妊娠期的用藥問(wèn)題

1、蔡腮4主講：售莉蘇州大學(xué)藥學(xué)院第一、妊娠期的生理學(xué)特點(diǎn)二（一）妊娠期不同階段永（二）妊娠期四二、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（一）藥物的吸收（二）藥物的分布建了藥物與蛋白結(jié)合（四）藥物的代謝）藥物的排泄一、妊娠期的生理學(xué)（一）妊娠期不妊娠早期變化要表現(xiàn)為消化功能改1（4、6月）：體內(nèi)基礎(chǔ)代謝增強(qiáng)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求量增大;妊娠后期（79月）：胎兒迅速生長(zhǎng)發(fā)育，內(nèi)臟壓迫成為主要矛盾。變化:一、妊娠期的生理學(xué)4（二）妊娠期四大I妊娠期呼?妊娠后由于子宮增大，腹壓增加，以胸式呼吸為主，雖然呼吸次數(shù)不變，但每分鐘通氣量力口，以滿足孕婦和胎兒對(duì)氧的需要。另外，孕期上呼吸道易充血、水腫、使局部抵抗力減低，因而易受感染。

2、一、妊娠期的生理學(xué)聃9II妊娠期消化系氣的1、妊娠后6-8周，會(huì)出現(xiàn)食欲不振，惡心，嘔吐。2、牙齒松動(dòng)，易生耦齒，牙齦充血、水腫、增厚。3、子宮逐漸增大,胃腸被推向上方和兩側(cè)，盲腸和闌尾的位置發(fā)生改變；胃腸蠕動(dòng)減慢；妊娠中晚胃內(nèi)容物可返流食管下部；由于胃酸和胃蛋白酶分泌減少，消化力減弱。一、妊娠期的生理學(xué)III妊娠期泌尿系統(tǒng)的:1、腎臟體積增大，葡1糖的過(guò)濾增多，約有15%的孕婦有糖尿。2、妊娠中期腎盞、莒盂和輸尿管擴(kuò)張，可使兩側(cè)腎盂束管中有尿殘留。膀胱改變：妊娠早期，膀胱受到日益增大的子宮迫，容量減小。妊娠晚期增大的子宮使膀胱位發(fā)生改變，膀胱周圍血管充血。水儲(chǔ)留：足月妊娠時(shí)水分總貯留量平均約

3、為8L。一、妊娠期的生理學(xué)特岸:IV妊娠期循環(huán)系統(tǒng)的變化:1、心臟容量增加10%N每分鐘約增加10-15次。2、外周血管擴(kuò)張，孕中期后舒張壓稍有下降，脈壓差增加，孕晚期血壓可稍有增加。上3、血容量從妊娠第6周開始增加，血漿增加幅度大于紅細(xì)胞，形成血液稀釋，出現(xiàn)妊娠期生理性貧血。4、血液處于高凝狀態(tài)，部分凝血因子增加，血小板略有減少。二、妊娠期的藥代動(dòng)（一）藥物的吸收妊娠期對(duì)藥物?妊娠期胃活動(dòng)力減弱，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)減慢、減弱，使口服藥物吸收也減慢，達(dá)峰時(shí)間推后，生物利用度下降。另外，早孕嘔吐也是影響藥物吸收的原因。如需藥物快速發(fā)揮作用，當(dāng)采用注射給藥。二、妊娠期的藥代動(dòng).（二）藥物的分布

4、只增加對(duì)脂溶性藥物具有重要意義。1妊娠期孕婦血容量增加約35-50%,體液總量平均增加約8L,細(xì)胞外液增加約1.5L,因此妊娠期藥物分布容積明顯增加。2、經(jīng)胎盤向胎兒分布。所以一般而言，孕婦血藥濃度低于非孕婦，如果沒(méi)有其他藥代動(dòng)力學(xué)變化補(bǔ)償，則孕婦藥物需要量應(yīng)高于非妊娠期婦安。二、妊娠期的藥代動(dòng)（三）藥物與蛋白結(jié)AL妊娠期雖然合成血/蛋白的速度加快，但因血容積增加，使血耍蛋白濃度降低。2、妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被與妊娠有關(guān)的激素占據(jù)，蛋白結(jié)合能力進(jìn)一步下降，使藥物游離部分增多故孕婦用藥效力增高。3、藥物被肝臟代謝及腎消除量增多，并能經(jīng)胎盤輸送給胎兒，因而在考慮藥物作用時(shí)，應(yīng)兼顧血藥濃度及游離型

