié)果的準確性試劑、試藥、各標準溶液、標準滴定液放置空間和環(huán)境的符合性實驗室的安全保障措施易燃易爆的物品的放置空間和環(huán)境的符合性現(xiàn)場的消防設(shè)備與裝置放置位置的合理性和可

26、操作性。檢驗人員檢驗中與劇毒物質(zhì)接觸時的防護措施合理性和可操作性。檢驗人員檢驗中發(fā)生意外時的急救措施合理性和可操作性實驗室的規(guī)范性管理是否建立實驗室管理制度，并在實驗室明顯的位置張貼公示。實驗室各級人員是否正確執(zhí)行了實驗室管理制度質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的第五大要素：各個法規(guī)性文件和報告、證書和記錄第二百二十條第二百二十一條第二百二十三條對質(zhì)量控制實驗室的工具書、文件（標準、原始記錄、報告、證書、儀器SOP、檢驗SOP、取樣SOP）、標準物質(zhì)提出了基本要求。藥品質(zhì)量標準的類型及地位中國藥典國家藥品監(jiān)督管理局地升國標準國家藥品監(jiān)督管理局新藥轉(zhuǎn)正標準國家藥品監(jiān)督管理局新藥試行標準國家藥品監(jiān)督管理局藥品注

27、冊標準國家藥品監(jiān)督管理局藥品進口注冊標準國內(nèi)市場上的有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量必須符合上述標準之一國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標準。企業(yè)質(zhì)量管理部門必須隨時關(guān)注上述標準的有效性，注意國家藥品標準的更改、更正和更新的時限 為了降低上市產(chǎn)品在貨架期內(nèi)的質(zhì)量風險，企業(yè)必須建立科學合理的企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準 國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標準。內(nèi)控質(zhì)量標準是針對近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)符合國家標準，內(nèi)控質(zhì)量標準必須高于國家標準。 企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準的檢驗項目不能少于該產(chǎn)品的國家標準.企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準的檢驗項目的技術(shù)指標不能低于

28、國家標準。應(yīng)在關(guān)鍵項目、易降解的項目的指標上與國家標準拉開適當?shù)牟罹啵ê俊⒂嘘P(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點、水分、）。以給于產(chǎn)品質(zhì)量一定的降解的空間以確保出廠的近期生產(chǎn)的產(chǎn)品在進入市場后能 經(jīng)歷時間和環(huán)境的考驗。在失效期之前的每一天均能符合該產(chǎn)品的國家標準。應(yīng)在關(guān)鍵項目，特別是測定誤差較大的檢驗項目上，適當提高指標，避免邊緣產(chǎn)品出廠后，可能會由于與客戶及檢驗機構(gòu)的測定誤差，使得結(jié)論在合格與不合格之間產(chǎn)生爭議。建立企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)所需的中間體、合成用物料和合成中使用的溶劑的內(nèi)控質(zhì)量標準的技術(shù)指導原則附錄2第二十五條 企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料特性以及供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定合理的

29、物料質(zhì)量標準。使用的回收溶劑建立合理可控的質(zhì)量標準，合格后放行，以確保合成路線、工藝的恒定，產(chǎn)品的質(zhì)量的穩(wěn)定。附錄2第三十八條物料和溶劑的回收（二）溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當對回收過程進行控制和檢測，確?；厥盏娜軇┓线m當?shù)馁|(zhì)量標準。回收的溶劑用于其他品種的，應(yīng)當證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。（三）未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收和使用，應(yīng)當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。溶劑的回收應(yīng)注意：1，溶劑的 自身的質(zhì)量2，用回收溶劑生產(chǎn)的 產(chǎn)品質(zhì)量（應(yīng)進行深入研究）檢驗

