第51章 抗惡性腫瘤藥ppt課件

1、根據(jù)化學(xué)構(gòu)造和來(lái)源分類烷化劑類：氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類抗代謝藥：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物抗生素類：蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素、放線菌素等植物藥類：長(zhǎng)春堿類、喜樹堿類、三尖杉生物堿類、紫杉醇類、鬼臼毒素及其衍生物激素類：GC、雌激素、雄激素、激素拮抗劑金屬鉑類：順鉑及其衍生物其他：IL-2、IFNs、單克隆抗體. 圖1 細(xì)胞增殖周期及藥物作用表示圖 細(xì)胞周期是指細(xì)胞從親代細(xì)胞有絲分裂終了到下一代有絲分裂終了的時(shí)間。歷經(jīng)4個(gè)時(shí)相：DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)和有絲分裂期(M期)博來(lái)霉素長(zhǎng)春堿、紫杉?jí)A拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥40%39%19

2、%2%對(duì)藥物敏感對(duì)藥物不敏感.對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響及藥物分類(一)兩類細(xì)胞群1.增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂繁衍 增殖期細(xì)胞群生長(zhǎng)比率 ( GF) = 全部腫瘤細(xì)胞群GF大：早期。急白病、何杰金病、絨癌， 對(duì)藥物敏感GF小：晚期。慢白病、多數(shù)實(shí)體瘤，對(duì)藥物敏感2.非增殖細(xì)胞群靜止細(xì)胞群： 對(duì)藥物不太敏感，是復(fù)發(fā)根源(G0期) .(二)藥物分類根據(jù)抗腫瘤藥物對(duì)各期腫瘤細(xì)胞的殺滅作用不同劃分1. 周期特異藥物(CCSA)： 僅對(duì)增殖期某一期細(xì)胞有殺滅作用。1抗代謝藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥：S期2長(zhǎng)春堿類、紫杉?jí)A類：M期3博來(lái)霉素：G2期2. 周期非特異性藥物(CCNSA)： 殺滅增殖周期各期細(xì)胞及部分G0

3、期細(xì)胞。 1氮芥、絲裂霉素C：選擇性低，對(duì)瘤與骨髓細(xì)胞殺滅曲線斜率接近，毒性大。2多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、鉑類化合物：選擇性較高，對(duì)瘤與骨髓細(xì)胞殺滅曲線斜率差別較大。.干擾核酸生物合成 影響DNA構(gòu)造與功能嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡影響特定靶分子功能抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制蛋白質(zhì)酶 等 微 管脫氧核苷酸DNARNA核苷酸嘌呤合成嘧啶合成.第二節(jié) 常用的抗惡性腫瘤藥物 干擾核酸生物合成的藥物嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物影響DNA構(gòu)造與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響激素平衡的藥物腫瘤生物治療藥物.1.二氫葉酸復(fù)原酶抑制藥：甲氨蝶呤(MTX)一、影響核酸生

4、物合成的藥物(抗代謝藥)2.胸苷酸合成酶抑制藥：氟尿嘧啶(5-FU)4.嘌呤核苷酸合成抑制藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤 氟達(dá)拉濱5.核糖核苷酸復(fù)原酶抑制藥：羥基脲(HU)3.DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷、吉西他濱.作用于S期、是細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA)1.起效慢；2.機(jī)制：化學(xué)構(gòu)造與葉酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸類似(1)與代謝物競(jìng)爭(zhēng)(2)以偽代謝物參與代謝，抑制 DNA、RNA合成3.大多數(shù)對(duì)白血病有效(5-FU除外)；4.長(zhǎng)期運(yùn)用可產(chǎn)生耐藥性； 5.選擇性不高、不良反響常見。影響核酸生物合成藥物的共性抗代謝藥.長(zhǎng)春堿類：長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿二、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2. 干擾核糖體功能的藥物：三尖

5、杉酯類1. 微管蛋白抑制藥 紫杉?jí)A類：紫杉醇、紫杉特爾3. 影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶影響微管裝配和紡錘絲構(gòu)成有絲分裂停頓(M期)雌莫司汀.三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物放線菌素DDactinomycin D蒽環(huán)類藥Anthracyclines柔紅比星柔紅霉素, DNR多柔比星DOX即阿霉素ADM表柔比星epirubicin, EPI伊達(dá)柔比星 去甲氧柔紅霉素, IDA人工合成的米托蒽醌mitoxatrone.四、影響DNA構(gòu)造與功能的藥物 1.烷化劑：氮芥類：氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀乙烯亞胺類和烷基磺酸酯類：塞替派、白消安、 達(dá)卡巴

