物質(zhì)代謝主要基地肝

1、物質(zhì)代謝主要基地肝 肝臟的物質(zhì)代謝極為活躍，不僅在糖、脂、蛋白質(zhì)、維生素、激素等代謝中起重要作用，而且還具有分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等重要功能。肝是人體代謝的重要基地目 錄220.1 肝在物質(zhì)代謝中的作用目 錄320.1.1 肝在糖代謝中的作用 肝臟通過肝糖原的合成與分解、糖異生維持血糖濃度恒定，保障全身各組織的能量供應(yīng)。目 錄4 肝在脂類代謝中的作用 肝臟分泌膽汁酸，促進(jìn)脂類的消化、吸收。肝臟合成三酰甘油、磷脂和膽固醇，并以極低密度脂蛋白VLDL的形式分泌入血，供其他組織攝取利用。 目 錄5肝臟合成高密度脂蛋白（HDL），將周圍組織膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝。肝臟是降解膽固醇（生成膽汁酸）和排

2、泄膽固醇的主要器官。肝臟生成酮體供肝外組織（如腦、心肌、骨骼肌等）利用。目 錄6 肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用 合成分泌大部分血漿蛋白質(zhì)。 如清蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原、多種載脂蛋白及部分球蛋白等。 肝在清除血漿蛋白質(zhì)的代謝中起重要作用（白蛋白除外）。 目 錄7肝臟中氨基酸的分解代謝很活躍。肝臟是體內(nèi)氨代謝的主要器官。 體內(nèi)氨主要在肝中經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素而排泄。 肝中氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等反應(yīng)均很活躍。肝也是體內(nèi)胺類物質(zhì)代謝的重要器官。 目 錄8 肝在維生素代謝中的作用 肝分泌膽汁酸，促進(jìn)脂溶性維生素A、D、E、K的吸收。肝是體內(nèi)維生素A、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所。 目 錄9

3、參與某些維生素的運(yùn)輸： 肝臟可合成分泌視黃醇結(jié)合蛋白和維生素D結(jié)合蛋白，分別與視黃醇和維生素D結(jié)合后在血液中運(yùn)輸。目 錄10多種維生素在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化： 多種維生素主要在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的輔酶。如 VitPP NAD+、NADP+ 等。Vit D3 25-(OH)-Vit D3。胡蘿卜素VitA。目 錄11 肝在激素代謝中的作用 肝在激素的滅活 (inactivation)中起重要作用。肝是體內(nèi)類固醇激素、蛋白質(zhì)激素、兒茶酚胺類激素滅活的主要場(chǎng)所。肝臟中激素滅活方式有多種。目 錄1220.2 肝的生物轉(zhuǎn)化作用目 錄1320.2.1 生物轉(zhuǎn)化的概念 一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化(bio

4、transformation)。非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：指既不能構(gòu)成組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能氧化供能的物質(zhì)。目 錄14內(nèi)源性：如激素、胺類等。外源性：如藥物、毒物等。非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)肝是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官。目 錄15生物轉(zhuǎn)化的重要意義： 使非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)改變其生物活性，溶解度增加，易于從膽汁或尿液排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用。目 錄1620.2.2 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型 第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)。第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)。 有些物質(zhì)經(jīng)第一相反應(yīng)后可增加水溶性而排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)第一相反應(yīng)后，須再與一些物質(zhì)（如葡糖醛酸等）進(jìn)行第二相反應(yīng)，增加其水溶性，才能排出體外。 目 錄17（1） 氧化反應(yīng)

5、肝細(xì)胞的微粒體、線粒體及胞液中有多種氧化酶類，可催化非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行氧化反應(yīng)，是最常見的生物轉(zhuǎn)化方式。目 錄181）微粒體單加氧酶系 肝細(xì)胞微粒體中有依賴細(xì)胞色素P450的單加氧酶系（cytochrome P450 monooxygenase），其催化產(chǎn)物是羥基化合物或環(huán)氧化合物。又稱羥化酶（hydroxylase）或混合功能氧化酶（mixed function oxidase）。目 錄19RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O單加氧酶系催化的基本反應(yīng)： 例：目 錄20 單加氧酶系的羥化作用還是體內(nèi)許多物質(zhì)代謝不可缺少的步驟。 類固醇激素和膽汁酸的合成需經(jīng)過羥化作用，維生素D3轉(zhuǎn)

