帕金森病的診斷和鑒別診斷課件(PPT 112頁(yè))

1、帕金森病的診斷和鑒別診斷Diagnosis of PD on Cases and Video第1頁(yè)，共112頁(yè)。帕金森病發(fā)病情況:我國(guó)帕金森病(PD)200萬(wàn)Zhang Z, et al. Lancet. 2005無(wú)癥狀前1020年，黑質(zhì)多巴胺(DA)神經(jīng)元大量變性病理發(fā)展：發(fā)病機(jī)制:替代療法5年后逐漸失效, 難以控制的不良反應(yīng);且DA神經(jīng)元持續(xù)變性,需發(fā)展新的治療方法，干預(yù)疾病發(fā)展治療現(xiàn)狀:發(fā)病機(jī)制不清:環(huán)境因素、遺傳易感、老年背景第2頁(yè)，共112頁(yè)。社區(qū)PD病人未診率張振馨教授，2005 Lancet中國(guó)PD病人不但數(shù)量多,而且增長(zhǎng)趨勢(shì)最猛。(Dorsey et al., Neurolog

2、y 2007)帕金森病在中國(guó)第3頁(yè)，共112頁(yè)。Genotype-phenotype correlationDickson et al, Lancet Neurol 2009; 8: 115057帕金森病的發(fā)病機(jī)制第4頁(yè)，共112頁(yè)。 Loss of nigral cells Presence of Lewy bodiesDeposition of reactive microglia and other inflammatory cellsShults, PNAS 2006; 103:1661帕金森病的病理學(xué)標(biāo)志第5頁(yè)，共112頁(yè)。運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)平衡障礙非運(yùn)動(dòng)癥狀:精神

3、癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺(jué)，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，出汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺(jué)障礙：麻木，疼痛，痙攣，RLS，嗅覺(jué)障礙 帕金森病的臨床癥狀第6頁(yè)，共112頁(yè)。靜止性震顫1,270% 病人會(huì)出現(xiàn)手“搓丸樣” 樣震顫可累及嘴唇，下頜，雙腿肌強(qiáng)直1,490% 的病人會(huì)出現(xiàn)“齒輪樣強(qiáng)直” 或 “鉛管樣強(qiáng)直” 運(yùn)動(dòng)遲緩1,3,480% - 90% 病人會(huì)出現(xiàn)PD病人最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)不能癥狀Jankovic. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(4):368-376. Bhidayasiri. Postgrad Med J.

4、2005;81(962):756-762. Berardelli et al. Brain. 2001;124(pt 111):2131-2146. Weintraub et al. Am J Manag Care. 2008;14(2 suppl):S40-S48.帕金森病的早期癥狀第7頁(yè)，共112頁(yè)。 帕金森病早期癥狀-嗅覺(jué)減退第8頁(yè)，共112頁(yè)。22 July 2022PLEASE INSERT Presentation title9Braak H et al. Stages in the development of Parkinsons disease related patholo

5、gy. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134. 病理進(jìn)程圖示展示了PD的并請(qǐng)進(jìn)程，從最早期癥狀（常為非運(yùn)動(dòng)癥狀）到疾病診斷和貫穿早期而和晚期的疾病治療。早期（穩(wěn)定）動(dòng)作遲緩強(qiáng)直靜息性震顫（伴或不伴非運(yùn)動(dòng)癥狀）10年0年2年5年10年15年出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀臨床前期嗅覺(jué)喪失快速眼動(dòng)時(shí)相睡眠障礙便秘焦慮抑郁色覺(jué)損害晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥劑末現(xiàn)象/異動(dòng)癥步態(tài)和平衡障礙構(gòu)音障礙非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥認(rèn)知下降/癡呆抑郁精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙睡眠-覺(jué)醒失調(diào)第9頁(yè)，共112頁(yè)。臨床表現(xiàn)70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫部分患者可合 并姿勢(shì)性震顫1. 靜止性震顫(static tremor)姿勢(shì)性震

