從藥物相互作用觀點(diǎn)評(píng)價(jià)固定復(fù)方降壓制劑發(fā)展前景與趨勢(shì)

1、從藥物相互作用觀點(diǎn)評(píng)價(jià)固定復(fù)方降壓制劑發(fā)展前景與趨勢(shì)2000年前，中醫(yī)藥對(duì)藥物相互作用的研究有其獨(dú)特點(diǎn)單藥的效應(yīng)是有限的，一直倡導(dǎo)復(fù)方并且重視復(fù)方的配伍研究將中藥配伍的“七情”， 即單行、相須、相使、相惡、相畏、相殺、相反 ，以及“君、臣、佐、使” 作為藥物組方的基本原則 背景1964年我國開發(fā)成功復(fù)方降壓制劑，為全球最早研究開發(fā)出的國家之一我國先后共批準(zhǔn)復(fù)方降壓制劑30種左右，其中60%以上組方來自國外FDA近20年批準(zhǔn)了近80種復(fù)方制劑和組方強(qiáng)化藥物相互作用是主要原因之一問題：為什么？ WHO公告全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥 WHO評(píng)估中國每年約有5000萬人

2、住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬人藥物相互作用的發(fā)生率國外DI的發(fā)生率為，平均有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為，主要為心血管和精神方面的藥物我國有作者報(bào)道對(duì)二級(jí)以上50家醫(yī)院開藥的處方進(jìn)行調(diào)查，存在相互作用的處方占94%藥源性疾病是可以避免的，而用藥品種過多是產(chǎn)生藥源性疾病的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素聯(lián)合用藥數(shù) (種)不良反應(yīng)發(fā)生率 (%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 降壓藥物治療模式的歷史演進(jìn) 序貫治療(sequential monotherapy) 階梯治療(stepped-care) 聯(lián)合治

3、療(Combination)為什么要聯(lián)合治療？干預(yù)多種機(jī)制個(gè)體遺傳差異添加/補(bǔ)充藥理作用改善依從性降低劑量減少副作用藥物相互作用（Drug Interaction）定義：同時(shí)或相繼使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一種藥物其作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。相互作用對(duì) (interaction pair) ：藥效發(fā)生變化的藥物稱為目標(biāo)藥(object drug 或index drug)，引起這種變化的藥物稱為相互作用藥(interacting drug)。 相互作用類別 ：藥劑學(xué)相互作用、藥動(dòng)學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用藥物相互作用（二）“合并用藥、飲食因素或社會(huì)習(xí)

4、慣等引起了藥物藥代動(dòng)力和/或藥效學(xué)改變”體外、體內(nèi)的藥物相互作用體外的相互作用屬藥劑學(xué)或藥物化學(xué)的研究范疇體內(nèi)的相互作用屬臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)的研究范疇 給藥 藥物 溶解 藥學(xué)時(shí)相吸收分布靶部位（受體） 藥物作 用蓄積 生物轉(zhuǎn)化（代 謝）排泄 藥代時(shí)相 臨 床效應(yīng)毒 副作用藥效 時(shí)相吸 收分 布代 謝排 泄胃腸道pH值的影響競爭蛋白結(jié)合部位首過作用尿液pH值的改變胃腸運(yùn)動(dòng)的影響改變肝組織血流量 酶促作用主動(dòng)分泌的改變螯合作用酶抑作用腎血流改變離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學(xué)反應(yīng)改變腸粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能食物對(duì)藥物吸收和影響藥代動(dòng)力學(xué)相互作用問題:現(xiàn)有藥物說明書有關(guān)藥動(dòng)相互作用均為正常人數(shù)據(jù)藥效學(xué)