5、和結(jié)合型的比例。二、妊娠期的藥代動(dòng)（四）藥物的代3妊娠期肝血流，然改變不大，但肝微粒體酶活性有所增加；另外由于妊娠期高雌激素水平的影響，使膽X淤積，藥物從膽汁排出減慢，使藥物從肝清除速度減慢。排入腸道的藥物可能進(jìn)入腸肝循環(huán)。二、妊娠期的藥代動(dòng)主要從尿中排出的藥消除率加快，如注射用硫酸鎂、 地高辛、碳酸鋰等。（五）藥物的排泄妊娠期腎血流加50%。因此,%-50%,腎小球?yàn)V過(guò)率增的藥物增多，尤其是一些妊高征孕婦因其腎功能受影響，藥物排泄減慢減,、反而使藥物容易在體內(nèi)蓄積。由于妊娠期膽汁淤積使藥物從膽汁排出減慢，使藥物從肝清除速度減慢代劭力學(xué)清點(diǎn)一、胎盤的藥代動(dòng)（一）胎盤的血淞胎兒與母體的血液循環(huán)是

6、完全分開的，所有物質(zhì)的交換皆經(jīng)由絨毛的滲透作用完成。含氧血經(jīng)臍靜脈入胎兒而開始氧的交換，而非含氧血經(jīng)臍動(dòng)脈回流至胎盤。通過(guò)這種獨(dú)立血液循環(huán)可進(jìn)行物質(zhì)交換，稱為“胎盤屏障,2)促進(jìn)擴(kuò)散3)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(4)胞飲作用散作用一、胎盤的藥代動(dòng)(二)藥物在胎盤水1、轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)1X(5)直接進(jìn)入胎兒血液循環(huán)1)藥物的脂溶性(2)藥物分子的大小(3)藥物的離解程度(4)與蛋白的結(jié)合力(5)胎盤血流量、2、(1)藥物的脂*脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散到胎兒循環(huán)。相影響轉(zhuǎn)運(yùn)的因裱慢。,脂肪不溶解的物質(zhì)經(jīng)過(guò)胎盤較慢。不溶于脂肪的藥物如琥珀膽堿、筒箭毒及肝素等都是高度離子化的，這些化合物經(jīng)過(guò)胎盤非常一、胎盤的藥代動(dòng)子量大于1

7、000則很少能夠通過(guò)胎盤。物比大分子量藥物的擴(kuò)散速度快。2、影響轉(zhuǎn)運(yùn)的(2)量在250500的藥物容易通過(guò)胎盤；分子量7001000的，如多肽及蛋白質(zhì)穿過(guò)胎盤較慢,(3)藥物的經(jīng)胎盤滲透較快，而離子化二二較慢。如雖然Na+、K+、CL能7%胎盤，但比水、尿素及其他未負(fù)電荷的小分子物質(zhì)通過(guò)胎盤的速度慢。一、胎盤的藥代動(dòng)2、影響轉(zhuǎn)運(yùn)的慳(4)與蛋日貨陟藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤的藥量成反比蛋白結(jié)合后分子量越大越不易通過(guò)胎如甲氧西林和雙氯西林與蛋白的結(jié)合率分別是40%和90%,前者通過(guò)胎盤較快。胎盤血流.人/胎盤血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響，如妊娠期婦女患感染性疾病，或合并糖尿病、心臟病、妊