6、顫幻燈片所用視頻1.1.mp4第10頁(yè)，共112頁(yè)。 鉛管樣強(qiáng)直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管臨床表現(xiàn)2. 肌強(qiáng)直(rigidity) 特點(diǎn): 被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)阻力增加鉛管樣強(qiáng)直幻燈片所用視頻20110909020.wmv第11頁(yè)，共112頁(yè)。 面具臉(masked face)表情肌活動(dòng)少, 雙眼凝視, 瞬目減少臨床表現(xiàn)3. 運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia) 行走&轉(zhuǎn)身緩慢 運(yùn)動(dòng)遲緩特點(diǎn):隨意運(yùn)動(dòng)減少&緩慢幻燈片所用視頻2.0.wmv幻燈片所用視頻20110909022.wmv第12頁(yè)，共112頁(yè)。臨床表現(xiàn)3. 運(yùn)

7、動(dòng)遲緩(bradykinesia) 行走&轉(zhuǎn)身緩慢 運(yùn)動(dòng)遲緩特點(diǎn):隨意運(yùn)動(dòng)減少&緩慢幻燈片所用視頻抽動(dòng)穢眼語(yǔ)綜合征所用視頻幻燈片所應(yīng)用視頻第13頁(yè)，共112頁(yè)。啟動(dòng)困難-H-Y rankingI 期 ： 單側(cè)受影響II 期 ： 雙側(cè)受影響但無(wú)姿勢(shì)平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫助下仍可進(jìn)行 一定活動(dòng)V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床幻燈片所用視頻啟動(dòng)困難5.mp4第14頁(yè)，共112頁(yè)。帕金森藥物治療后-森福羅幻燈片所用視頻帕金森藥物治療后3.mp4幻燈片所用視頻帕金森藥物治療后2.mp4幻燈片所用視頻帕金森藥物治療后4.mp4

8、幻燈片所用視頻珂丹+美多巴治療后第15頁(yè)，共112頁(yè)。手指精細(xì)動(dòng)作困難&僵住3. 運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)小寫(xiě)癥(micrographia)臨床表現(xiàn)第16頁(yè)，共112頁(yè)。 轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬, 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動(dòng) 自坐位臥位起立困難 行走時(shí)小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait)4. 姿勢(shì)步態(tài)異?；艔埐綉B(tài)臨床表現(xiàn)幻燈片所用視頻帕金森-森福羅后-2.mp4第17頁(yè)，共112頁(yè)。輔助檢查計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT） 可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等磁共振成像（MRI） 可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等無(wú)特異性改變，可用于排除其他因素誘發(fā)的帕金森綜合征第18頁(yè)，共112頁(yè)。

9、基因檢測(cè): DNA技術(shù)檢查PD致病基因和相關(guān)基因突變生化檢測(cè): 高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)CSF顯示HVA輔助檢查PET & SPECT檢測(cè): 早期顯示腦內(nèi)DAT功能顯著 , DA遞質(zhì)合成, 早期診斷&病情監(jiān)測(cè)血&CSF檢查無(wú)異常, CTMRI檢查無(wú)特征性所見(jiàn) 第19頁(yè)，共112頁(yè)。PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-CIT 示蹤DA轉(zhuǎn)運(yùn)體PET成像輔助檢查第20頁(yè)，共112頁(yè)。N. Pavese, D.J. Brooks / Biochimica et Biophysica Acta 1792 (2009) 722729PETPETPETSPECTSPECT帕

10、金森病的PET & SPECT第21頁(yè)，共112頁(yè)。帕金森病診斷流程首先確定是否帕金森癥其次確定繼發(fā)還是原發(fā)最后PD疊加綜合征鑒別第22頁(yè)，共112頁(yè)。帕金森病的UK腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn)UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria第23頁(yè)，共112頁(yè)。 運(yùn)動(dòng)減少：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后重復(fù)性動(dòng)作的速度及幅度均低。 至少符合下述一項(xiàng)： A.肌肉強(qiáng)直 B.靜止性震顫（46Hz） C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺(jué)，前庭功能,腦功能 及本體感受功能障礙造成）步驟：帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀的診斷第24頁(yè)，共112頁(yè)。步驟：帕金