5、的相互作用 競爭受體 敏感化現(xiàn)象 神經(jīng)遞質(zhì)的影響 藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗體內(nèi)的藥物相互作用遠(yuǎn)比體外隱蔽長時(shí)間用藥引起的相互作用易被人忽略并用藥物越多，不良反應(yīng)的幾率越高正常人與不同疾病人群不一病人自行添用藥物或同時(shí)接受幾位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)增加 體內(nèi)藥物相互作用的特點(diǎn)藥物相互作用的流行病學(xué)高風(fēng)險(xiǎn)人群高風(fēng)險(xiǎn)藥物患慢性疾病的老年人抗癲癇藥物長期用藥人群心血管系統(tǒng)的藥物多臟器功能障礙者口服降糖藥接受多名醫(yī)生治療的人抗生素和抗病毒藥消化系統(tǒng)用藥80%患者需要聯(lián)合降壓藥物治療單劑治療(30%)兩種藥物聯(lián)用(40%)3種或3種以上藥物聯(lián)用(30%)高血壓患者達(dá)到目標(biāo)血壓的藥物治療 減少

6、心血管疾病80%以上的策略這是Wald & Law發(fā)表在 2003年BMJ上的文章題目，介紹復(fù)方制劑的概念:將6種藥物合成1粒藥他汀類噻嗪類受體阻斷劑ACE-I阿司匹林(75 mg)葉酸(0.8 mg)(每種藥物一半劑量)聯(lián)合降壓治療與單藥治療療效對(duì)比0.20噻嗪利尿劑-受體阻滯劑ACEiCCB全部分類1.04(0.88-1.20)1.00(0.76-1.24)1.16(0.93-1.39)1.01(0.90-1.12)添加另一種藥物(平均標(biāo)準(zhǔn)劑量)同一種藥物雙倍劑量(從標(biāo)準(zhǔn)劑量到雙倍劑量)收縮壓額外下降的實(shí)際觀察值與期望值的比率0.89(0.69-1.09

7、)0.19(0.08-0.30)0.23(0.12-0.34)0.2(0.14-0.28)0.37(0.29-0.45)0.22(0.19-0.25)42項(xiàng)研究薈萃分析Wald DS, et al. Am J Med. 2009;122:290-300.低劑量固定復(fù)方治療的理論基礎(chǔ)Holzgreve H. Herz, 2003;28:725-732從藥物相互作用觀點(diǎn)評(píng)價(jià)固定復(fù)方降壓制劑新的固定復(fù)方降壓制劑為新的降壓藥物，不是簡單的聯(lián)合用藥固定復(fù)方制劑的療效不是簡單的1+1藥物聯(lián)合應(yīng)用？還是選擇固定復(fù)方制劑？組方中的劑量差異決定了其是否強(qiáng)化初始治療、提高依從性、減少副作用應(yīng)用為主組方中的種類差異

8、決定了不同患者的強(qiáng)適應(yīng)癥 劑量差異： 治療劑量組成的復(fù)方單藥治療效果不滿意 組方種類差異-適應(yīng)癥調(diào)整 固定復(fù)方最重要點(diǎn)：低于最低有效劑量組成的復(fù)方不同固定復(fù)方制劑的特點(diǎn)及使用原則降低劑量依賴性不良反應(yīng)作為新的初始用藥低于最低治療劑量單藥組成的復(fù)方制劑在高血壓指南中的推薦組合指南推薦組合JNC 7 2003 ACEI/利尿劑 -貝那普利 HCTZ(5/2.6,10/12.5,20/12.5,20/25) -卡托普利/HCTZ(25/15,25/25,50/15,50/25) -依拉普利/HCTZ(5/12.5,10/25) -耐偌普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25) -莫

9、西普利/HCTZ(7.5/12.5,15/25) -喹那普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)ARB/利尿劑 -坎地沙坦/HCTZ(16/12.5,32/12.5) -厄貝沙坦/HCTZ(75/12.5,15012.5， 300/12.5) -氯沙坦/HCTZ(50/12.5,100/12.5) -替米沙坦/HCTZ(40/12.5,80/12.5) -纈沙坦/HCTZ(80/12.5,160/12.5)ACEI / CCB、受體阻滯劑/利尿劑、中樞作用藥物/利尿劑、利尿劑/利尿劑ESH/ESC 2007首選聯(lián)合方案： ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ， CCB/HC