30、報告標準依據(jù)的的符合性檢品信息的正確性與完整性報告書的編號的唯一性檢驗數(shù)據(jù)與原始記錄的相符性檢驗結(jié)論的正確性及與標準依據(jù)的一致性檢驗者、校對者和審核者的簽名的正確性與完整性檢驗原始記錄標準依據(jù)的的正確性和有效性檢品信息的正確性與完整性檢驗環(huán)境的記錄的正確性與完整性檢驗儀器、設(shè)備的信息及重要技術(shù)指標記錄的正確性與完整性檢驗操作步驟、實驗現(xiàn)象及數(shù)據(jù)記錄、圖譜的記錄的正確性與完整性原始記錄的編號的唯一性檢驗步驟與標準依據(jù)及檢驗SOP的相符性計算公式及計算數(shù)據(jù)的記錄的正確性與完整性檢驗數(shù)據(jù)的修改、修約、判斷的規(guī)范性、正確性及與報告書的數(shù)據(jù)、結(jié)論的一致性檢驗者、校對者和審核者的簽名的正確性與完整性各項檢

31、驗應(yīng)按規(guī)定的SOP和藥品標準進行操作，并進行詳細的記錄檢品信息的記錄：檢品名稱、收到檢品的時間、檢品來源、檢品包裝、檢品數(shù)量、檢驗?zāi)康模椖浚?、檢驗依據(jù)（標準）實驗環(huán)境條件的記錄，如實驗時間、溫度、濕度，是否避光、加熱、超聲等應(yīng)詳細記錄各個實驗操作和實驗的現(xiàn)象及實驗測得的各類數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改要由實驗者蓋校正章 記錄檢驗所用的儀器名稱、型號、編號、儀器在檢驗中指定的技術(shù)參數(shù)指標（包括校正值）；檢驗所用的滴定液的名稱和濃度及校正值記錄樣品的處理過程，如取樣量、稀釋體積，稀釋溶劑、是否過濾（采取過濾的方法）、進（?。┕┰嚻啡芤旱捏w積記錄對照品的處理過程：如對照品的來源和批號、取樣量、稀釋體積，稀

32、釋溶劑、是否過濾（采取過濾的方法）、進（?。φ掌啡芤旱捏w積標明所選擇的測定方法記錄詳細 的測定結(jié)果數(shù)據(jù)（各個儀器測定的實際數(shù)和容量法消耗的滴定液的體積）和圖譜、儀器打印的數(shù)據(jù)原始記錄應(yīng)逐一編寫頁碼，圖譜、儀器打印的數(shù)據(jù)應(yīng)有實驗者的簽名計算公式和實驗數(shù)據(jù)的處理要正確（應(yīng)進行校正值的校正；對兩分平行操作的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進行進行計算，要進行平行誤差的計算（RSD）；應(yīng)按規(guī)定進行數(shù)據(jù)的修約檢驗原始記錄的應(yīng)及時整理歸檔，并制定整理歸檔后的保存期限。分包檢驗項目的可行性與符合性分包方資質(zhì)的的符合性分包協(xié)議的有效性及正確性與完整性檢驗報告中分包項目的分包方的檢驗報告和相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜的正確性與完整性主產(chǎn)品一般不

33、易采取委托檢驗原料藥、輔料盡量自檢，如果需要委托檢驗，受委托檢驗方應(yīng)為具備國家或省級有關(guān)計量部門認證認可資質(zhì)的實驗室或與本企業(yè)在同一集團公司內(nèi)的通過GMP檢查的子公司企業(yè)應(yīng)與受委托檢驗方簽定內(nèi)容和項目有效期明確的委托檢驗協(xié)議書，并要及時到省局備案認可。注意在接近效期時按時續(xù)簽委托檢驗協(xié)議書。所有報告書上的委托檢驗項目必須在委托檢驗協(xié)議書的有效期內(nèi)測定。產(chǎn)品質(zhì)量回顧 產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對產(chǎn)品生產(chǎn)過程的原敷料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測指標、偏差及產(chǎn)品穩(wěn)定情況、管理及變更等情況進行階段性的回顧總結(jié)第二百六十六條應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可