6、嗪、甲基芐肼 2. 鉑類化合物：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑 3. 破壞DNA的抗生素：博來(lái)霉素、絲裂霉素C 4. 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制藥：喜樹堿類(喜樹堿)拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制藥：鬼臼毒素類(依托泊苷).【共性】1.屬CCNSA類2.廣譜【缺陷】 選擇性低，毒性大：對(duì)骨髓、胃腸、生殖系統(tǒng)、肝腎產(chǎn)生毒性，致畸。烷化劑.環(huán)磷酰胺( Cyclosphosphamide；CTX)【藥理作用】CTX磷酰胺氮芥與DNA交聯(lián)【特點(diǎn)】1.抗瘤譜廣2.化療指數(shù)較多種烷化劑大3.大劑量沖擊或中劑量間歇優(yōu)于小量繼續(xù)給藥4.可po，體外無(wú)活性。.環(huán)磷酰胺 ( Cyclophosphamide，CTX)1. 惡性

7、淋巴瘤類：淋巴肉瘤、何杰金氏病、網(wǎng)織細(xì)胞瘤，有效50902. 卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多發(fā)性骨髓瘤(29)、精原細(xì)胞瘤(40)3. 急性淋巴細(xì)胞性白血病 4. 本身免疫性疾病【順應(yīng)癥】1. 骨髓抑制2. 脫發(fā) 3. 出血性膀胱炎 【不良反響】.1. 雌激素類藥和雌激素拮抗藥：炔雌醇、己二烯雌酚、他莫昔酚、托瑞米芬2. 雄激素類藥和雄激素拮抗藥：丙酸睪酮、氟甲睪酮、庚酸睪酮、氟他胺3. 孕激素類藥：甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮4. 糖皮質(zhì)激素類藥：氫可、潑尼松、地塞米松5. 促性腺激素釋放激素抑制藥：亮丙瑞林、戈舍瑞林6. 芳香酶抑制藥：氨魯米特、阿納曲唑五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物.六、腫瘤生

8、物治療藥物細(xì)胞因子：干擾素-、IL-2單克隆抗體類 抗CD20的IgG1免疫球蛋白：利妥昔單抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2細(xì)胞外部位：曲妥珠單抗EGFR拮抗劑：西妥昔單抗小分子化合物 酪氨酸激酶抑制劑：甲磺酸 表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶拮抗劑：吉非替尼、埃羅替尼.蛋白質(zhì)酶 等 微 管脫氧核苷酸DNARNA核苷酸嘌呤合成嘧啶合成阿糖胞苷三尖杉酯堿L-門冬酰胺酶5-氟尿嘧啶博來(lái)霉素依托泊苷放線菌素D柔紅霉素長(zhǎng)春堿類紫杉醇烷化劑、順鉑絲裂霉素CFH4合成6-巰嘌呤6-硫鳥嘌呤甲氨蝶呤.化療順應(yīng)癥造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡葡胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌

9、實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的穩(wěn)定治療，或有復(fù)發(fā)和播散者實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者.二、影響化療療效的要素劑量強(qiáng)度單位時(shí)間運(yùn)用化療藥物的總量常用大劑量化療耐藥性多藥耐藥性 multidrug resistance, MDRMDR逆轉(zhuǎn)藥：維拉帕米、環(huán)孢素A、奎尼丁、黃體酮、甲地孕酮腫瘤部位給藥方法和間隔.1.大劑量間隙給藥：在最大耐受量下采用大劑量間隙療法比每日延續(xù)小劑量給藥法好。2.短期延續(xù)給藥：適用體積倍增時(shí)間短的腫瘤，如絨毛上皮癌，潑尼松、6-MP采用此方法。3.序貫給藥對(duì)增長(zhǎng)緩慢的腫瘤，先用CCNSA，再用CCSA對(duì)增長(zhǎng)快的腫瘤，先用CCSA，再用CCNSA。4.同步化后給藥：一種特殊的序貫給藥先用作用M期的CCSA如長(zhǎng)春新堿，再用對(duì)G2期敏感的藥物如博萊霉素?？箰盒阅[瘤藥給藥方法.結(jié)合用藥的普通原那么招募作用：CCSA與CCNSA序貫用藥同步化作用：不同時(shí)相藥結(jié)合用藥 從藥物毒性思索減少毒性的重疊降低藥物的毒性 從藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)思索：藥物劑量和間隔思索從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)思索從藥物作用機(jī)制思索 從藥物的抗瘤譜思索.近期毒性共有毒性反響：胃腸道毒性惡心、 嘔吐最常見、骨髓抑制、皮膚毒性脫發(fā)、過(guò)敏反響等常見不良反響。遠(yuǎn)期毒性化療后數(shù)月或數(shù)年后主要見于長(zhǎng)期生存的患者化療后繼發(fā)腫瘤、不育和致畸四、抗惡性腫瘤藥的毒性反響特有毒性反響：累及神經(jīng)中樞和外周神經(jīng)毒性、心、腎和