EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT課件

1、EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT文檔資料EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT文檔資料EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT文檔資料EGFR-TKI耐藥后治療策略安醫(yī)附院腫瘤科 善良EGFR-TKI耐藥后治療策略安醫(yī)附院腫瘤科 靶向藥物的耐藥: 一個(gè)嚴(yán)峻的臨床問(wèn)題Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al, 02 (response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al, 04(event-free

2、survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐藥的機(jī)制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略EGFR-TKI耐藥機(jī)制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制 EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制原發(fā)性耐藥 使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過(guò)臨床獲益EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制腫瘤驅(qū)動(dòng)基因：在確定惡

3、性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個(gè)患者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對(duì)腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，被稱(chēng)為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。 EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）近期開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性研究，采用一種可以檢測(cè)出10種已知驅(qū)動(dòng)突變（driver mutation）的多重檢測(cè)方法對(duì)肺癌組織進(jìn)行評(píng)估。10種已知的驅(qū)動(dòng)基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。 結(jié)果表明：54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動(dòng)基因突變。意義：驅(qū)動(dòng)基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治

4、療藥物。 肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驅(qū)動(dòng)基因” 不斷完善中, 近一年又發(fā)現(xiàn)了ROS1, RET 融合基因EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制EGFR外顯子1821(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關(guān)。 由于肺腺癌患者EGFR敏感突變率僅占不到50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKI治療無(wú)效，即原發(fā)耐藥。7-13% EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線(xiàn)TKI治療無(wú)獲益，提示在這些TKI治療無(wú)效者中EGFR以外的驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。初治患者需要進(jìn)行EGFR

5、突變檢測(cè)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2019年第一版.IV期肺癌在開(kāi)始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是否突變的檢測(cè)，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2019年版)EGFR-TKI耐藥機(jī)制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制繼發(fā)性耐藥 接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀改善等）而后又惡化 將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者EGFR TKI獲得性耐藥的臨床定義之前接受過(guò)EGFR TKI單藥的治療或者腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類(lèi)型(例如:G719

6、X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評(píng)價(jià)CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個(gè)月)在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體內(nèi)腫瘤進(jìn)展在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開(kāi)始新的治療前，沒(méi)有進(jìn)行全身性的治療Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2019; 28(2):357-60.標(biāo)準(zhǔn)的解釋EGFR-TKI單藥治療有效疾病進(jìn)展時(shí)正在使用EGFR-TKI全身疾病進(jìn)展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）J Clin Oncol 28:357

7、-360. 2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機(jī)制EGFR基因原位變異EGFR通路的激活仍是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲的重要因素，但當(dāng)前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變類(lèi)型抵抗TKI的抑制作用原位變異有用藥獲得性突變和被動(dòng)篩選兩種假說(shuō)旁路激活EGFR通路不再是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因擴(kuò)增 ？ EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn)Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2019);原位變異旁路激活原位擴(kuò)增T790M和MET擴(kuò)增的獲得性突變和被動(dòng)篩選模型Kim-Son H. Clin

8、Lung Cancer 2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機(jī)制Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009原位變異Riely et al. Clin Cancer Res 2019原位變異-T790M突變位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及TKIs的結(jié)合口袋約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60%預(yù)后更好？Oxnard et al 2019; Sequist et al 2019; Pao 2019; Oxnard et al 2019耐藥細(xì)胞株數(shù)量與藥效關(guān)系Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 9

9、0ra59 (2019);耐人尋味的T790M突變 123個(gè)EUTAC 試驗(yàn)的治療前標(biāo)本被再次利用檢測(cè)T790M突變情況 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 這個(gè)方法可以探測(cè)到1：5000的T790M突變T790M (n)T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib (n=64)2132.8%12.1 m8.8 mP0.0001Chemo (n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有T790M突變的病人預(yù)后更好！？R. Rosell J Clin Oncol 30, 2019 (suppl; abstr 7522)旁路

10、激活Pao et al 2019旁路激活-MET Amplification當(dāng)腫瘤發(fā)生T790M突變時(shí)，EGFR TKI不再能抑制EGFR對(duì)ErbB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)當(dāng)腫瘤發(fā)生MET擴(kuò)增得時(shí)候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2019MET 擴(kuò)增發(fā)生在20% of erlotinib / gefitinib治療的NSCLCMET 擴(kuò)增發(fā)生在5% of 未經(jīng)TKI治療的NSCLC需要EGFR和MET兩個(gè)抑制劑的合作，才能誘導(dǎo)由于MET擴(kuò)增而出現(xiàn)吉非替尼耐藥的細(xì)胞株HCC827 細(xì)