34、靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當有報告。企業(yè)至少應(yīng)當對下列情形進行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性

35、考察的結(jié)果及任何不良趨勢；（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當完成的工作情況；（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。第二百六十七條應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。第二百六十八條藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求。質(zhì)量趨勢分

36、析是產(chǎn)品質(zhì)量回顧的主要技術(shù)依據(jù)和手段產(chǎn)品（包括主要的中間體）的質(zhì)量趨勢分析是對產(chǎn)品的工藝的科學性、穩(wěn)定性和可持續(xù)最有效的評估是對各類變更及廠房、設(shè)備科學性、合理性和可持續(xù)最有效的評估為產(chǎn)品工藝的優(yōu)化提高提供科學依據(jù)也是生產(chǎn)人員的水平和素質(zhì)的評估是對檢驗方法、檢驗儀器、檢驗環(huán)境的科學性、合理性和可持續(xù)最有效的評估原、敷料的質(zhì)量趨勢分析是對供應(yīng)商最有效的評估是對現(xiàn)有的倉儲條件的合理性和可持續(xù)最有效的評估是對其生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量保證的有效措施如何進行正確、合理的質(zhì)量趨勢分析第二百二十一條質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當符合第八章的原則，并符合下列要求：（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境

37、監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；首先要自該產(chǎn)品正式生產(chǎn)起不間斷確保各個產(chǎn)品、主要中間體、原、敷料及一切與產(chǎn)品質(zhì)量變化有關(guān)的物料及時按規(guī)定的標準監(jiān)測檢驗確保檢驗結(jié)果的正確性，并按標準規(guī)定將報告書中的檢驗結(jié)果量化。搜集、匯總各個產(chǎn)品和物料的監(jiān)測檢驗數(shù)據(jù)除了鑒別項目外，標準中的項目都應(yīng)是趨勢分析的對象根據(jù)搜集、匯總監(jiān)測的檢驗數(shù)據(jù)繪制各個產(chǎn)品和物料的質(zhì)量趨勢分析圖譜和表格質(zhì)量趨勢分析圖譜和檢驗數(shù)據(jù)表格確認現(xiàn)行的警戒限和糾偏限的合理性和科學性根據(jù)質(zhì)量趨勢分析圖譜和檢驗數(shù)據(jù)表采取的糾偏措施根據(jù)質(zhì)量趨勢分析圖譜和檢驗數(shù)據(jù)表的定期報告來更新各個管理產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗趨勢分析及評估是產(chǎn)品有效期和存儲條件的主要

38、驗證手段產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析圖譜和表格能顯示產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定態(tài)（各質(zhì)量指標出現(xiàn)的密集區(qū)）和異常態(tài)（質(zhì)量指標偏離密集區(qū)的區(qū)域）異常態(tài)中有兩種情況：（1）偏離了歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)的均植范圍，但未超出設(shè)定的標準。（2）偏離了歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)的均植范圍，且超出設(shè)定的標準。警戒限與糾偏限的設(shè)定：均應(yīng)設(shè)定在法定標準以下。異常態(tài)中（1）種情況應(yīng)為警戒限設(shè)定的依據(jù)；異常態(tài)中（2）種情況應(yīng)為糾偏限設(shè)定的依據(jù)；實驗室測得的質(zhì)量指標：產(chǎn)品實際的質(zhì)量+實驗室測定誤差只有穩(wěn)定的產(chǎn)品實際質(zhì)量指標和穩(wěn)定的實驗室測定誤差才能得到產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定態(tài)只有異常的產(chǎn)品實際質(zhì)量指標和穩(wěn)定的實驗室測定誤差才能得到產(chǎn)品質(zhì)量的異常態(tài)質(zhì)量趨勢分析的目的：收集和