11、森病的排除標(biāo)準(zhǔn) 反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森癥狀 反復(fù)的腦損傷史 確切的腦炎病史 眼球運(yùn)動(dòng)障礙 在癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用精神抑制藥物 病情持續(xù)性緩解第25頁(yè)，共112頁(yè)。步驟：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù)) 發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累 核上性麻痹 小腦征 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累 早期即有嚴(yán)重癡呆，伴有記憶力，語(yǔ)言和行為障礙 錐體束征陽(yáng)性（Babinski+） CT掃描可見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水 用大劑量左旋多巴治療無(wú)效（除外吸收障礙） 接觸過(guò)MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞有 特異性毒性第26頁(yè)，共112頁(yè)。步驟：帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn)確診為帕金森病需要至少符合下列3項(xiàng)以上：

12、單側(cè)起病 靜止性震顫 疾病逐漸進(jìn)展 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累 對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100） 應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動(dòng)癥 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年） 臨床病程10年以上（含10年）第27頁(yè)，共112頁(yè)。帕金森病的臨床分期 Hoehn-Yahr 疾病分期評(píng)分 I 期 ： 單側(cè)受影響II 期 ： 雙側(cè)受影響但無(wú)姿勢(shì)平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫 助下仍可進(jìn)行 一定活動(dòng)V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床第28頁(yè)，共112頁(yè)。特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET) 病因未定, 遺傳可能

13、: 1/3以上的患者有家族史 常染色體顯性遺傳 已確認(rèn)的2個(gè)致病基因位點(diǎn) 3q13(FET1) 2p22-25(ETM或ET2) 家族性、良性特發(fā)性震顫 唯一表現(xiàn): 姿勢(shì)性&動(dòng)作性震顫與震顫為主的帕金森病病人早期難以鑒別鑒別診斷第29頁(yè)，共112頁(yè)。起病隱匿，緩慢進(jìn)展。40歲以上中、老年人，常有家族史。動(dòng)作性和姿位性震顫，頻率612次/秒，振幅開(kāi) 始很小，隨著年齡增加而加大。累及上肢（95%）、頭面部（39%）、下肢（20%）、言語(yǔ)（12%），常從一側(cè)手部開(kāi)始，慢慢發(fā)展至對(duì)側(cè)。少量飲酒震顫可減輕。特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET)鑒別診斷第30頁(yè)，共112頁(yè)。核心 1、雙手

14、及前臂的動(dòng)作性震顫診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、不伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征 3、或僅頭部震顫，但不伴肌張力障礙次要 1、病程超過(guò)3年診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、陽(yáng)性家族史 3、飲酒后震顫減輕排除 1、伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2、生理性亢進(jìn)性,精神性震顫 3、突然起病或快速進(jìn)展 4、原發(fā)性直立性震顫 5、僅有位置特異性震顫、目標(biāo)特異性震顫 特發(fā)性震顫(Essential tremor, ET)鑒別診斷第31頁(yè)，共112頁(yè)。臨床表現(xiàn)ETPD發(fā)病年齡中青年多見(jiàn)老年多見(jiàn)家族史50-70%10-15%遺傳方式ADAD/AR致病基因FET1-synuclein、Parkin、LRRK-2等病理無(wú)特殊黑質(zhì)神經(jīng)元脫失、Lewy小體起病

15、方式多對(duì)稱不對(duì)稱受累部位手、頭、發(fā)聲部位、腿手、腿、軀干、面、發(fā)聲部位震顫姿勢(shì)性、意向性靜止性震顫頻率4-8Hz4-6Hz肌強(qiáng)直無(wú)有少動(dòng)無(wú)有姿勢(shì)反射障礙無(wú)或出現(xiàn)時(shí)間晚有，出現(xiàn)時(shí)間較ET早酒精、鎮(zhèn)靜藥震顫減輕無(wú)效治療普萘洛爾、阿羅洛爾、撲米酮等左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑等特發(fā)性震顫與帕金森病鑒別鑒別診斷第32頁(yè)，共112頁(yè)。腔隙性梗塞:易表現(xiàn)為PDSPD誤診為腦腔隙性梗死病因，病史,影象繼發(fā)性帕金森病綜合征鑒別診斷第33頁(yè)，共112頁(yè)。外傷性帕金森病綜合征鑒別診斷第34頁(yè)，共112頁(yè)?？咕癫∷?D2 受體拮抗劑：吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類 降壓藥:多巴胺耗竭劑如利血平、降壓靈止吐劑：胃復(fù)