10、TZ，CCB/ARB，CCB/ ACEI， CCB/ 受體阻滯劑澳大利亞2008最有效的聯(lián)合治療方案： ACEI/HCTZ+ CCB其他聯(lián)合治療方案：ACEI/ARB+利尿劑/ 受體阻滯劑，利尿劑+受體阻滯劑日本2009推薦方案： ARB/ACEI+CCB, ARB/ACEI+利尿劑, CCB/受體阻滯劑，CCB+受體阻滯劑 中國2005利尿劑/ 受體阻滯劑,利尿劑/ACEI,利尿劑/ARB,CCB/ 受體阻滯劑,CCB/ARB, CCB/利尿劑,受體阻滯劑/ 受體阻滯劑單片復(fù)方制劑新的固定復(fù)方降壓制劑不是簡單的聯(lián)合用藥 （一）注冊(cè)分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（5）新的復(fù)方制劑需要完成體

11、外、體內(nèi)的藥物相互作用研究固定復(fù)方制劑的療效不是簡單的1+1敏感化現(xiàn)象藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗常用心血管藥物相互作用表中南大學(xué)出版社出版發(fā)行中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院湖南省高血壓研究中心監(jiān)制與鈣抗劑代謝有關(guān)的P450系統(tǒng)誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP3A4CYP2D6鈣抗劑誘導(dǎo)劑抑制劑鈣抗劑誘導(dǎo)劑抑制劑硫氮草酮維拉帕米非洛地平西尼地平硝本地平尼群地平苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃乙醇酮康唑 ，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，三環(huán)抗抑郁藥,奈法唑酮，萬拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，環(huán)孢霉素A,他克莫司，胺碘酮,咪達(dá)唑侖，西咪替丁西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛

12、伐他汀尼莫地平利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮卡馬西平乙醇部分抗心律失常藥（奎尼丁，普羅帕酮，胺碘酮，氟卡尼）、抗高血壓藥（普萘洛物）、精神科用藥及阿片類藥物與氟伐他汀相互作用的藥物較少 劑量差異： (1)治療劑量組成的復(fù)方，常用于單藥治 療效果不滿意 (2)低于最低有效劑量組成的復(fù)方,初始 治療或?qū)Σ涣挤磻?yīng)不能耐受的患者 種類差異：治療的適應(yīng)癥不同固定復(fù)方制劑的劑量和種類發(fā)展方向亞治療劑量組成的復(fù)方,其目的減少藥物不良反應(yīng),增加依從性多項(xiàng)指南推薦,將低劑量固定復(fù)方制劑作為高血壓治療的初始和一線用藥低于最低治療劑量單藥組成的復(fù)方制劑血壓下降幅度(95%CI)標(biāo)準(zhǔn)量: 標(biāo)準(zhǔn)量標(biāo)準(zhǔn)量 標(biāo)準(zhǔn)量2兩倍標(biāo)準(zhǔn)

13、量差異比收縮壓(mmHg)噻嗪類7.4 (6.6 to 8.3)9.2 (8.6 to 9.9)11.1 (10.2 to 12.0)20受體阻滯劑6.9 (6.1 to 7.8)8.5 (7.9 to 9.0)10.0 (9.5 to 10.4) 19ACE-I7.8 (7.1 to 8.6)10.3 (9.9 to 10.8)12.3 (11.7 to 12.8)24ARB5.9 (5.2 to 6.6)8.8 (8.3 to 9.2) 11.7 (11.0 to 12.3) 33CCB7.1 (6.8 to 7.5)9.1 (8.8 to 9.3)10.9 (10.7 to 11.2)2

