糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理課件

1、糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理糖尿病合并慢性腎臟病：高共患病率和低血糖發(fā)生率通過多步驟隨機(jī)抽樣，納入5,584例中國上海患者，對比糖尿病與非糖尿病患者的慢性腎臟病的患病率。 納入20072012年的28110例T2DM患者，其中3415例為中國患者，研究患者3個月內(nèi)自發(fā)報告低血糖的發(fā)生率。Zhou Y, et al. BMC Nephrol. 2013 Nov 16;14:253. Luk AO et, al. Diabet Med. 2015 Oct 29. doi: 10.1111/dme.13014. *合并CKD vs. 無CKD， p均0.001 糖原其他營養(yǎng)物質(zhì)降糖藥物內(nèi)源性胰

2、島素透析蛋白尿 在慢性腎臟病，多種因素導(dǎo)致低血糖風(fēng)險增加，血糖管理復(fù)雜性增加1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86. 2. Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 3. Alsahli M, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89(11):1564-1571. 大量蛋白尿是重度低血糖的獨(dú)立危險因子3； 機(jī)制不明 血液透析中丟失糖3； 透析使胰島素抵抗改善3 腎臟/肝臟清除胰島素減少1,3 腎糖生成減少 1 ； 酸中

3、毒，糖原生成減少3 透析中氨基酸丟失； 慢性營養(yǎng)不良2 腎功能影響藥物代謝2； 高血壓腎損害糖尿病合并慢性腎病未合并糖尿病的慢性腎病腎血管病變糖尿病腎病與慢性腎臟病慢性腎臟病 （Chronic kidney disease，CKD） 腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常大于3個月； 白蛋白尿和GFR下降是診斷CKD的主要標(biāo)志。 其他糖尿病腎病P. McFarlane S130 et al. Can J Diabetes 37 (2013) S129eS136. Kidney International Supplements (2013) 3, 1962. 糖尿病腎?。―iabetic kidney disea

4、se，DKD） 腎臟病理活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)； 在大部分DM患者中，出現(xiàn)以下任意一條，考慮其腎臟損傷由糖尿病引起： 大量蛋白尿； 糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病； 在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿 Presentation titleDate5既往采用Diabetic nephropathy （DN）描述2007年NKF/KDOQI建議用Diabetic kidney disease（DKD）取代DN2014年ADA與NKF達(dá)成共識，認(rèn)為DKD是指糖尿病引起的慢性腎病Hasslacher C et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 201

5、4; 122: 391394； P. McFarlane S130 et al. Can J Diabetes 37 (2013) S129eS136. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組. 中華糖尿病雜志，2014，6（11）;792NKF/KDOQI：美國腎臟病基金會（NKF）制定的腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南 對糖尿病合并慢性腎臟病患者，如何制定血糖控制目標(biāo)？終末期腎臟病患者，如何選擇降糖藥物？糖尿病合并慢性腎臟病患者，胰島素的選擇？透析患者，胰島素劑量如何調(diào)整？對話CKD：糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理 講者 一RCTs研究集中于嚴(yán)格控制血糖可“預(yù)防微量白蛋白尿及進(jìn)展為大量白蛋白尿”

6、，對嚴(yán)格控糖是否可改善“血肌酐倍增”或“GFR下降”等腎臟結(jié)局 的評估極少尚不明確腎功能下降的患者（GFR60 ml/min/1.73 m2）HbA1c目標(biāo)值為多少可臨床獲益觀察性研究CKD患者的HbA1c與死亡率呈“U”型關(guān)系大于9%和小于6.5%死亡率增加對于慢性腎臟病患者，HbA1c控制在多少合適？ Molitch ME, et, al. Kidney Int, 2015, 87(1): 20-30. CKD34期合并糖尿病的患者過高或過低的HbA1c水平均增加患者死亡風(fēng)險 一項加拿大研究, 納入腎小球濾過率（eGFR）為15.0 59.9 ml（/min1.73 m2）的糖尿病患者23