39、匯總質(zhì)量趨勢分析中所有的異常、偏差、不合格品的名稱、批次、規(guī)格用以對產(chǎn)品生產(chǎn)過程的原敷料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測指標、偏差及產(chǎn)品穩(wěn)定情況、管理及變更等情況進行階段性的回顧總結(jié)第二百三十八條應(yīng)當對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。對任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。第二百三十九條應(yīng)當根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當定期審核總結(jié)報告產(chǎn)品質(zhì)量回顧的主要目的整改已發(fā)生的偏差預(yù)防將來偏差發(fā)生，將產(chǎn)品的質(zhì)量風險降

40、至最低偏差與已經(jīng) 批準的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標準、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，他包括藥品生產(chǎn)全過程和各個相關(guān)影響因素偏差管理對生產(chǎn)和檢驗過程出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理過程第二百四十七條各部門負責人應(yīng)當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額

41、外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。為了降低產(chǎn)品質(zhì)量的風險，質(zhì)量部門應(yīng)根據(jù)國家標準、企業(yè)內(nèi)控標準和產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析的統(tǒng)計概率制定出產(chǎn)品質(zhì)量的超標限、警戒限和偏差限產(chǎn)

42、品質(zhì)量的偏差偏差的處理原則：任何人員必須按照已經(jīng)批準的文件進行管理和操作；出現(xiàn)偏差必須立即報告并按偏差處理的程序進行；嚴禁隱瞞不報偏差及產(chǎn)生原應(yīng)或未經(jīng)批準私自進行偏差處理的情況偏差分類實驗室和非實驗室偏差實驗室偏差任何與檢驗過程相關(guān)的因素所引起的檢驗結(jié)果偏差，包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗儀器、檢驗人員、檢驗中使用的一切物料、標準、SOP計算過程等問題引起的偏差實驗室測定偏差的來源：實驗人員更換后未進行相應(yīng)的業(yè)務(wù)培訓樣品的放置容器和樣品的存儲條件的不符合性實驗人員未嚴格按規(guī)定的標準和SOP操作（樣品的處理步驟、對照品的處理步驟、實驗的環(huán)境條件、儀器的技術(shù)參數(shù)、測定的操作、計算公式）實驗使用

43、的儀器設(shè)備校驗期已過或儀器設(shè)備校驗不合格以及帶故障操作采用其他型號、技術(shù)指標不合適的儀器試劑、試藥、培養(yǎng)基等各個標準液的等級和配置偏離標準規(guī)定用一般的原料藥（包括企業(yè)未按有關(guān)要求自行標化的工作對照品）代替標準品標準及SOP未及時更新質(zhì)量管理部門首先要證實偏差產(chǎn)生的來源和分類及范圍發(fā)生影響檢測結(jié)果的偏差必須填寫偏差報告偏差報告的信息應(yīng)有：產(chǎn)品物料和產(chǎn)品名稱；批號；偏差發(fā)現(xiàn)者；發(fā)現(xiàn)了什么偏差；偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期；向主管報告偏差的時間和日期；偏差的詳細描述；發(fā)生偏差的可能原因或解釋；偏差在藥物的風險中的分類；稱述是否影響其他批次或產(chǎn)品；質(zhì)量主管通知的人員；通知的時間和日期；有偏差的實驗是否停止；最

44、初采取的措施質(zhì)量部門經(jīng)理必須給出一個綜述：偏差是否影響檢測結(jié)果；本批產(chǎn)品是否放行；對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施；防止這類偏差今后再次發(fā)生的措施偏差管理中常見的問題：偏差未（及時）報告和記錄；沒有或者錯誤的確定了根本原因，以前的偏差重復發(fā)生；支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理；未能有效記錄調(diào)查過程；偏差調(diào)查時不適當?shù)囊胄碌膯栴}或其他潛在的偏差；整改及預(yù)防措施針對性、有效性不強；偏差報告批準的日期在涉及產(chǎn)品批次放行日期之后。檢驗結(jié)果超標（OOS）的調(diào)查第二百二十四條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。OOS：不符合標