14、2平均降壓幅度7.1 (6.8 to 7.5)9.1 (8.8 to 9.3)10.9 (10.7 to 11.2)22舒張壓(mmHg)噻嗪類3.7 (3.2 to 4.2)4.4 (4.0 to 4.8)5.0 (4.4 to 5.7) 16受體阻滯劑5.6 (5.0 to 6.2)6.7 (6.2 to 7.1)7.8 (7.1 to 8.4)16ACE-I3.7 (3.2 to 4.2) 4.7 (4.4 to 5.0)5.7 (5.4 to 6.021ARB4.5 (4.2 to 4.8)5.7 (5.4 to 6.0)6.5 (6.2 to 6.8)21CCB3.9 (3.5 to

15、 4.4)5.9 (5.6 to 6.2)7.9 (7.5 to 8.3) 34平均降壓幅度4.4 (4.2 to 4.6)5.5 (5.4 to 5.7) 6.5 (6.3 to 6.7)20分析354項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較不同藥物不同劑量降壓療效的差異bendroflumethazide 2.5 mg, atenolol 50 mg, lisinopril 10 mg, valsartan 80 mg, amlodipine 5 mg.血壓平均下降幅度（95%CI)單藥兩種藥物聯(lián)合 三種藥物聯(lián)合 收縮壓(mmHg)6.7 (6.1 to 7.2)13.3 (12.4 to 14.1)19.9 (1

16、8.5 to 21.3）舒張壓(mmHg)3.7 (3.1 to 4.3） 7.3 (6.2 to 8.3)10.7 (9.1 to 12.4) 表 1/2標(biāo)準(zhǔn)用藥時(shí)，比較單藥及聯(lián)合用藥的降壓療效*Reductions in blood pressure adjusted to a usual pretreatment blood pressure of 150/90 mm Hg, theaverage blood pressure in people aged 50-69 years who have a stroke or ischaemic heart disease eventASH關(guān)

17、于降壓聯(lián)合治療的立場申明Drug Combination in Hypertension：RecommendationsPreferredAcceptableLess effectiveACEI/diuretic-blocker/diureticACEI/ARBARB/diureticDHP-CCB/ -blockerACEI/-blockerACEI/CCBCCB/diureticnonDHP-CCB/-blockerblockerDRI/ARBCentrally acting agentnon/-blockerThiazide/K+ sparing diureticsASH Writing

18、 Group.Jam Soc Hypertens.2010;4:42如何選擇合適的聯(lián)合治療方案RASI+CCBRASI+DiureticDM或代謝綜合癥心力衰竭血脂異常外周水腫冠心病或頸動(dòng)脈AS狹窄不耐受CCB心絞痛CKD高尿酸血癥80歲老年人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑+利尿劑藥效學(xué)相互作用 1）鹽敏感性高血壓有調(diào)節(jié)型（腎素活性低）及非調(diào)節(jié)型（腎素活性增高或者正常），因此應(yīng)考慮利尿劑+ACEI 2）利尿劑可以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，可能部分抵消利尿劑的降壓作用 3）壓力機(jī)制與容量機(jī)制的雙重阻斷，協(xié)同降壓藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用1、貝那普利+氫氯噻嗪，20/25) 2、卡托

19、普利+氫氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25) 3、依那普利+氫氯噻嗪，10/25) 4、賴諾普利+氫氯噻嗪， ，20/25) 5、培哚普利/吲達(dá)帕胺 (2/0.625) 以ACEI類為主的復(fù)方降壓藥（劑量單位：mg）血管緊張素受體拮抗劑+利尿劑藥效學(xué)相互作用 1）不同機(jī)制的雙重阻斷作用 2）沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)用存在敏感化現(xiàn)象 3）氫氯噻嗪可輕度抑制碳酸酐酶的作用,增加尿HCO3-的排出,導(dǎo)致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一價(jià)陰離子可抑制尿酸鹽/陰離子交換,增加尿酸鹽的排泄 4）氫氯噻嗪單用所致的不良反應(yīng)低血鉀,而氯沙坦通過抑制RAAS來阻止醛固酮分泌藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力