7、296例，對患者HbA1c水平進(jìn)行分組，以探討較低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性腎臟病（CKD）患者的預(yù)后。 ShurrawS, et al. Arch Intern Med. 2011; 171 (21): 1920-1927全因死亡風(fēng)險比1.81.61.41.21.00.9567891011HbA1c 值（%）* 陰影區(qū)域為95%可信區(qū)間*CKD 患者的HbA1c 在正常范圍內(nèi)，其死亡風(fēng)險最低糖尿病合并慢性腎臟病患者的HbA1c控制目標(biāo) 2012年KDOQI慢性腎臟病及糖尿病臨床實踐指南1：推薦HbA1c 目標(biāo)值7%，以預(yù)防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥 (1A)；存在低血

8、糖危險而HbA1c 7.0%者無需治療(1B)；建議對于有共存病而預(yù)期壽命有限，且有低血糖危險者HbA1c目標(biāo)可超過7.0%(2C)2012 KDOQI CLINICAL PRACTICE Guideline for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-88 其他評估平均血糖水平的指標(biāo)Garg & Williams,Med Clin N Am 97 (2013) 135156；血糖幾分鐘點(diǎn)血糖1-2周糖化白蛋白2-3周糖化血清蛋白（果糖胺）8-12周HbA1c貧血EPO高血糖是否可做為ESDR患者評估血糖控制的指標(biāo)？在透析患者，糖

9、化血清蛋白（GSP）與平均血糖相關(guān)性差非透析患者，GSP與平均血糖呈線性相關(guān)（r=0.67，p0.0001）；透析患者，GSP與平均血糖無線性相關(guān)（r=-0.04，p=0.88）動態(tài)血糖監(jiān)測的血糖值（mmol/L）果糖胺測定(mol/l)200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 45015.514.413.312.211.110.08.97.86.7 5.6 Riveline JP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(9):2866-71. 3020100對于CKD患者糖化白蛋白（GA）是一個更好的指標(biāo)？J D

10、iabetes Complications.2015;29(7):913-7.Nephrol Dial Transplant.2014;29(12):2167-77.GA與平均血糖有良好的線性關(guān)系，甚至比HbA1c有更好的線性相關(guān)但是，目前尚無法界定應(yīng)將GA控制在多少以下臨床可獲益，而且臨床研究仍以HbA1c作為常規(guī)的評估指標(biāo)平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 100HbA1c（%）87654平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 100GA（%）平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 1003020100校正后GA（%）HbA1c仍然是衡量長期血糖控制的最好

11、的指標(biāo)，尤其是結(jié)合自我血糖監(jiān)測時*校正后GA % =0.432*血清白蛋白濃度g/L +4.81 講者 二根據(jù)GFR和白蛋白尿決定CKD的預(yù)后KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline . Kidney Int Suppl. 2013;3:1150白蛋白尿和eGFR兩者均是腎臟疾病終點(diǎn)事件和CVD的獨(dú)立危險因素腎功能不全患者血糖代謝紊亂更加復(fù)雜腎功能減退時葡萄糖穩(wěn)態(tài)的多因素改變導(dǎo)致低血糖的原因：兒茶酚胺釋放不足；腎糖異生減少；尿毒癥營養(yǎng)不良導(dǎo)致高血糖的原因：胰島素抵抗增加；胰島素生成減少；透析液中的糖負(fù)荷Williams ME, et al. Am J Kid

12、ney Dis.2014;63(2 Suppl 2):S22-38.腎功能衰退兒茶酚胺釋放不足腎糖異生減少尿毒癥營養(yǎng)不良低血糖腎胰島素降解更低尿毒癥毒素繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)低水平1,25(OH)2維生素D胰島素清除率降低肝胰島素降解更低胰島素抵抗增加胰島素生成減少血糖代謝異常高血糖充盈機(jī)械效應(yīng)食欲喪失腹膜透析血液透析透析液中的糖負(fù)荷肌肉蛋白分解制定個體化HbA1c目標(biāo)嚴(yán)格 寬松影響因素潛在低血糖風(fēng)險以及藥物副作用糖尿病病程預(yù)期壽命重要伴隨疾病已合并血管并發(fā)癥患者的態(tài)度以及治療的努力資源和支持系統(tǒng)無法改變可改變HbA1c控制目標(biāo)低 高新診斷 長期患者 長 短無 少/輕度 嚴(yán)重 依從好、積極 不