6、變成具有活性的維生素1,25-(OH)2-D3也需要羥化反應(yīng)。 目 錄21 有些毒物或致癌物質(zhì)經(jīng)氧化后喪失其活性，有些本來無活性的物質(zhì)經(jīng)氧化反應(yīng)后可生成有毒或致癌物質(zhì)。如黃曲霉素B1在單加氧酶系的催化下可生成具有致癌作用的2,3-環(huán)氧黃曲霉素B1。目 錄22目 錄232）線粒體單胺氧化酶RCH2NH2 + O2+ H2O RCHO + NH3 + H2O2 胺 醛RCHO+ NAD+ + H2O RCOOH+ NADH + H+ 醛 酸 催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛，醛在醛脫氫酶催化下生成酸。 目 錄24肝細(xì)胞中存在醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH) 和醛脫氫酶

7、(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 。RCHO+ NAD+ RCOOH+ NADH + H+ 醛 酸3）醇脫氫酶和醛脫氫酶RCH2OH + NAD+ RCHO + NADH + H+ 醇 醛ADHALDHH2O目 錄25 大量飲酒后，乙醇除經(jīng)ADH氧化外，還可誘導(dǎo)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）。MEOS是乙醇-P450單加氧酶，催化產(chǎn)物是乙醛。 乙醇經(jīng)MEOS催化不能氧化產(chǎn)生ATP，反而增加對(duì)氧和NADPH的消耗，造成肝細(xì)胞能量代謝障礙，引起肝細(xì)胞損傷。目 錄26 ALDH基因型有正常純合子、無活

8、性型純合子和雜合子三種，在東方人群中的比例是451045。 無活性型純合子完全缺乏ALDH活性，雜合子型部分缺乏ALDH活性，該人群飲酒后可造成乙醛蓄積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過速等。乙醛是有毒物質(zhì)，可引起肝臟損傷。目 錄27（2）還原反應(yīng)催化酶：硝基還原酶類（nitroreductase）、 偶氮還原酶類（azoreductase）。產(chǎn)物：催化硝基和偶氮化合物生成胺類。目 錄28（3）水解反應(yīng) 水解酶類：酯酶（esterase）、酰胺酶（amidase）、糖苷酶（glucosidase）等，可分別水解脂類、酰胺類和糖苷類化合物。 目 錄29目 錄30（4）結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng)屬于第二相反

9、應(yīng)，是體內(nèi)重要的生物轉(zhuǎn)化方式。 可供結(jié)合的物質(zhì)有葡糖醛酸、活性硫酸、乙酰輔酶A、谷胱甘肽、甘氨酸等。葡糖醛酸、硫酸和乙酰基結(jié)合反應(yīng)最為重要，尤其是葡糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)最為普遍。 目 錄311）葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng) 催化酶是葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP glucuronyl transferase），催化葡糖醛酸基結(jié)合到醇、酚、胺、羧酸類化合物上，生成-葡糖醛酸苷衍生物。 葡糖醛酸基的供體是尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)。目 錄32目 錄33 催化酶是硫酸基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase），3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸（PAPS）作為硫酸的供體。 將硫酸基結(jié)合到醇、酚、芳香胺類及固醇類等物質(zhì)上，