20、學(xué)相互作用1、氯沙坦鉀+氫氯噻嗪，100/25) 2、厄貝沙坦+氫氯噻嗪（， 300/25）3、替米沙坦+氫氯噻嗪，80/12.5) 4、纈沙坦+氫氯噻嗪，160/12.5) 5、坎地沙坦酯+氫氯噻嗪，32/12.5)6、依普羅沙坦+氫氯噻嗪，600/25)7、奧美沙坦+氫氯噻嗪，40/25)以ARB類為主的復(fù)方降壓藥鈣拮抗劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥效學(xué)相互作用 1）不同機(jī)制的雙重阻斷作用 2）二氫吡啶類CCB的舒血管特性能引起踝部水腫等不良反應(yīng)，ACEI可以擴(kuò)張靜脈血管，減輕踝部水腫; 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 鈣拮抗劑+血管緊張素受體拮抗劑藥效學(xué)相互作用 1）不同機(jī)制的雙

21、重阻斷作用 2）減輕二氫吡啶類CCB引起踝部水腫等不良反應(yīng) 3）ARB與ACEI相比，不良反應(yīng)少和減少尿蛋白更具有優(yōu)勢(shì)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用鈣拮抗劑+受體阻滯劑藥效學(xué)相互作用 1）氨氯地平的血管選擇性強(qiáng)，而阿替洛爾的心臟選擇性強(qiáng)，兩者的藥理作用互補(bǔ)性強(qiáng)。協(xié)同作用強(qiáng)，副作用減低 2）兩種藥物均為中長效藥物，作用及代謝時(shí)間均很長，保證了降壓作用的持續(xù)平穩(wěn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 1）兩者的代謝途徑?jīng)]有明顯的重疊部分 2）氨氯地平在血中血漿蛋白結(jié)合率為93，而阿替洛爾的血漿蛋白結(jié)合率低于6-16%藥效學(xué)的相互作用 腎上腺素受體部位競爭性地抑制兒茶酚胺的作用。利尿劑增加腎素分泌、升高血漿腎

22、素活性的作用可被-受體阻滯劑拮抗,增加降壓療效。兩類藥物對(duì)血脂和血糖代謝等不良反應(yīng)以腎上腺素受體阻斷藥為主的復(fù)方降壓藥 復(fù)方降壓片（利血平，氫氯噻嗪，維生素B6，混旋泛酸鈣，三硅酸鎂，氯化鉀，維生素B1，硫酸雙肼屈嗪，鹽酸異丙嗪）；復(fù)方降壓平片（利血平，利眠寧，氨苯喋啶，氫氯噻嗪，雙肼達(dá)嗪），以及珍菊降壓片等中西藥復(fù)方降壓制劑 最佳劑量組合？藥物相互作用？以中樞作用藥為主及中西藥的復(fù)方降壓藥 氨氯地平+鹽酸貝那普利（，5/10，5/20，10/20，5/40，10/40） 依那普利+非洛地平(5/5) 群多普利+維拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240) 依那普利+地爾硫卓（5

23、/120，5/180） 纈沙坦/氨氯地平（160/5） 鈣拮抗劑+ ACEI或ARBs 強(qiáng)適應(yīng)癥廣泛？ 以腎上腺素受體阻斷藥為主的復(fù)方降壓藥 阿替洛爾+氯噻酮(50/25，100/25) Tenoretic 比索洛爾+氫氯噻嗪，10/6.25) Ziac 美托洛爾+氫氯噻嗪(50/25，100/25) Lopressor HCT 納多洛爾+氫氯噻嗪(40/5，80/5) Corzide 噻嗎洛爾+氫氯噻嗪(10/25) Timolid 復(fù)哌嗪：哌唑嗪+氫氯噻嗪（1/5）以利尿藥為主的復(fù)方降壓藥 鹽酸阿米洛利+氫氯噻嗪(5/50) Moduretic 螺內(nèi)酯+氫氯噻嗪(25/25，50/50)