13、積極、依從差自我醫(yī)護(hù)能力好 自我醫(yī)護(hù)能力差無 少/輕度 嚴(yán)重 容易獲得 有限資源 Silvio E. Inzucchi et, al. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S37 A1c 7% HbA1c 和平均血漿葡萄糖 Presentation titleDate18Radin MS. J Gen Intern Med 2013; 29(2):38894通過最初或平均HbA1c判斷糖尿病和ESRD患者的死亡風(fēng)險Presentation titleDate19Ramirez SPB et al. Diabetes Care. 2012;35:2527-2532.3

14、.33血糖3.83mmol/L的發(fā)生風(fēng)險相對風(fēng)險比*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM2.78血糖3.28mmol/L的發(fā)生風(fēng)險相對風(fēng)險比*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DMMoen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol.2009;4:11211127.腎功能降低增加患者低血糖發(fā)生風(fēng)險相對風(fēng)險比血糖2.78mmol/L的發(fā)生風(fēng)險*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM一項回顧性隊列研究，納入美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)2004-2005年之間

15、共243222例患者，評估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖風(fēng)險慢性腎臟病患者HbA1c控制目標(biāo)應(yīng)適當(dāng)放寬1. 1.2012 KDOQI CLINICAL PRACTICE Guideline for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-882. 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會中國成人2型糖尿病HbAac控制目標(biāo)的專家共識中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27：371374 推薦HbA1c 目標(biāo)值7%，以預(yù)防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥 (1A)；存在低血糖危險而HbA1c 80%格列齊特60%-70%瑞格列奈8%那格

16、列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖34%*西格列汀87%沙格列汀75%維格列汀85%利格列汀5%參見FDA(美國食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評審局)、SFDA(中國食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書*阿卡波糖在胃腸道經(jīng)腸道細(xì)菌及消化酶代謝，部分代謝產(chǎn)物(約34%)被吸收并經(jīng)尿液排泄CKD患者應(yīng)規(guī)范使用經(jīng)腎臟排泄的藥物，以避免腎臟或全身毒性 Many drugs and investigative pharmaceuticals are renally excreted and their dosage may need to be reduced in patients with CK

17、D in order to avoid toxicity Errors in drug dosing are common in patients with CKD and may be associated with toxicity to the kidney (resulting in AKI) or systemic toxicity, resulting in threats to patient safety 2012年KDIGO CKD臨床實踐指南 許多藥物和研究的藥劑經(jīng)腎臟排泄，在CKD患者中可能需減少劑量以避免毒性 藥物劑量錯誤在CKD患者中很常見，可能會導(dǎo)致腎臟毒性(引發(fā)急

18、性腎損傷)或全身毒性，從而威脅患者安全 KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.對于合并CKD的T2DM患者，應(yīng)根據(jù)藥物排泄情況考慮是否減量或停用KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 藥物舉例注意事項磺脲類避免應(yīng)用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物胰島素部分經(jīng)腎臟排泄，GFR30ml/min/1.73m2時可能需減量二甲雙胍GFR30ml/min/1.7

19、3m2時建議避免使用GFR60 45-60 30-45 15-30 透析 注： 表示無需減量， 表示減量， 表示減量且經(jīng)驗有限， 表示用藥經(jīng)驗有限Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13629. 2013年加拿大糖尿病學(xué)會指南：在慢性腎臟病患者中的使用共識Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2013;37 Suppl 1:S61-8.阿卡波糖 二甲雙胍 利格列汀沙格列汀西格列汀格列齊特/格列美脲格

20、列本脲瑞格列奈噻唑烷二酮類CKD分期GFR 1 2 3 4 5 藥物90 89-60 59-30 29-15 15 注： 表示安全， 表示謹(jǐn)慎或減量， 表示不推薦CKD，慢性腎臟??； GFR單位：ml/min/1.73m2中國專家共識：在T2DM合并CKD患者中的使用共識T2DM 2型糖尿病CKD 慢性腎臟病中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.腎內(nèi)科醫(yī)生選擇口服降糖藥物的處方比例結(jié)果顯示：對于腎功能損害的T2DM患者，腎內(nèi)科醫(yī)師選擇瑞格列奈比例最高del Pozo-Fernndez C, et al. Nefrologia. 2012;