16、安、氯波必利 鈣離子拮抗劑：氟桂利嗪、桂利嗪抗抑郁藥：三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥抗心律失常藥：胺碘酮等藥物性帕金森綜合征約占帕金森綜合征13藥物性帕金森病綜合征鑒別診斷第35頁(yè)，共112頁(yè)。老年人易誘發(fā)帕金森綜合征和抑郁癥,多在用藥后4-6個(gè)月出現(xiàn) 一旦出現(xiàn)癥狀，病情發(fā)展較快，并逐漸加重，以肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)徐緩明顯，靜止性震顫較少（抗抑郁藥和抗心律失常藥-靜止性震顫）治療應(yīng)以多巴胺受體激動(dòng)劑為首選 藥物性帕金森病綜合征鑒別診斷第36頁(yè)，共112頁(yè)。Atlas of Clinic Neurology, Movement Disorders, Figue 9-28彌散性路易體病(diffuse Lewy

17、 body disease, DLBD)癡呆較重，早于PD表現(xiàn)，也可在PD后1年內(nèi)發(fā)生早期視幻覺(jué)、妄想、譫妄波動(dòng)性認(rèn)知障礙，覺(jué)醒和注意力變化大腦皮質(zhì)和腦干神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)Lewy 小體和蒼白體 6080歲多見(jiàn) 臨床特征: 癡呆幻覺(jué)帕金森綜合征運(yùn)動(dòng)障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進(jìn)展迅速, 可有肌陣攣 對(duì)左旋多巴反應(yīng)不佳, 對(duì)副作用極敏感 鑒別診斷第37頁(yè)，共112頁(yè)。蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease罕見(jiàn)鐵元素代謝障礙錐體外系統(tǒng)，漸進(jìn)性四肢僵硬，構(gòu)音障礙，癡呆等特征。常染色體隱性，泛酸激酶2基因（PANK2），2001年克隆發(fā)病機(jī)制尚不清楚 鐵鹽沉積于雙側(cè)蒼白球

18、，黑質(zhì)網(wǎng)狀部，紅核，導(dǎo)致神經(jīng)變性，伴神經(jīng)元脫失和膠質(zhì)化鑒別診斷第38頁(yè)，共112頁(yè)。兒童型和成人型 兒童型: 兒童型612歲起病，半數(shù)有家族史，病程10年 多數(shù)在2030歲死于并發(fā)癥主要臨床表現(xiàn)：兒童和青少年中緩慢進(jìn)展的強(qiáng)直、少動(dòng)、肌 張力障礙；雙下肢痙攣性癱；錐體束征； 癡呆；及色素性視網(wǎng)膜炎，并可有視盤萎縮蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease鑒別診斷第39頁(yè)，共112頁(yè)。成人型又稱為晚發(fā)型: 55歲左右，個(gè)別30歲后發(fā)病,常有家族史，病程10余年，起病后1020年仍能行走主要臨床表現(xiàn)： 類似帕金森病，強(qiáng)直少動(dòng)，靜止性震顫,易跌倒，發(fā)音緩慢，聲音低沉，

19、小步，美多芭治療效果不明顯 少數(shù)患者怕光，吞咽障礙，大小便失禁，智能減退，癡呆蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease鑒別診斷第40頁(yè)，共112頁(yè)。血，尿液及CSF無(wú)異常 骨髓巨噬細(xì)胞和血淋巴細(xì)胞可找到海藍(lán)色組織細(xì)胞(PAS), 診斷意義 蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease鑒別診斷第41頁(yè)，共112頁(yè)。MRI蒼白球外側(cè)低信號(hào)，內(nèi)側(cè)有小的高信號(hào)，稱為“虎眼征”T1WI T2WI蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性 Hallervorden-Spatz disease鑒別診斷第42頁(yè)，共112頁(yè)。臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦

20、 自主神經(jīng) 主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng) 左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床&病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA) 鑒別診斷第43頁(yè)，共112頁(yè)。中老年，904064歲，早于帕金森病，平均39年。89帕金森癥；78自主神經(jīng)功能；50小腦性共濟(jì)失調(diào)常見(jiàn)組合:帕金森/自主神經(jīng);小腦/自主神經(jīng);此外，相當(dāng)部分可有錐體束征、腦干損害（眼外肌癱瘓）、認(rèn)知功能障礙等。多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA) 鑒別診斷第44頁(yè)，共112頁(yè)。