24、Aldactone 氨苯蝶啶+氫氯噻嗪，50/25，75/50) Dyazide我國復(fù)方降壓制劑,主要的組方搭配是中樞作用藥與利尿劑歐洲、美國等發(fā)達(dá)國家的復(fù)方降壓制劑雖然起步較晚,藥物卻相對(duì)較新,組方和劑型、劑量多樣化 固定復(fù)方制劑新的概念,不單純是簡單的降壓藥物搭配,而是考慮到整個(gè)高血壓的綜合治療（初始治療、單藥控制不佳，以及不同適應(yīng)癥等） 主效應(yīng)（main effect）A藥的主效應(yīng)： 比較（試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2）和（試驗(yàn)組3、試驗(yàn)組4）B藥的主效應(yīng)： 比較（試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組3）和（試驗(yàn)組2、試驗(yàn)組4）A藥B藥使用（a1）安慰劑（a2）使用（b1）試驗(yàn)組1 （ a1 b1）試驗(yàn)組3（ a2b

25、1）安慰劑（b2）試驗(yàn)組2（ a1 b2）試驗(yàn)組4（ a2 b2）交互效應(yīng)（interaction）使用B藥的前提下，A藥的主效應(yīng)：試驗(yàn)組1 - 試驗(yàn)組3 不使用B藥的前提下，A藥的主效應(yīng)：試驗(yàn)組2 - 試驗(yàn)組4A藥和B藥的交互效應(yīng)：比 較 （試驗(yàn)組1 - 試驗(yàn)組3）-（試驗(yàn)組2 - 試驗(yàn)組4) （試驗(yàn)組1 - 試驗(yàn)組4）和（試驗(yàn)組2 - 試驗(yàn)組3）A藥B藥使用（a1）安慰劑（a2）使用（b1）試驗(yàn)組1 （ a1 b1）試驗(yàn)組3（ a2b1）安慰劑（b2）試驗(yàn)組2（ a1 b2）試驗(yàn)組4（ a2 b2） 安慰劑效應(yīng) (Placebo Effects)藥理效應(yīng)安慰劑絕對(duì)效應(yīng)非特異性藥物作用非特異

26、性療效自然恢復(fù)無治療總效應(yīng)安慰劑心理治療有效率可達(dá)30%以上不良反應(yīng)暗示率達(dá)到30%影響藥物相互作用結(jié)果的因素藥物相互作用的臨床結(jié)果病人因素藥物使用遺傳疾病飲食/營養(yǎng)環(huán)境吸煙飲酒劑量種類持續(xù)時(shí)間使用次數(shù)用藥途徑劑型高度可變性藥物相互反應(yīng)失誤A+B開具處方者的知識(shí)計(jì)算機(jī)監(jiān)測藥劑師的知識(shí)患者風(fēng)險(xiǎn)因素藥物使用患者教育監(jiān)控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990防御潛在失敗不良藥物反應(yīng)種屬差異年齡差異與臨床個(gè)體差異與臨床疾病與藥物代謝食物與藥物代謝給藥途徑與藥物代謝臨床中的合并用藥藥物代謝與臨床意義It is

27、 only when mathematics applied to it that a science is mature.一種科學(xué)只有在成功地運(yùn)用數(shù)學(xué)時(shí)，才達(dá)到臻于成熟的地步。-拉法格:憶馬克思定量藥理學(xué)（Pharmacometrics）藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐 綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析 美國的房顫患者人數(shù)達(dá)250萬人，中國房顫發(fā)生率約455萬 華法林作為預(yù)防房顫病人栓塞和心臟瓣膜置換術(shù)后的首選藥物出血發(fā)生率介于10-24%之間，約1.2-7%的病人可發(fā)生嚴(yán)重而威脅生命的大出血；華法林劑量可相差10-50倍藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐 CYP2C9*1/*

28、1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推薦起始劑量(mg /天)53.753.753.71.251.25綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析 第一階段：基因型預(yù)測起始劑量藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐 綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析 第二階段：綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 VKORC1基因多態(tài)性-1639/3673 GA（-28%等位基因），體表面積（+11%每平方米），CYP2C9*3 (-33%等位基因)，CYP2C9*2 (-19%等位基因），年齡（-7%每十年），目標(biāo)國際