21、32(3):367-73.百分比(%)在T2DM合并終末期腎損害患者中，臨床醫(yī)生傾向使用瑞格列奈del Pozo-Fernndez C, et al. Nefrologia. 2012;32(3):367-73.藥物使用比例(%)GFR單位 ml/min/1.73m2講者 二CKD患者如何選擇降糖治療 Guntram Schernthaner et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:2044-2047二甲雙胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮格列齊特瑞格列奈 那格列奈吡格列酮阿卡波糖 伏格列波糖西格列汀 沙格列汀維格列汀利格列汀 CKD分期GFR 1-

22、2期 3a期 3b期 4期 5期 60 5945 4430 2915 7.5%若HbA1C7.0%-7.5%胰島素強(qiáng)化治療若HbA1C7.5%-8%Ioannidis I. World J Diabetes 2014 October 15; 5(5): 651-658CKD4期和ESRD的糖尿病治療的流程Presentation titleDate38eGFR 7.5%若HbA1C7.0%-7.5%胰島素強(qiáng)化治療若HbA1C7.5%-8%Ioannidis I. World J Diabetes 2014 October 15; 5(5): 651-658不同eGFR的降糖藥處方比例Joly

23、D, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015;108(1):120-7.一項前瞻性觀察研究，納入法國986例糖尿病患者，分析糖尿病合并腎病患者的腎功能和血糖控制之間的關(guān)系，結(jié)果表明隨著腎功能損害加重，胰島素使用比例升高OADs: DPP4i，瑞格列奈，有選擇的Sus長效胰島素預(yù)混胰島素 基礎(chǔ)-餐時因為水潴留和對骨骼的影響，吡格列酮不被推薦。胰島素比OADs更容易導(dǎo)致低血糖個人觀點(diǎn) 對糖尿病合并慢性腎臟病患者，如何制定血糖控制目標(biāo)？終末期腎臟病患者，如何選擇降糖藥物？糖尿病合并慢性腎臟病患者，胰島素的選擇？透析患者，胰島素劑量如何調(diào)整？對話CKD：糖尿病合并慢性

24、腎臟病患者的血糖管理 講者 一胰島素在體內(nèi)的代謝J Clin Med.2015 May 13;4(5):948-64.Nephron 1992, 61, 377382.Diabetes Obes Metab.2008Sep;10(10):811-23.每天生成30U/天的內(nèi)源性胰島素外源性胰島素清除70%清除30%-80%清除40%-50%外源性胰島素30-80%在腎臟代謝有研究顯示，在GFR20ml/min1.73m2的患者，胰島素經(jīng)腎臟代謝并無顯著降低腎功能對胰島素藥代動力學(xué)影響速效胰島素類似物在腎功能正常以及輕度重度腎功能不全的患者，門冬胰島素PK參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異（如峰濃度、血藥濃度曲線

25、下面積） Holmes G, et, al. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):469-76. 腎功能不全對餐時胰島素劑量的影響 ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2 Kulozik F, et al. Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Aug;4(4):113-21 P=NSP=0.02P=0.01腎功能對胰島素藥代動力學(xué)影響長效胰島素類似物 在腎功能輕重度受損以及透析患者，地特胰島素的各組間藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC、峰濃度、半衰期、平均滯留時間、表觀清除率、達(dá)峰時間）均無統(tǒng)

26、計學(xué)差異（p0.05）。 單次注射地特胰島素（1.2 nmol/kg） 2002 ADA poster. Poster NO. 413 國內(nèi)外指南未對胰島素類型做進(jìn)一步推薦 對胰島素使用的推薦意見 ADA/EASD 立場聲明（2012） 在較重的慢性腎臟病患者中，胰島素清除延緩，可能出現(xiàn)作用延長 NKF-KDOQI指南 對劑量調(diào)整沒有做出推薦建議，根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量，需要注意潛在的低血糖風(fēng)險增加 AACE/ACE 指南（2015） 注意低血糖和液體潴留的風(fēng)險 注：是否可應(yīng)用于腎功能不全患者，請參考各藥品在中國的藥品說明書 Roussel R et, al. Adv Ther. 2015 No