21、第45頁(yè)，共112頁(yè)。第46頁(yè)，共112頁(yè)。臨床亞型傳統(tǒng)名稱帕金森綜合癥 （MSP）（Parkinsonism）紋體黑質(zhì)變性（Striatonigral degeneration）自主神經(jīng)功能不全 （MSA）（Autonomic dysfunction）Shy-Drager綜合癥（Shy-Drager syndrome） 小腦共濟(jì)失調(diào) （MS-C）（Ataxia）散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮（sporadic Oliverpontocerebellar atrophy） MEDLINE數(shù)據(jù)中，散發(fā)型OPCA、SDS和SND均歸類在MSA中多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy,

22、MSA) 鑒別診斷第47頁(yè)，共112頁(yè)。少動(dòng)-僵直、姿勢(shì)不穩(wěn)，震顫占2/3, 9%搓丸狀30%早期對(duì)左旋多巴有效,可有口面肌張力障礙自主神經(jīng)功能不良：發(fā)生早于PD 廣泛受累97%：尿失禁71%、尿貯留27%，大便失禁2%，姿勢(shì)性頭昏68%5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對(duì)稱早期發(fā)生言語(yǔ)、吞咽困難，喉鳴(嗯)多系統(tǒng)萎縮MS-P 鑒別診斷第48頁(yè)，共112頁(yè)。睡眠呼吸暫仃, REM睡眠行為障礙肌陣攣 冷手征(cold hands sign，不見(jiàn)于IPD)情感釋放肢體攣縮：多見(jiàn)于MSA或CBD，少見(jiàn)IPD,最終錐體束受損近10%PD病理學(xué)證實(shí)為MSA多系統(tǒng)萎縮MS-P 鑒別診斷第49頁(yè)，共112頁(yè)。 運(yùn)動(dòng)障

23、礙表現(xiàn) 50歲后發(fā)病，起病隱襲，緩慢進(jìn)展軸性肌張力障礙:頭頸后伸、身體筆直、肘膝部伸直，前屈、彎腰難特殊步態(tài)、平衡障礙:行走呈大步狀，膝部伸直狀，轉(zhuǎn)身時(shí)雙下肢易交叉，容易跌倒自主運(yùn)動(dòng)減少，動(dòng)作緩慢、笨拙假性球麻痹驚訝狀面容、面具臉、震顫、面肌痙攣、錐體束征等見(jiàn)少數(shù)病人進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷第50頁(yè)，共112頁(yè)。進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷第51頁(yè)，共112頁(yè)。進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷幻燈片所用視頻幻燈片所用視頻第52頁(yè)，共112頁(yè)。第53頁(yè)，共112頁(yè)。 核上性眼肌麻痹(垂直凝視) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構(gòu)音障礙&錐體束征 對(duì)左旋多巴反應(yīng)差CT/MRI特征: 腦

24、干上部萎縮進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷第54頁(yè)，共112頁(yè)。PD與PSP鑒別運(yùn)動(dòng)癥狀PSP帕金森帕金森體征對(duì)稱性多不對(duì)稱步態(tài)早期出現(xiàn) 起病時(shí)少摔倒早期出現(xiàn)晚期可有早期姿勢(shì)反射早期正常步態(tài)寬基底慌張軀干姿勢(shì)伸性屈曲上肢擺動(dòng)消失消失面部表情吃驚吃驚眨眼少正常靜止性震顫少少 肌張力障礙軸性四肢左旋多巴差良好鑒別診斷第55頁(yè)，共112頁(yè)。多巴胺受體激動(dòng)劑如普拉克索MAO-B抑制劑多巴胺左旋多巴血腦屏障左旋多巴 (L-dopa) 是首個(gè)治療PD最為有效的藥物，并成為治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”11. Olanow et al. Neurology. 2001;56(11 suppl 5):S1-S88.左

25、旋多巴3-O-甲基多巴 COMT抑制劑如 恩他卡朋多巴胺多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴高草香酸早期PD的治療藥物治療原則第56頁(yè)，共112頁(yè)?！八拇_是治療藥物中當(dāng)之無(wú)愧的“金標(biāo)準(zhǔn)”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，幾乎所有PD患者最終都需要求助于它。的確，它開(kāi)辟了PD治療的新時(shí)代”瑞典科學(xué)家Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)-王新德帕金森病P-265左旋多巴的歷史評(píng)價(jià)第57頁(yè)，共112頁(yè)。左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而顯著增加1高劑量左旋多巴-誘發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥-獨(dú)立危險(xiǎn)因素21. Sharma, J. C., et al,.