45、準的結(jié)果檢驗結(jié)果超標（OOS）的調(diào)查的目的：確認發(fā)生的原因檢驗？生產(chǎn)？；糾正與改進CAPA質(zhì)量控制實驗室首先應(yīng)確定是否由檢驗的偏差造成OOS從以下幾方面排除實驗室產(chǎn)生OOS的原因能：1，樣品的狀態(tài)和取樣的過程回顧2，查看檢驗原始記錄，實驗環(huán)境、操作步驟是否正確、各個儀器的性能和技術(shù)參數(shù)是否正確、各個試劑試藥標準溶液、對照品、3，人員的復核（更換人員進行人員間比對）4，儀器的復核（儀器進行校驗檢查，如有兩儀器，進行儀器間比對）5，對使用的各個試劑試藥標準溶液重新確認6，對照品的復核，應(yīng)使用法定的對照品進行復核，7，樣品送到經(jīng)計量認證和實驗室認可的第三方檢測機構(gòu)檢驗比對為什么最后才樣品送到經(jīng)計量認

46、證和實驗室認可的第三方檢測機構(gòu)檢驗比對？為了查明本實驗室的偏差來原樣品送到經(jīng)計量認證和實驗室認可的第三方檢測機構(gòu)檢驗比對，可最終判斷OOS的來源當確認是實驗室的檢驗失誤造成OOS后，應(yīng)立即報告并填寫調(diào)查報告和立即啟動CAPA程序，重新出具正確的檢驗報告當確認不是實驗室的檢驗失誤造成OOS，確實是產(chǎn)品的質(zhì)量OOS后，應(yīng)立即報告上級將OOS的調(diào)查階段移交給生產(chǎn)部門并全面的詳細的填寫調(diào)查報告，關(guān)注檢驗中的異?，F(xiàn)象和數(shù)據(jù)，積極的為其他部門的調(diào)查提供依據(jù)和線索，協(xié)助生產(chǎn)部門的深入調(diào)查，查明產(chǎn)生OOS的真實原因?qū)⒃居蓪嶒炇业腛OS（即產(chǎn)品本身質(zhì)量無問題，是由于檢驗失誤而誤判為OOS），誤判為是生產(chǎn)環(huán)節(jié)造

47、成的產(chǎn)品OOS，將會給企業(yè)帶來較大的損失。實驗室如何確保檢驗數(shù)據(jù)的準確性除了上述有關(guān)人、機、料、環(huán)、法的有效控制外，建議企業(yè)實驗室經(jīng)常進行一系列的能力比對活動以驗證和確認自己能力，以利于今后有的放矢的整改、提高。樣品之間人員之間儀器之間實驗室之間與一些等級較高的具有向社會出具具有法定效律報告的實驗室之間另就附錄2第四十、四十一條進行研討按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認雜質(zhì)的類別（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起

48、始原料有關(guān)，從植物或動物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。應(yīng)當定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化雜質(zhì)檔案的內(nèi)容一，雜質(zhì)來源的分析1，已知雜質(zhì)：起始物 中間體 副產(chǎn)物 溶劑 各個設(shè)備及原敷料帶入的無機離子2，未知雜質(zhì)可預(yù)測的未知雜質(zhì) ：在產(chǎn)品易降解的條件下可得到的在影響因素實驗條件下可出現(xiàn)的在長期穩(wěn)定性實驗條件下可出現(xiàn)的不可預(yù)測的未知雜質(zhì) 在產(chǎn)品和粗品中出現(xiàn)的上述幾類之外來源不明確的雜質(zhì) ，分常出現(xiàn)和偶爾出現(xiàn)二，制備并保存上述各個雜質(zhì)的定性定量的數(shù)據(jù)檔案（既留下