8、高征等，/癌何能發(fā)生病理變化，減少藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。子宮收縮、孕婦體位、麻醉、或臍帶受壓迫時(shí)引起子宮胎盤血流量的改變，也可以減緩藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。在胎盤發(fā)生病理改變時(shí)常能破壞胎盤屏障，使胎盤的滲透及轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化，有時(shí)使正常情況下不易通過(guò)胎盤屏障的藥物變得容易通過(guò)。娠晚期較早期有所增加。3、藥物通過(guò)胎盤不變化藥物通過(guò)胎盤的量薄;）隨著妊娠進(jìn)展，胎兒與母血之間的間隔變滲透性增加。隨著妊娠進(jìn)展，滲透生物膜面積也逐漸增藥物通過(guò)量增大。其原因?yàn)?妊娠后期胎盤血流量增加，分布到胎盤的藥物量也增加。一、胎盤的藥代動(dòng)力（三）一般來(lái)說(shuō)二藥物在胎盤不需轉(zhuǎn)化即可通過(guò)胎盤，但有些藥物需要在胎盤經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化，才能成為容易經(jīng)胎盤輸送的

9、物質(zhì)。例如，母血中葡萄糖在凡胎兒循環(huán)以前，需要經(jīng)過(guò)胎盤磷氧基化，轉(zhuǎn)變?yōu)楣恰碧ケP有許多有活力的酶系統(tǒng)，具有生物合成及降解藥物的功能。因此，有些藥物通過(guò)胎盤代謝增加活性，而有些藥物則減低活性。二、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)俳（一）藥物在胎兒體內(nèi)的吸收藥物經(jīng)胎盤屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，并經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水。而羊水內(nèi)的蛋白含量?jī)H為母體的1/10-1/20,故藥物以游離型形式為主。妊娠12周后，藥物可被胎兒吞咽進(jìn)入胃腸道，并被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝產(chǎn)物由尿中排出，排出的部分代謝產(chǎn)物，又可被胎兒重吸收入胎兒血循環(huán)，形成羊水腸道循環(huán)。（二）胎兒藥物分布等器官在身體的比例相對(duì)較大,胎兒的肝一腦血流量參臟。因此藥物約有60%

10、80%進(jìn)入肝于胎兒部分靜脈血由靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入下腔脈達(dá)右心房，所以藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度增高了，這一點(diǎn)對(duì)母體快速靜脈給藥時(shí)應(yīng)予以足夠重視。二、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)一（三）胎兒的藥供管大多藥物的代謝在肝中進(jìn)行,胎盤和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。、胎兒肝的酶缺乏，對(duì)藥物的代謝能力低，因而出現(xiàn)某些藥物的胎兒血藥濃度高于母體。多數(shù)藥物經(jīng)胎兒體內(nèi)代謝后活性下降。但是，有些藥物代謝后其降解物具有毒性。二、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)4（四）胎兒的藥物由腎雖已有排泄功能，但腎小球?yàn)V過(guò)率低、藥物及降解物排泄延緩，尤其代謝后形成極性大的物質(zhì)，較難通過(guò)胎盤屏障向轉(zhuǎn)運(yùn)，而在胎兒體內(nèi)存積造成損害。沙粒度胺（反應(yīng)

11、停）就是這樣。-(9)抗凝血藥物一、對(duì)胎兒有嚴(yán)重影乙醇可卡因(3)抗癲癇及抗驚厥類藥物(4)抗精神病藥(5),非夠體抗炎藥激素類抗瘧藥抗生素類藥物藥物致畸的主哭1、藥物的性質(zhì)包括藥物的藥理作用、毒性和理化特性。即藥物有什么作用；藥物在動(dòng)物試驗(yàn)中是否有致畸作用;逑理化特性決定其是否容易通過(guò)胎盤等N藥代動(dòng)力學(xué)特征111型在胎盤被代謝等。3、用藥時(shí)的胎齡細(xì)胞增殖早期：大約在受精后至18天左右，此階段胚胎的所有細(xì)胞尚未進(jìn)行分化，對(duì)藥物無(wú)選擇性中毒表現(xiàn)，其結(jié)果是胚胎死亡，流產(chǎn)或仍能存活并發(fā)育成正常個(gè)體。器官發(fā)生期：受精后3周至3個(gè)月，為藥物致畸敏感期。胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育和形成階段。此期如胚