26、Relationship between weight, levodopa and dyskinesia: the significance of levodopa dose per kilogram body weight. Eur J Neurol 2008, 15: 4934962. Garcia Ruiz, PJ., et al., Motor complication in Parkinson disease: aprospctive follow-up study. Clin Neropharmacol, 2004. 27(2):p. 49-52非左旋多巴藥物包括多巴胺受體激動(dòng)劑、

27、司來(lái)吉蘭、金剛烷胺或以上藥物聯(lián)合左旋多巴對(duì)PD長(zhǎng)期治療的局限性第58頁(yè)，共112頁(yè)。香港:帕金森病運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥第59頁(yè)，共112頁(yè)。癥狀波動(dòng)異動(dòng)癥運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的比例%1.劉春風(fēng), 帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)的影響因素, 中華神經(jīng)科雜志 2003/06 中國(guó)：左旋多巴平均日劑量和病情嚴(yán)重程度是運(yùn)動(dòng)障礙的主要影響因素；治療時(shí)間是癥狀波動(dòng)的影響因素，與國(guó)外的研究結(jié)果相近用藥10年以上運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率幾乎為100%。服用左旋多巴5-10年中國(guó)PD患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥第60頁(yè)，共112頁(yè)。 “接受左旋多巴治療5-10年的患者，其運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率為50-90%，這是造成患者殘疾的最主要原因” “低

28、齡起病的患者其運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率為100%”左旋多巴與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥左旋多巴治療的限制 “盡管左旋多巴為患者帶來(lái)治療帕金森病的益處，伴隨長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)卻限制了它的使用”美國(guó)帕金森病治療指南 -藥物治療評(píng)述第61頁(yè)，共112頁(yè)。2009年5月 中國(guó)帕金森病治療指南（第二版）最新指南權(quán)威推薦第62頁(yè)，共112頁(yè)。帕金森病早期藥物治療新進(jìn)展受體激動(dòng)劑第63頁(yè)，共112頁(yè)。帕金森病早期藥物治療新進(jìn)展受體激動(dòng)劑第64頁(yè)，共112頁(yè)。藥效并發(fā)癥病程 3-5 年后進(jìn)入中晚期劑未現(xiàn)象開(kāi)關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象DA儲(chǔ)存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.470.970.37帕金森病的病程進(jìn)展第65頁(yè)，共112頁(yè)。L-Dop

29、a導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng)：PD患者反復(fù)經(jīng)歷“開(kāi)期”和“關(guān)期”兩個(gè)時(shí)相的癥狀變化“開(kāi)期”：藥物治療能夠滿意緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能的時(shí)期（on）“關(guān)期”：藥物治療無(wú)法滿意緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能的時(shí)期（off）第66頁(yè)，共112頁(yè)。L-dopa血漿半衰期1-1.5小時(shí)PD 早期，給與單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時(shí)間（短期有效時(shí)間：“開(kāi)期”4小時(shí)）劑末現(xiàn)象：口服單劑量L-dopa后患者癥狀緩解的時(shí)間逐漸變短（“開(kāi)期”2周）前強(qiáng)啡肽mRNA（3小時(shí)-2周 )中間棘狀神經(jīng)元強(qiáng)啡肽能細(xì)胞中間棘狀神經(jīng)元（MSN）異動(dòng)癥生成信號(hào)通路異動(dòng)癥非異動(dòng)癥ERK :細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1，2神經(jīng)可塑性的細(xì)胞

