2022年化學原料藥雜質(zhì)研究與控制策略講義

1、化學原料藥雜質(zhì)研究與控制策略羅海榮2013-09-03一、 概述主要內(nèi)容二、 雜質(zhì)研究的基本思路三、基于QbD方法學對雜質(zhì)控制策略仿制藥1、定義：仿制國內(nèi)已批準上市的已有的國家標準的藥品（即注冊分類6的藥品）；2、廣義：仿制國外已批準上市但國內(nèi)尚未上市的藥品（即注冊分類3的藥品）；藥品注冊管理辦法兩者在相關(guān)物質(zhì)研究方面的基本研究思路一致，我們統(tǒng)稱仿制藥。一、 概述化學API產(chǎn)品開發(fā)的一般流程：雜質(zhì)定義/分類/來源：1、定義：任何影響藥物純度的物質(zhì)；ICH藥物中存在的，化學結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分。有毒副作用的物質(zhì)（基因毒雜質(zhì)）；本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)；本身無毒副作用

2、，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學管理的物質(zhì)；有機雜質(zhì)（通稱為“相關(guān)物質(zhì)”）雜質(zhì)定義/分類/來源：無機雜質(zhì)：殘留溶劑：有機溶劑2、分類：包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的?；瘜W結(jié)構(gòu)與活性成分的分子式類似或具淵源關(guān)系原料藥生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，通常是已知的反應起始物、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑、配位體、催化劑等催化劑、重金屬、無機鹽及過濾介質(zhì)、活性炭等原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑，一般具有已知毒性雜質(zhì)定義/分類/來源：3、來源：工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)；降解雜質(zhì)：包括反應物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、

3、聚合等反應產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)；雜質(zhì)研究的重要性：藥品研發(fā)及藥品評價遵循的一個基本原則是。保證藥品安全有效的前提和基礎(chǔ)是藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控。雜質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究的一項重要內(nèi)容。雜質(zhì)研究與控制是藥品質(zhì)量保證關(guān)鍵要素之一！雜質(zhì)的分離（或合成或購買）及結(jié)構(gòu)確證；雜質(zhì)研究內(nèi)容涉及：雜質(zhì)分析方法的建立與驗證；雜質(zhì)限度的確定；雜質(zhì)研究是一項系統(tǒng)工程！與工藝研究/質(zhì)量研究其他項目/穩(wěn)定性研究等存在著密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性！如：雜質(zhì)產(chǎn)生的原因優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平化學仿制藥雜質(zhì)研究特點：主要采用橋接的研究思路，通過質(zhì)量一致性的確認，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果； 研究基礎(chǔ)：擬

4、仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標準、實測結(jié)果等為研究工作的重要參考）； 研究目標：雜質(zhì)水平應不超過擬仿產(chǎn)品；基本考慮： 結(jié)合雜質(zhì)研究指導原則要求，擬仿產(chǎn)品的信息開展研究工作。應選擇原研產(chǎn)品作為研究工作的參考。二、 雜質(zhì)研究的基本思路：1、雜質(zhì)譜分析； 2、建立雜質(zhì)檢測方法； 3、雜質(zhì)對比研究；4、雜質(zhì)限度確定； 5）雜質(zhì)研究與其他研究工作的關(guān)系； 主要內(nèi)容： 雜質(zhì)譜分析：1）通過合成工藝及結(jié)構(gòu)特征進行分析； 2）通過強制降解試驗進行分析； 3）通過被仿藥品質(zhì)量標準進行分析； 4）通過被仿藥品實際測定結(jié)果進行分析； 雜質(zhì)來源主要從以下幾方面考慮：工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物酸、堿、高溫、高濕、光照、氧化等因素降解