12、胎31：|工/，aj型/J口/J6k口ez、/、匕廣完成，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)仍易因有害藥物致畸外，其它器官一般不致畸，但有些藥物能影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，使全身發(fā)育遲緩（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）。各器官系統(tǒng)發(fā)生先夫跳陷的敏感期圖中陰影部分示繳感期，非陰巖部分為非破感期損害，大劑量的藥物則可造成胚胎死亡或永久的機(jī)體損害。藥物的劑量實(shí)際上包括單次劑量和用藥時(shí)間的長(zhǎng)短。用藥時(shí)間愈長(zhǎng)和重復(fù)使用都會(huì)加重對(duì)胚胎或胎多篇損害。藥物的量除了取決于服用量外，還取決于通過(guò)胎盤的量。性是指機(jī)體對(duì)藥物是否敏5、機(jī)體對(duì)藥物機(jī)體對(duì)I 感。寸藥物的敏感性與遺傳因素有關(guān)。同樣藥動(dòng)物之間，動(dòng)物與人之間有不同的影:同人因遺傳

13、素質(zhì)不同，對(duì)藥物的反應(yīng)也不擊相同。如反應(yīng)停，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比田鼠敏感700倍。一、藥物致畸性藥的選擇根據(jù)藥物才能對(duì)胚胎或胎兒的危險(xiǎn)性，美國(guó)藥物和食品管理局于1979年根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，將藥物分為A、B、C、D、X五類:寸胎兒有損A類（安全）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察害，是最安全的一類。分類A等級(jí)的藥物極少，勺維生素屬于此類藥物，如各種維生素B、C等/但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物，而大劑量的維生素A,每日劑量2萬(wàn)IU,即可致畸（大量服用維生素A可能導(dǎo)致嬰兒骨骼畸形、泌尿生殖系統(tǒng)缺損以及硬腭豁裂）而成為X類藥物。B類（相對(duì)安全）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎仔有危但臨床

14、研究未能證實(shí)，或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但無(wú)臨床驗(yàn)證資料。分類B等級(jí)的藥物亦艮多/抗生素中所有的青霉素族及絕大多數(shù)的頭把菌素類藥物都是B類藥物。另外，潔霉素、氯林可霉素、紅霉素、阿奇霉素、吠喃妥因、甲硝喳;%荻黑核藥物乙胺丁醇；心血管系統(tǒng)藥物中洋地黃、地高辛、）西地蘭；常用的解熱鎮(zhèn)痛藥中叫味蘇辛（消炎痛）、晟氯芬酸（扶他林）、布洛芬（芬必得）均屬B類藥。但要注意：妊娠32周后，服用叫味蘇辛可能使胎兒發(fā)生動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄或閉鎖，致胎兒死亡。對(duì)胎兒有損害的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物中強(qiáng)的松也屬B類藥。子有致畸或在孕婦中應(yīng)用，主要在早期妊娠對(duì)胎兒是否會(huì)造成損害尚無(wú)報(bào)道，故難以有比較確分類C等級(jí)的超 世時(shí)間不

15、夠長(zhǎng)或7t多的。這一類藥物或者問(wèn)C類（相對(duì)危險(xiǎn)）：僅在動(dòng)物實(shí)殺胚胎作用，但在人類缺切的結(jié)論/一對(duì)C類藥物的使用要謹(jǐn)慎，如果有可以替代的藥物I則選用替代的藥，否則在權(quán)衡利弊后，向患者或患者家屬說(shuō)明選用該藥的理由。D類（危險(xiǎn)）：臨床有一定資料表明對(duì)胎兒有危害的跡象，但治療孕婦疾病的療效詢戀又眾t替之藥物，其效益明顯超過(guò)其危害時(shí)，再考慮應(yīng)用。由于已有實(shí)驗(yàn)和臨床上的證據(jù)，對(duì)分類屬于D的藥物在妊娠期特別是在早期妊娠階段盡可能不用。實(shí)際幺在各種藥物中均有B、C、D類藥，所以人們盡可選擇B類藥或C類藥而不用D類藥。X類（高度危險(xiǎn)）：證實(shí)對(duì)胎兒有危害；為妊娠期禁用的藥物。在常用藥物中此類藥物并不多，但因致畸率