10、生成硫酸酯化合物。 2）硫酸結(jié)合反應(yīng) 目 錄34目 錄353）乙?；磻?yīng) 肝細(xì)胞液中含有乙酰基轉(zhuǎn)移酶（acetyltransferase），能將乙?；D(zhuǎn)移到含氨基或肼的化合物上，生成乙酰化衍生物。乙酰CoA是乙?；墓w。 目 錄36目 錄374）甲基化反應(yīng) 在肝細(xì)胞液和微粒體中甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基，一些胺類生物活性物質(zhì)和藥物可通過甲基化滅活。 目 錄38目 錄395）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng) 肝細(xì)胞液和微粒體中含豐富的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST ），能使谷胱甘肽（GSH）與鹵代化合物和環(huán)氧化合物結(jié)合，結(jié)合物主要隨

11、膽汁排出體外。 目 錄40目 錄41 在肝細(xì)胞線粒體酰基轉(zhuǎn)移酶催化下，甘氨酸可與含羧基的化合物結(jié)合。首先羧基被激活成酰基輔酶A，?；倥c甘氨酸的氨基發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。6）甘氨酸結(jié)合反應(yīng) 目 錄42目 錄Pi43 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、遺傳、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等因素的影響。20.2.3 影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素 目 錄44 新生兒特別是早產(chǎn)兒肝中生物轉(zhuǎn)化酶系發(fā)育不完善，生物轉(zhuǎn)化能力較差，容易發(fā)生藥物及毒素中毒。 老年人肝臟生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常，但肝臟血流量和腎廓清速率下降，用藥后藥物在體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)。 （1）年齡因素 目 錄45 某些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化存在較明顯的性別差異。 氨基比林在男

12、性體內(nèi)半衰期為小時(shí)，在女性體內(nèi)半衰期為小時(shí)。 女性體內(nèi)醇脫氫酶活性高于男性。（2）性別因素 目 錄46 遺傳因素可影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性，從而影響肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用。肝臟中許多轉(zhuǎn)化酶類在人群中存在著酶活性的多態(tài)性，如醛脫氫酶、葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等。 （3）遺傳因素 目 錄47 肝臟疾病可導(dǎo)致肝臟生物轉(zhuǎn)化功能降低，造成對(duì)藥物、毒物及代謝物的轉(zhuǎn)化速度下降，可引起藥物治療劑量與毒性劑量之間的差距縮小。對(duì)肝病病人用藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎。（4）疾病因素 目 錄48 一些藥物或毒物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化相關(guān)酶的合成，加速其自身轉(zhuǎn)化代謝，并可影響其他物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。 苯巴比妥能誘導(dǎo)肝微粒體單加氧酶系和肝臟葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的合成

13、。（5）誘導(dǎo)與抑制 目 錄49 許多物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)常受同一酶系催化，同時(shí)服用多種藥物可發(fā)生藥物間生物轉(zhuǎn)化的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。 保泰松可抑制雙香豆素在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)雙香豆素的抗凝作用。目 錄5020.3 膽汁酸的代謝目 錄5120.3.1 膽汁 膽汁(bile)是肝細(xì)胞分泌的一種液體，日生成量300ml700ml。主要成分：膽汁酸鹽、磷脂、膽固醇、膽色素、無機(jī)鹽等。肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)排入腸道目 錄5220.3.2 膽汁酸的種類 膽汁酸(bile acids)按其生成部位分: 初級(jí)膽汁酸(primary bile acid) 次級(jí)膽汁酸(secondary bile aci

14、d) 初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸,次級(jí)膽汁酸是初級(jí)膽汁酸進(jìn)入腸道后受細(xì)菌作用轉(zhuǎn)變生成的膽汁酸。目 錄53 膽汁酸按其結(jié)構(gòu)可分為: 游離膽汁酸(free bile acid) 結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid) 結(jié)合膽汁酸是游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。膽汁中的膽汁酸以結(jié)合型為主，甘氨酸結(jié)合型與?；撬峤Y(jié)合型的比例為31。膽汁酸均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在。目 錄54膽汁酸的種類 初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)結(jié)合膽汁酸：初級(jí)游離膽汁酸鵝脫氧膽酸甘氨酸或?；撬崤c之結(jié)合物次級(jí)游離膽汁酸次級(jí)結(jié)合膽汁酸：脫氧膽酸石膽酸甘氨酸或牛磺酸與之結(jié)合物膽酸目 錄55目 錄5