5、從合成工藝及結(jié)構(gòu)分析：從工藝分析雜質(zhì)的來源：對原料藥在合成、精制和貯存過程中可能產(chǎn)生的（包括實際存在的和潛在的雜質(zhì)進行分析）起始原料中引入合成中未反應完全的反應物中間體副產(chǎn)物：工藝研究中需密切關(guān)注從哪一步引入副產(chǎn)物的相關(guān)物質(zhì)：進一步反應產(chǎn)物降解產(chǎn)物工藝雜質(zhì)分析：-起始物料4-氰基吡啶引入的雜質(zhì)-水解反應步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)-縮合反應步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)降解雜質(zhì)分析：-水解產(chǎn)生雜質(zhì)起始物料4-氰基吡啶中的雜質(zhì)分析：起始物料中可能存在的雜質(zhì)：水解反應步驟雜質(zhì)分析：中間體異煙酰胺中可能存在的雜質(zhì)：縮合反應步驟雜質(zhì)分析：縮合反應步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)：雜質(zhì)譜分析小結(jié)：每一種原料藥都應有雜質(zhì)譜，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中可能存在的

6、已確認和未確認的雜質(zhì)情況（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑、催化劑）；原料藥雜質(zhì)情況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始物料有關(guān)，通過對起始原料和工藝過程的系統(tǒng)分析，全面了解產(chǎn)品中的雜質(zhì)情況；在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，針對性的建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法，以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量；建立雜質(zhì)檢測方法：專屬、靈敏、準確、簡捷。參考：雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則雜質(zhì)對比研究對比試制品及被仿制品的實測結(jié)果雜質(zhì)種類-與被仿制品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn)；雜質(zhì)含量-是否超過被仿制品；對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜一致或雜質(zhì)種類較比仿制品少，未見超過鑒定限度的新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超過被仿品（試制品的雜質(zhì)控制達到了研究目標）雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類

7、較被仿品少，沒有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超過了被仿品（改進工藝，降低雜質(zhì)含量）雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品 鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 采用合成成分分離技術(shù)獲得雜質(zhì)，通過各種測試手段對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)； 分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應按照雜質(zhì)研究決策樹，進行后續(xù)研究；雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超過被仿品 改進工藝，降低雜質(zhì)水平 合成工藝路線：起始原料、中間體質(zhì)量控制 反應條件的控制：精制方法等雜質(zhì)限度的確定直接采用被仿品質(zhì)量標準中限度前提 被仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范

8、、完善 被仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品 試制樣品雜質(zhì)水平不超過被仿品 （雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）以被仿制藥品質(zhì)量標準中的方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制前提 被仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 被仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品 試制樣品雜質(zhì)水平不超過被仿品雜質(zhì)限度的確定雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系：雜質(zhì)研究與制備工藝雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息；雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，時貯藏條件選擇的重要依據(jù)雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）；三、基于QbD方法學對雜質(zhì)控制策略制定小試

9、產(chǎn)品的初步的雜質(zhì)概況表：找出關(guān)鍵雜質(zhì)：重結(jié)晶條件下不易去除的雜質(zhì)：對比重結(jié)晶前后的雜質(zhì)情況，區(qū)分出可以比較容易通過重結(jié)晶除去的雜質(zhì)和不容易除去的雜質(zhì)。強制降解產(chǎn)生的雜質(zhì)：通過強制降解實驗和影響因素實驗，區(qū)分出降解雜質(zhì)和其他雜質(zhì)。對化學仿制藥，對于未知雜質(zhì)必須確保小于鑒定限度，否則將必須鑒定結(jié)構(gòu)，超過界定限度的，則必須進行毒性研究。對于不能在最后精制中有效去除的雜質(zhì)，必須對前期的控制手段做詳細研究，找出問題原因，如找不出，更換工藝。為什么要定義關(guān)鍵雜質(zhì)重結(jié)晶難以去除的雜質(zhì)和降解雜質(zhì)都有超出鑒定限度和界定限度的可能，必須找出有效控制的方法。重結(jié)晶難去除雜質(zhì)的來源分析：1）起始物料帶入（峰定位）雜質(zhì)可能的來源渠道：3）副產(chǎn)物2）中