16、高，或?qū)μ何：艽螅星捌诩霸衅诮?。藥跖的妊娠期危險(xiǎn)分級(jí)并非一成不變，同樣的加，不同的給藥途徑，對(duì)胎兒的影響也不盡相，臨床上應(yīng)根據(jù)具體情況，靈活應(yīng)用。二、妊娠期藥物的選(1)用藥必須有明確的指征并對(duì)治療孕婦疾病有益。早孕期能不服藥或暫時(shí)可停用的藥，應(yīng)不用或暫時(shí)停用。4兒的影響。(2)能選用FDA分類中對(duì)胚胎或胎兒沒(méi)有影響或相對(duì)影響較小的藥物。少用或不用新上市雖然有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料但缺乏臨床資料的藥物。(3)用藥應(yīng)清楚了解胚胎或胎少的發(fā)育階段，嚴(yán)格掌握劑量及持續(xù)時(shí)間；合理用藥，及時(shí)停藥。應(yīng)考慮孕婦用藥實(shí)際為母兒兩人同時(shí)用藥。(4)有些藥物雖然可能對(duì)胎兒有不良影響，但可治療危及孕婦健康或生命的疾病

17、，權(quán)衡利弊后仍需用5)當(dāng)兩種以上藥物有同樣療效時(shí)，應(yīng)選用對(duì)胎兒危害較小的一種藥物。妊娠期并發(fā)癥病人藥物的選擇1妊娠高血壓綜合征、慢性高血壓：由于降壓藥物對(duì)子宮、胎盤血流量和胎兒都具有一定不利影響，故在妊娠期應(yīng)慎用降壓藥物。I孕期較為適用的降壓藥物多為甲基多巴、拉貝洛爾C胖屈嗪、哌喳嗪和腎上腺02受體阻滯劑，應(yīng)避免使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，因其可引起新生兒嚴(yán)重腎衰竭。妊娠并發(fā)糖尿病：胰島素對(duì)妊娠并發(fā)糖尿病者是最安備的降血糖藥物，妊娠期不宜采用口服降血糖藥，口服降血糖藥致畸作用雖未確定，但這類藥物能通過(guò)胎盤，尤其有長(zhǎng)效作用的氯磺丙腺，能引起新生兒嚴(yán)重低血糖。九0妊娠并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)k病情輕者，

18、一般不用抗甲狀腺藥物治療；病情療。因抗甲狀腺藥g抗甲狀腺藥物的治;通過(guò)胎盤，如用藥劑量過(guò)大，則可引起胎兒甲狀腺激素生成和分泌不足，以致產(chǎn)生甲狀腺功能減甲狀腺腫。丙硫氧喀唆和甲琉咪喳每天應(yīng) g以下，胎兒發(fā)生甲狀腺腫的可能性是極小的。禁用放射性同位素碘治療，因其能通過(guò)胎盤和乳朦達(dá)胎兒和乳兒體內(nèi)，破壞其甲狀腺功妊娠期哮喘發(fā)作的用藥：糖皮質(zhì)激素霧化吸入具有抗炎效果好，副作用極少的優(yōu)點(diǎn)，可列為首選。也可選用博利康尼霧化治療或口服博利康尼，每次2.5mg,每日3次。博利康尼是選擇性02-受體激動(dòng)劑，起效快。此藥還能增加支氣管的“廓清”能力，促使痰液排出。也可口服或靜脈注射氨茶堿。氨茶堿的缺點(diǎn)之一是使體內(nèi)水分減少，使痰液黏稠，而形成黏栓，故必須足量飲水，使痰液易于咳出，有利于減輕哮喘癥狀。應(yīng)用糖皮激素利大于弊，重癥哮喘應(yīng)及時(shí)應(yīng)用。在緩解期也可早、晚定時(shí)吸入色普酸鈉。南歹3次20 mg,每日3次。孕婦早期妊娠藥，嘔吐5妊娠嘔吐用藥：輕度妊娠嘔吐印重者口服維生素B6和維生素B1,次；維生素C,每次2 嘔吐禁止服用甲氧