15、6目 錄57目 錄58初級(jí)膽汁酸生成20.3.3 膽汁酸的生成 生成部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中。生成原料：膽固醇。限速酶：膽固醇7-羥化酶。 目 錄59膽固醇(27C)7-羥化膽固醇初級(jí)游離膽汁酸 (24C)初級(jí)結(jié)合膽汁酸7-羥化酶初級(jí)膽汁酸生成過程：(27C)目 錄60次級(jí)膽汁酸生成生成部位：小腸下段和結(jié)腸。生成過程：初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌7-脫羥基目 錄61膽汁酸生成調(diào)節(jié)： 膽汁酸對(duì)7-羥化酶的反饋抑制作用。 膽固醇可提高7-羥化酶活性，促進(jìn)膽汁酸的生成。 維生素C 對(duì)7-羥化酶催化的羥化反應(yīng)有促進(jìn)作用。 甲狀腺素可促進(jìn)7-羥化酶的合成，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。目 錄6220.3.4

16、膽汁酸的腸肝循環(huán) 膽汁酸隨膽汁排入腸道后，絕大部分的膽汁酸（包括初級(jí)、次級(jí)、游離、結(jié)合型）在腸道被重吸收，經(jīng)門靜脈回到肝，肝再次將其分泌排入腸道，形成膽汁酸的“腸肝循環(huán)”。每日約進(jìn)行612次。每日有少量膽汁酸排掉，主要是石膽酸。目 錄63目 錄64膽汁酸腸肝循環(huán)的意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。目 錄6520.3.5 膽汁酸的生理功能 (1)促進(jìn)脂類的消化與吸收膽汁酸的乳化劑作用分子的親水面（羥基和羧基或磺酸基 ）與疏水面（甲基和烴核）。(2)抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、磷脂可抑制膽固醇析出，與膽固醇的正常比值 101。目 錄66目 錄6720.4 膽色素代

17、謝與黃疸目 錄68 膽色素（bile pigment）是體內(nèi)鐵卟啉化合物分解代謝的主要產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogens）和膽素（bilin）。這些化合物除膽素原無色外，其余均有一定顏色，統(tǒng)稱膽色素。 目 錄6920.4.1 膽紅素的生成 體內(nèi)血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等均含有鐵卟啉化合物，代謝均可產(chǎn)生膽紅素。正常成人每天約產(chǎn)生250mg350mg膽紅素，其中80%左右來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。 目 錄70衰老紅細(xì)胞被肝、脾、骨髓的單核吞噬系統(tǒng)細(xì)胞吞噬，血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素

18、加氧酶（heme oxygenase, HO）催化下生成膽綠素。膽綠素在膽綠素還原酶（biliverdin reductase）的作用下，還原生成膽紅素。目 錄71目 錄72膽紅素由4個(gè)吡咯環(huán)連接組成，分子中的親水基團(tuán)羥基或酮基、亞氨基及丙酸基等在分子內(nèi)形成6個(gè)氫鍵，使膽紅素分子卷曲成穩(wěn)定構(gòu)象，親水基團(tuán)隱藏于內(nèi)部，疏水基團(tuán)暴露在表面，成為難溶于水的脂溶性物質(zhì)。目 錄73目 錄7420.4.2 膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn) 膽紅素在血液中主要以膽紅素-清蛋白復(fù)合物的形式進(jìn)行運(yùn)輸。膽紅素與清蛋白結(jié)合增加了膽紅素在血漿中的溶解度，并限制膽紅素自由通過生物膜而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。目 錄75每分子清蛋白可結(jié)合兩分