29、標(biāo)準(zhǔn)化比率（+11%每個(gè)單位增長量），胺碘酮的使用（-22%），吸煙（+10%），種族（-9%），當(dāng)前血栓形成（+7%）。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐 綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析 第三階段：改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 2理想抗高血壓藥物的條件 科學(xué)的理論基礎(chǔ)及選擇性的作用機(jī)理 簡單的藥代動(dòng)力學(xué) 持續(xù)的降壓效果 突出的安全性和耐受性 優(yōu)于目前其他降壓藥物治療 易于特殊人群的使用 降壓外的其他有利作用 藥物的降壓療效是核心 藥物副作用、依從性（即藥物耐受性） 服藥的簡化和方便 治療的經(jīng)濟(jì)性 - 利用有利的藥物相互作用,增加療效 - 根據(jù)代謝酶被誘導(dǎo)或抑制的情況,增加 或減少

30、劑量 - 減少不良反應(yīng)發(fā)生率,增加藥物應(yīng)用的 依從性 - 強(qiáng)化循證醫(yī)學(xué)證據(jù) - 開發(fā)新藥的重要途經(jīng) 深入開展藥物相互作用的研究促進(jìn)新的固定復(fù)方降壓制劑合理應(yīng)用腎移植術(shù)后高血壓患者藥物相互作用研究相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性對(duì)降壓療效的影響研究內(nèi)容1腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型率先對(duì)110例腎移植后高血壓患者的基因型進(jìn)行了分析探討了基因多態(tài)性對(duì)腎移植高血壓患者氨氯地平的降壓療效影響Therapeutic effect of different genotype分組基因型例數(shù)顯效+有效(例)無效(例)總有效率CYP3A4*1GGG3426876.5%GA2619773.1%AA74357.1%MDR1 C

31、3435TCC2215768.2%TC2821775.0%TT1713476.5%CYP3A5*3AA83537.5%AG31201164.5%GG2826292.9%#不同降壓藥物治療腎移植后高血壓的差異研究內(nèi)容2腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型American J Cardiovascular Drugs. 2011藥物相互作用對(duì)降壓療效及安全性的影響 研究內(nèi)容3腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型完成了健康受試者他克莫司對(duì)氨氯地平代謝影響的研究Drug Metab Pharmacokinet. 2013藥物相互作用對(duì)降壓療效及安全性的影響 研究內(nèi)容3腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型氨氯地平與他克莫司相互

32、作用的研究（一） 建立了腎移植高血壓患者他克莫司群體藥動(dòng)學(xué)模型Pharmacogenetics and Genomics. 2013藥物相互作用對(duì)降壓療效及安全性的影響 研究內(nèi)容3腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型氨氯地平與他克莫司相互作用的研究（二） 建立腎移植高血壓患者氨氯地平與他克莫司藥物相互作用的定量模型Pharmacogenetics and Genomics. 2013預(yù)測值與權(quán)重殘差的散點(diǎn)圖（最終模型）群體預(yù)測值與觀測值散點(diǎn)圖（最終模型）相關(guān)藥物藥代及藥效學(xué)研究相關(guān)生物標(biāo)志物與特殊人群治療的關(guān)系特殊人群臨床常規(guī)用藥狀況調(diào)查特殊人群血藥濃度監(jiān)測生物標(biāo)志物與特殊人群藥物治療的效應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)研究

33、建立特殊人群治療風(fēng)險(xiǎn)及策略的個(gè)體化治療模型生物標(biāo)志物對(duì)特殊人群器官功能的評(píng)價(jià)意義建立基于遺傳、藥物相互作用、肝腎功能狀態(tài)等因素的定量藥理模型特殊人群治療風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素篩選基于大數(shù)據(jù)的特殊人群的用藥評(píng)估關(guān)鍵技術(shù)成果Ya-Ping Zhang,Ming-Gen Lu,Dayue Darrel Duan,Ying-Long Liu,Meilin LiuYing Li,Ze-Min Kuang,Yao Lu,Xing Liu,Xiao-Hui Li,Hong Yuan*.Association Between High-density Lipoprotein Cholesterol and Renal