49、其指紋特征）1，對已知的雜質(zhì) 按主產(chǎn)品標準下的色譜條件，制得相應(yīng)的色譜圖和與主峰的相對保留時間測定出與主成分的響應(yīng)因子的校正因子。測定出最低檢出限。測定出紫外-可見分光光譜圖2，對可預(yù)測的未知雜質(zhì)和不可預(yù)測的未知雜質(zhì) 按主產(chǎn)品標準下的色譜條件，制得相應(yīng)的色譜圖和與主峰的相對保留時間用二級管陣列檢測器，采用定峰掃描，測定出各個雜質(zhì)的紫外-可見分光光譜圖三，累計自產(chǎn)品生產(chǎn)以來各類雜質(zhì)數(shù)據(jù)各個雜質(zhì)個數(shù)出現(xiàn)的幾率各個雜質(zhì)出現(xiàn)的量的變化對產(chǎn)品出現(xiàn)的新的異常雜質(zhì)，進行分析（定性定量及可能的來源）與市場上同類產(chǎn)品進行雜質(zhì)譜的比較：雜質(zhì)個數(shù)雜質(zhì)的量建立雜質(zhì)檔案的目的是通過瞻前顧后，不斷充實的數(shù)據(jù)的匯總，對產(chǎn)品

50、雜質(zhì)情況的變化過程進行持續(xù)性的分析，明確產(chǎn)品的質(zhì)量狀態(tài)，確認是否對產(chǎn)品的質(zhì)量標準、制備工藝、原輔料來源、藥包裝材料和存儲條件提出科學合理的整改建議 謝謝！ 有 機 溶 劑 殘 留 量 測 定檢品編號：實驗日期： 天平型號： 編號：對照溶液制備： 溶解溶劑： 水 / DMF / DMSO / 編 號對照溶劑相對密度（mg/l）取樣量（l）稀釋至（ml）樣品溶液制備：批號： 編號：稱重（g）：置頂空瓶 / 容量瓶，加溶解溶劑（ ）ml，頂空進樣 / 溶解后，直接進樣。儀器型號： 編號：檢測器： FID/ECD/TCD色譜柱：填充柱 柱型（ ）柱長（ ）m 毛細管柱 柱型（ ）柱長（ ）m內(nèi)徑（ ）

51、mm 液膜厚（ ）m操作溫度(): 色譜柱：恒溫（ ） 程序升溫 升溫速率（ ）/min初始（ ） 維持時間（ ） 終點（ ） 維持時間（ ） 進樣口： 檢測器：載氣： / e流速（）ml/min進樣方式： 直接進樣進樣量（ ）l 分流比（ ）1 頂空進樣 平衡溫度（ ） 平衡時間（ ）min進樣量（ ）ml 分流比（ ）1高 效 液 相 色 譜 法檢品編號：實驗日期： 鑒別/有關(guān)物質(zhì)/含量測定/含量均勻度/溶出度/ 天平型號： 編號： 稱量單位：色譜儀型號： 編號：色譜柱： 柱溫： 預(yù)柱： 檢測器：紫外/熒光/示差/蒸發(fā)光散射/ 檢測波長（nm）或其他條件： 緩沖鹽配制及pH值：流動相配比：

52、流速（ml/min）： 進樣量：對照品 l；樣品 l理論板數(shù)（n） 分離度（R） 重復性(n=5)操作方法：薄 層 色 譜檢品編號：1312111098765432112345678實驗日期：室溫： 相對濕度： % 鑒別 / 有關(guān)物質(zhì) / 薄層板:展開劑系統(tǒng):顯色劑:點樣名稱及點樣量:123456 點樣基線 78供試品溶液制備：對照藥材溶液制備：取 對照藥材 g（來源： ，批號： ）對照品溶液制備： 名稱 來源 批號 濃度 溶劑結(jié)果/結(jié)論：檢品編號：干燥失重（規(guī)定不得過 ）實驗日期： 儀器型號： 編號 ： 干燥類型： 常壓 干燥溫度: 減壓 干燥溫度： 真空度： 干燥劑名稱： 干燥時間： 批號:編號: 空瓶重（g）:樣品重（g）:恒重（g）:計算：滴定液配制與標定滴定液名稱及濃度配制標定依據(jù) 中國藥品檢驗標準操作規(guī)范