30、膜MAPK家族主調(diào)節(jié)因子fos B:誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)持續(xù)性基因表達(dá)PDyn:前強(qiáng)啡肽。神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因效應(yīng)基因異動(dòng)癥大鼠紋狀體神經(jīng)元出現(xiàn)大分子變化第81頁(yè)，共112頁(yè)。氯苯咪脲改善左旋多巴和D1受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的AIMsAIMS試驗(yàn)累計(jì)AIM評(píng)分旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)MTEP,選擇性mGluR5拮抗劑谷氨酸受體5（mGluR5）拮抗劑可降低ERK1/2/FosB/Pdyn誘導(dǎo)異動(dòng)癥第82頁(yè)，共112頁(yè)。多巴胺去神經(jīng)支配黑質(zhì)紋狀體多巴胺貯存能力丟失血清素神經(jīng)元末梢導(dǎo)致多巴胺釋放多巴胺受體超敏5HT1A/1B激動(dòng)劑新左旋多巴給藥方法（十二指腸給藥；基因治療）藥物:CDS突觸后受體和/或信號(hào)通路藥物作用（mGlu

31、R5拮抗劑)基底節(jié)輸出結(jié)構(gòu)放電模式改變（Gpi/SNr)腦深部電刺激術(shù)？左旋多巴治療 脈沖式給藥細(xì)胞外液多巴胺濃度間歇性升高紋狀體D1+GABA等受體神經(jīng)元異常信號(hào)帕金森病異動(dòng)癥的預(yù)防,治療策略第83頁(yè)，共112頁(yè)。臨床藥理學(xué)依據(jù)CDS劑量變換劑型變換給藥方式變換 藥物種類的添加 帕金森病治療的核心第84頁(yè)，共112頁(yè)。概念優(yōu)化多巴胺能藥物-藥物代謝動(dòng)力學(xué)紋狀體多巴胺濃度-保持基本穩(wěn)定紋狀體多巴胺受體-持續(xù)激活目的：預(yù)防/治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）第85頁(yè)，共112頁(yè)。持續(xù)性多巴胺刺激治療（CDS) ：維持多巴胺受體的持續(xù)有效激活改變左旋多巴給藥方式，如持續(xù)靜脈內(nèi)注射藥物或腸道

32、給藥聯(lián)合用藥，如左旋多巴聯(lián)合兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT） 抑制劑恩他卡朋結(jié)合異動(dòng)癥的臨床特征調(diào)整用藥：對(duì)于峰期異動(dòng)癥，可減少左旋多巴的用量、相應(yīng)增加給藥次數(shù)，并聯(lián)用多巴胺D2/D3受體激動(dòng)劑 普拉克索 泰舒達(dá)等Drug Discovery Today，2010 ，15：867-874帕金森病異動(dòng)癥治療策略第86頁(yè)，共112頁(yè)。多巴胺受體激動(dòng)劑第87頁(yè)，共112頁(yè)。病例討論-1主訴女，61歲，先后雙下肢不自主震顫4年，頭暈伴雙下肢無(wú)力1周現(xiàn)病史4年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）靜止性震顫、麻木，動(dòng)作不靈活，行走緩慢，小碎步，轉(zhuǎn)身困難，言語(yǔ)較細(xì)弱，四肢當(dāng)時(shí)行走可。無(wú)頭痛、

33、頭暈，復(fù)視；無(wú)視物模糊、聽(tīng)力下降，無(wú)吞咽困難、飲水嗆咳等。外院門診擬診為“帕金森病”，陸續(xù)予“美多芭，泰舒達(dá)，咪多吡，息寧”等對(duì)癥處理，雙下肢震顫、麻木、動(dòng)作不靈活等癥狀明顯緩解。第88頁(yè)，共112頁(yè)。4年來(lái)患者一直在門診服用抗帕金森病藥物，平日偶有雙下肢震顫2.5年前開(kāi)始出現(xiàn)輕微頭暈，無(wú)天旋地轉(zhuǎn)感，可自行行走，生活可自理。病例討論-1第89頁(yè)，共112頁(yè)。1周前無(wú)誘因出現(xiàn)頭暈伴雙下肢無(wú)力倒地，右前額撞傷，當(dāng)時(shí)意識(shí)模糊，天旋地轉(zhuǎn)感，伴臉色蒼白、出汗、心慌，有惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，無(wú)頭痛、聽(tīng)力下降，耳鳴等。家人發(fā)現(xiàn)后將其扶起，約23分鐘后患者神志轉(zhuǎn)清。當(dāng)時(shí)服用“美多巴1/4tid, 息寧1/2