34、Function in Elderly Hypertension: A Cross-sectional Study in Chinese Population.Medicine Volume 94, Number 14, April 2015:1-8.Hao Zhang,Lu Huang,Yuan-yuan Huang,Bin Yi,Qi Pei,Hong-yi Tan,Jie Huang,Ji-shi Liu,Hong Yuan,Guo-ping Yang.Pharmacokinetics of single-dose morinidazole in patients with severe

35、 renal impairment.Int J Clin Pharmacol Ther. 2014 Feb;52(2):159-65. Xing Liu，Xinyao Liu，Wei Huang，Sunnar Leo， Ying Li， Meilin Liu，Hong Yuana*.Evening -Versus Morning- Dosing Drug Therapy for Chronic Kidney Disease Patients with Hypertension: A Systematic Review.Kidney Blood Press Res.2014;39:427-440

36、Li Zhan-Zhan，Chen Lizhang，Yuan Hong， Zhou Tao， Kuang Ze-Mind.Relationshipbetweenred blood cell distribution widthand early-stage renal function damage in patients with essential hypertension.Journal of Hypertension.2014;32(12):2450-2455.Ying Li,Xiao-hui Li,Zhi-jun Huang,Guo-ping Yang,Guo-gang Zhang,

37、Shuiping Zhao,Ying Guo,Shi-juan Lu,Jian-lin Ma,Fan-bo Meng,Ping Chen,Hong Yuan*.ARandomized,DoubleBlind,PlaceboControlled,MulticenterPhaseIITrialofAllisartanIsoproxilinEssentialHypertensivePopulationatLow-MediumRisk. PLoS One. 2015 Feb 18;10(2):e0117560.張桂香, 袁洪, 陽國平, 黃志軍. PXR* 1B 基因多態(tài)性與氨氯地平穩(wěn)態(tài)谷濃度和降壓療

38、效的相關(guān)性研究. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2010, 15( 10) : 1143- 1147. 發(fā)表的相關(guān)論文特殊人群用藥評(píng)估藥物聯(lián)合應(yīng)用及相互作用對(duì)個(gè)體療效的影響研究 The curative effect of diltiaze and felodipine in the treatment of patients with kidney In: Proceedings of 6th Asian-Pacific congress of hypertension; Beijing, 2007 Nov 16-19非洛地平與地爾硫卓治療腎移植后高血壓的隨機(jī)對(duì)照臨床研究.中華心血管病雜志, 2

39、008, 36(s): 241-242Researches on correlation factors of different antihypertensive effect by metoprolol. In: Proceedings of the ASH TwentyFourth Annual Scientific Meeting, USA, 2009, May 6-9(ISTP)小劑量氨氯地平聯(lián)合用藥治療老年高血壓的療效和安全性評(píng)價(jià). 中國老年學(xué)雜志, 2010, 30(8): 1021-1024氨氯地平為基礎(chǔ)的不同用藥方案治療原發(fā)性高血壓的療效觀察. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2010 ,

40、26 (19): 2883-2885 Comparing Antihypertensive Effect and Plasma Cyclosporine A Concentration Between Amlodipine and Valsartan Regimen in Hypertensive Renal Transplant Patients with Cyclosporine A Therapy. American Journal of Cardiovascular Drugs, in pressXiaocong Zuo,Yanan Zhou,Bikui Zhang,Yuan Hong*.Effect of CYP3A5*3 polymorphism on pharmacokinetic drug interaction between tacrolimus and amlodipine.Drug Metabolism and Pharmacokinetics,OCT 25 2013,28(5):398-405.Zuo XC, Zhang BK, Jia SJ, Li