27、v;32(11):1029-64. Handelsman Y et, al. Endocr Pract. 2015;21(Suppl 1):187. Inzucchi SE et,al. Diabetologia. 2012;55:157796. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:85086. 講者 二不像內(nèi)源性胰島素主要是被肝臟降解，外源性胰島素主要是被腎臟清除。對于糖尿病CKD患者與正常腎功能患者相比胰島素治療導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險更高。認(rèn)證的醫(yī)療組織的聯(lián)合委員會將胰島素命名為全部住院患者最危險的5種藥物之首。在終末期CKD

28、轉(zhuǎn)為胰島素控制血糖？Wagner LA et al. Am J Kidney Dis. 2015;66(1):159-169高度個體化對于未使用過胰島素并且空腹血糖高的患者聯(lián)合應(yīng)用有選擇的OADs和長效胰島素類似物，如果血糖控制不佳，可以轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素對于已經(jīng)使用胰島素的患者，維持最初的方案隨著腎功能的下降，停用胰島素不是不可能的個人觀點(diǎn) 基礎(chǔ)預(yù)混基礎(chǔ)-餐時胰島素強(qiáng)化策略 預(yù)混BID到TIDHirsch IB Diabetes Care 2005(23) 78-86AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1

29、) 2007對糖尿病合并慢性腎臟病患者，如何制定血糖控制目標(biāo)？終末期腎臟病患者，如何選擇降糖藥物？糖尿病合并慢性腎臟病患者，胰島素的選擇？透析患者，胰島素劑量如何調(diào)整？對話CKD：糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理 講者 一胰島素調(diào)整及使用原則在CKD不同分期的患者，對胰島素使用并沒有嚴(yán)格的限制腎功能不全時，需要減量指南建議根據(jù)血糖調(diào)整劑量（2012，KDOQI）Clin Med.2015 May 13;4(5):948-64.Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-886. GFR小于45ml/min1.73m2時減少20%劑量GFR小于30ml/min1.73m2時

30、方需減量不同文獻(xiàn)報道不同血液透析時胰島素的調(diào)整血液透析無糖透析液降低血糖水平能量攝入減少：胃腸道功能減低胰島素抵抗得以改善外源性胰島素不通過血液透析清除透析日對外源性胰島素需求量下降透析日和非透析日血糖曲線Nephrol Dial Transplant,2000,15(1):65-70.Nephrol Dial Transplant. 2009;24:286671.透析與人工器官.2003，14（4）:42-43.2602402202001801601401201000102030405060708090100 110120130140150160170180時間(分)平均血糖濃度（mg/dL

31、）非透析日血糖曲線透析日血糖曲線腹膜透析時胰島素調(diào)整大多患者使用含糖透析液 葡萄糖濃度1.5%，2.5%，或4.25% 留腹46小時后，5080%葡萄糖被吸收 需要增加胰島素劑量 Presentation titleDate56含糖透析液無糖透析液腹 膜透 析估算腹膜透析患者胰島素增加劑量： 腹透液糖總負(fù)荷量（g）=腹透液量（ml） 含糖比例胰島素增加劑量（u）=（腹透液葡萄糖總 負(fù)荷50%）/4 在使用無糖腹膜透析液的患者，胰島素抵抗和血糖穩(wěn)態(tài)改變尚缺乏循證學(xué)證據(jù)，因此胰島素調(diào)整需根據(jù)臨床情況調(diào)整 陳孟華等，中國血液凈化，2004年5月第3卷第5期 講者 二胰島素危險就因為不適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。

32、CKD進(jìn)展和急性腎損傷（AKI）所引起的GFR緩慢或快速下降，可導(dǎo)致胰島素的蓄積，隨后導(dǎo)致低血糖風(fēng)險升高。我們能推薦如何調(diào)整嗎？在CKD胰島素劑量調(diào)整重要嗎?Wagner LA et al. Am J Kidney Dis. 2015;66(1):159-169糖尿病合并CKD患者胰島素的劑量調(diào)整 * 根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整劑量。KDOQI Diabetes Guideline: 2012 Update不同eGFR水平的長效胰島素的日劑量Kulozik F and Hasslacher C. Ther Adv Endocrinol Metab (2013) 4(4) 113121 不同eGFR水平的超短效或短效胰島素的日劑量Kulozik F and Hasslacher C. Ther A