19、子膽紅素。正常情況下，血漿中清蛋白結(jié)合膽紅素的潛力巨大。當(dāng)清蛋白含量降低，結(jié)合部位被其他物質(zhì)占據(jù)（如磺胺藥、水楊酸、脂酸等），或膽紅素濃度過高時(shí)，膽紅素可與腦部基底核結(jié)合，引起膽紅素腦病或核黃疸。目 錄76在血液中與清蛋白結(jié)合運(yùn)輸?shù)哪懠t素，因尚未在肝中結(jié)合轉(zhuǎn)化而稱為未結(jié)合膽紅素。未結(jié)合膽紅素因親水基團(tuán)在分子內(nèi)形成氫鍵使分子卷曲，須加入乙醇或尿素破壞分子內(nèi)氫鍵，才能與重氮試劑產(chǎn)生紫紅色反應(yīng)，故又稱為間接反應(yīng)膽紅素或間接膽紅素。目 錄7720.4.3 膽紅素在肝中的代謝 膽紅素的進(jìn)一步代謝主要在肝中進(jìn)行，肝細(xì)胞對(duì)膽紅素具有攝取、轉(zhuǎn)化和排泄等重要作用。 目 錄7820.4.3.1 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝

20、取 血中膽紅素以膽紅素-清蛋白復(fù)合物的形式運(yùn)輸至肝臟，膽紅素與清蛋白分離，透過肝細(xì)胞膜與肝細(xì)胞質(zhì)中的配體蛋白(ligandin)Y蛋白和Z蛋白結(jié)合，運(yùn)輸至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 目 錄7920.4.3.2 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的轉(zhuǎn)化 在肝細(xì)胞葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，膽紅素分子的2個(gè)丙酸基可與葡糖醛酸結(jié)合，生成膽紅素葡糖醛酸酯（bilirubin glucuroride）。膽紅素葡糖醛酸二酯為主要產(chǎn)物，膽紅素葡糖醛酸一酯僅占少量。目 錄80目 錄81與葡糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin)，其水溶性明顯增強(qiáng)，不易透過細(xì)胞膜和血腦屏障，毒性明顯降低。結(jié)合膽紅素分子內(nèi)無氫鍵

21、，可直接與重氮試劑發(fā)生反應(yīng)，故又稱為直接反應(yīng)膽紅素或直接膽紅素。 目 錄82結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的比較項(xiàng)目 結(jié)合膽紅素 未結(jié)合膽紅素同義名 直接膽紅素 間接膽紅素 肝膽紅素 血膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合 結(jié)合 未結(jié)合脂溶性 小 大水溶性 大 小與重氮試劑反應(yīng) 直接反應(yīng) 間接反應(yīng)透過細(xì)胞膜能力及毒性 小 大經(jīng)腎隨尿排出 能 不能目 錄8320.4.3.3 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄 肝細(xì)胞將結(jié)合膽紅素分泌進(jìn)入膽汁，通過膽道排泄進(jìn)入腸道。肝細(xì)胞膜的多耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance-like protein 2）是分泌結(jié)合膽紅素進(jìn)入膽小管的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。苯巴比妥等藥物對(duì)肝細(xì)胞分泌結(jié)

22、合膽紅素進(jìn)入膽小管具有誘導(dǎo)作用。 目 錄8420.4.4 膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變 結(jié)合膽紅素在回腸下段和結(jié)腸中的細(xì)菌作用下，脫去葡糖醛酸基，再逐步還原生成無色的膽素原類化合物。d-尿膽素原 (d-urobilinogen)i-尿膽素原 (i-urobilinogen) 糞膽素原 (stercobilinogen)膽素原目 錄85膽素膽素原大部分隨糞便排出，遇空氣氧化生成相應(yīng)的膽素類化合物。膽素為黃褐色，是正常糞便中的主要色素。d-尿膽素 (d-urobilin)i-尿膽素 (i-urobilin)糞膽素 (stercobilin)目 錄86目 錄ddii8720.4.5 膽素原的腸肝循環(huán) 在生理狀態(tài)下，膽素原約有10%2