11、胞凋亡Engelman JA et al. Science 2019HCC827 GRMET(+)EGFR(+)旁路激活-MET Amplification EGFR與IGFR通路存在“cross-talk” EGFR與IGFR的活化 有“此消彼長(zhǎng)”的關(guān)系ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate旁路激活-IGFRExpert Opin Investig Drugs 2019仍然有很多耐藥機(jī)制還不明確Lecia V. Sequist et

12、 al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2019);EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療EGFR-TKI聯(lián)合化療第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI聯(lián)合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑第二代EGFR- TKI聯(lián)合 HDAC抑制劑第二代EGFR- TKI聯(lián)合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI如何處理EGFR突變型NSCLC的獲得性耐藥Pao et al. 2019.耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGF

13、R-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物EGFR敏感突變IRESSA與化療緩解率比較總體緩解率(%)一線(xiàn)二線(xiàn)一線(xiàn)二線(xiàn)Maemondo M, et al. NEJM 2019; 362:2380-2388.哪種化療更好？ NEJ002：EGFR-TKI與鉑類(lèi)對(duì)OS的影響EGFR-TKI+/鉑類(lèi)+ (n=186)EGFR-TKI+/鉑類(lèi)- (n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100總生存 (%)自隨機(jī)入組時(shí)間 (天)中位 OS27.7個(gè)月25.9個(gè)月Inoue A, et al. 2019 ASCO Abstract 7519.NEJ002

14、：其他標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)OS的影響EGFR-TKI+/鉑類(lèi)+培美曲賽/多西他賽 (n=81)中位OS35.8個(gè)月 vs. 23.4個(gè)月P0.0010200400600800100012001400020406080100總生存 (%)自隨機(jī)入組時(shí)間 (天)EGFR-TKI+/鉑類(lèi)無(wú)培美曲賽/多西他賽 (n=105)Inoue A, et al. 2019 ASCO Abstract 7519.耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物TKI Re-challenge 兩種模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)PDEGF

15、R-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)CTPDPD再次EGFR-TKI的研究匯總第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月)MST (月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR 6.21例SD 7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR張子瑾12G-E0756.0NRGro

16、ssi F. 2019 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2019; Cho BC. J Clin Oncol 2019; Asahina H. Oncology 2019; Watanabe S. BMC Cancer 2019; Tomizawa Y. Lung Cancer 2019; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2019; 安同彤. 中國(guó)肺癌雜志 2019; 張子瑾. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 2019以往EGFR-TKI 獲益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼療效Cho BC, et al. J Clin Onc

17、ol 2019再次使用EGFR-TKI前接受過(guò)化療者療效更好患者 (%)再次TKI治療前有化療 (n=32)全組 (n=125)Hata A, et al. Lung Cancer 2019吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較Chinese Medical Journal 2019(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時(shí)間 (月)再次給藥前無(wú)治療再次給藥前有治療生存率耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物耐藥后化療+TKI和化療的對(duì)比實(shí)驗(yàn)入組患者N=78化療+厄羅替

18、尼N=34化療N=44EGFR 突變狀態(tài):70名(90%)患者突變TKI中位治療時(shí)間15個(gè)月(范圍4-51個(gè)月)8名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時(shí)間11個(gè)月(范圍5-16個(gè)月)兩組基線(xiàn)特征均衡但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療2019 ASCO abstract # 7524研究方法回顧一項(xiàng)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中EGFR TKI獲得耐藥的晚期NSCLC（按Jackman標(biāo)注確認(rèn)）納入繼續(xù)接受化療的患者比較厄羅替尼/化療或單獨(dú)化療的客觀(guān)緩解率盲審影像回顧及Fisher精確檢驗(yàn)及多變量logistic回歸分析比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OSLog-rank檢驗(yàn)及多

19、變量Cox分析研究結(jié)果緩解率OR95%CIPErlotinib+ 化療組41%0.310.09-1.040.08單純化療組18%化療組調(diào)整后的緩解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。2019 ASCO abstract # 7524PFSHR95%CIPErlotinib+化療組4.4個(gè)月0.840.52-1.30.50單純化療組4.2個(gè)月調(diào)整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：調(diào)整前后分析均提示OS無(wú)顯著差異研究結(jié)論繼續(xù)TKI同步化療可能會(huì)成為有價(jià)值的治療策略尤其是對(duì)癥狀有進(jìn)展的患者能獲得更

20、高緩解率需要進(jìn)一步證實(shí)2019 ASCO abstract # 7524IMPRESS：進(jìn)展時(shí)化療吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類(lèi)培美曲塞/鉑類(lèi)共同PI：Soria J; Mok T主要終點(diǎn)：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約2502019年第一季度開(kāi)始耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物BIBW2992(Afatinib)+cetuximab Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy groupConfirmed partial responses (PRs) were seen