34、# tid, 咪多吡1# qd)”。病例討論-1第90頁(yè)，共112頁(yè)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診輸液等處理，頭暈癥狀緩解此后反復(fù)出現(xiàn)類似頭暈伴跌倒癥狀，均于站立位時(shí)出現(xiàn)，跟轉(zhuǎn)頸無(wú)明顯關(guān)系，每天發(fā)作12次，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診（ 130-180/70-90mmHg ），予對(duì)癥處理，頭暈癥狀可緩解。病例討論-1第91頁(yè)，共112頁(yè)。后在當(dāng)?shù)刈≡?，期間血壓波動(dòng)范圍比較大，（90-180）/(50-90)mmHg，予“絡(luò)活喜”處理，降壓效果欠佳，頭暈未明顯緩解（空腹血糖6.4mmol/l）。今早入我院前頭暈又發(fā)作4次?；颊咂鸩∫詠?lái)，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體重?zé)o明顯增減。病例討論-1第92頁(yè)，共112頁(yè)。入院體

35、查BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齊，腹平軟。神經(jīng)專科：構(gòu)音清，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力基本準(zhǔn)確，但計(jì)算能力差。雙側(cè)眼球上下及左右運(yùn)動(dòng)尚可，無(wú)眼顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3mm，對(duì)光反射、間接反射靈敏。第93頁(yè)，共112頁(yè)。四肢未見(jiàn)明顯震顫，四肢肌張力中度增高，但無(wú)鉛管樣強(qiáng)直，四肢肌力5-級(jí)，四肢腱反射（+）。雙側(cè)深、淺感覺(jué)及位置覺(jué)正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。漢密爾頓焦慮量表總分25分-嚴(yán)重焦慮；抑郁量表總分24分-肯定有抑郁癥入院體查第94頁(yè)，共112頁(yè)。胸片示主動(dòng)脈硬化TCD：血管阻力升高(腦動(dòng)脈硬化）；雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度不對(duì)稱（左側(cè)明顯減慢）

36、心臟彩超示高血壓性心臟病改變動(dòng)態(tài)心電圖：偶發(fā)室上早搏，偶發(fā)室性早搏入院輔助檢查第95頁(yè)，共112頁(yè)。立、坐、臥位血壓變化臥位坐位立位臥立差臥坐差17/8 下午132/8968/5064/3918/8 早上118/7384/5734/1619/8 下午179/104131/8048/1523/8 早上128/75132/80-4/523/8 下午145/84127/7782/5563/2918/724/8 早上152/87143/87137/8415/39/0第96頁(yè)，共112頁(yè)。輔助檢查2011-08-9外院CT：左側(cè)腦室旁白質(zhì)腔隙性腦梗塞；腦萎縮。2011-08-9本院MRI：雙側(cè)額、頂葉腦

37、白質(zhì)內(nèi)見(jiàn)多發(fā)斑片狀異常信號(hào)影，T1WI呈等信號(hào)，T2WI及水抑制T2WI呈稍高信號(hào)。腦組織形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常，腦溝、腦裂增寬加深；腦室、腦池形態(tài)、大小正常。腦MRA示左側(cè)大腦前動(dòng)脈起自右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，左側(cè)大腦后動(dòng)脈起自左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，考慮為先天變異；腦內(nèi)各動(dòng)脈主干及各級(jí)分支走行僵硬，未見(jiàn)異常擴(kuò)張狹窄。結(jié)論：1.雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶；2.輕度腦萎縮；3.腦MRA示腦動(dòng)脈硬化。第97頁(yè)，共112頁(yè)。治療入院后（ 15/8 ）予美多芭62.5mg tid+息寧0.125 bid-tid+咪多吡5mg qd，并輔絡(luò)活喜控制血壓，改善腦循環(huán)。17/8停用咪多吡(考慮咪多吡與息寧合用可引起直立性低血壓）20/8 美多芭加量為125mg tid, 加用森福羅0.25 mg bid，加用左洛復(fù)第98頁(yè)，共112頁(yè)。目前情況患者頭暈較