干擾素治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

1、個(gè)體化治療(zhlio)開啟慢性乙型肝炎“治愈”之路共二十一頁大 綱慢性乙肝治療(zhlio)的現(xiàn)狀與IFN治療的優(yōu)勢BGT/RGT優(yōu)選優(yōu)化PEG-IFN治療共二十一頁3慢性(mn xng)乙肝感染者需要個(gè)體化的應(yīng)對措施免疫耐受期免疫(miny)清除期低復(fù)制期再激活期隱匿性HBV感染HBsAg水平抗HBe陽性HBeAg陽性ALT水平組織學(xué)輕微肝臟炎癥輕微肝臟炎癥活動(dòng)性HBV感染活動(dòng)性HBV感染輕微肝臟炎癥隱匿性HBV感染纖維化纖維化肝硬化肝硬化非活動(dòng)性HBV攜帶者HBeAg陽性活動(dòng)性感染或肝硬化HBeAg陰性活動(dòng)性感染或肝硬化HBV感染時(shí)間（月）Trpo C, et al. Lancet. 2

2、014 Dec 6;384(9959):2053-63.共二十一頁4臨床越接近“治愈”，遠(yuǎn)期預(yù)后越好，患者(hunzh)疾病負(fù)擔(dān)越小基本終點(diǎn)(zhngdin)HBV DNA抑制滿意終點(diǎn)從HBeAg到抗HBe的血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg減少HBsAg消失理想終點(diǎn)抗-HBs陽性治愈？！肝硬化 肝細(xì)胞肝癌 存活 生活質(zhì)量 慢性乙肝患者追求“治愈”之路1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟病雜志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561.共二十一頁5我國慢

3、性(mn xng)乙肝患者特征決定了更為迫切的“治愈”需求90%-95%20%-30%1%-5%中國患者多為嬰幼兒時(shí)期感染(gnrn)，慢性化率高中國慢性乙肝患者往往在嬰幼兒時(shí)期即感染HBV，采用NA方案療程過于漫長，更易出現(xiàn)突破和復(fù)發(fā)，最終可出現(xiàn)肝硬化甚至肝癌；中國患者通常具有家族史，23.2%的HBsAg陽性家庭中，有超過2位家庭成員為HBsAg攜帶者；中國患者接受規(guī)范抗病毒治療和隨訪的比例非常低，治療依從性也較差，有限療程更有利于臨床治療。Wang FS, et al. Hepatology. 2014 Dec;60(6):2099-108.共二十一頁6各項(xiàng)指南均推薦(tujin)PEG

4、-INF為抗HBV首選用藥指南推薦首選用藥AASLD 2009首選治療方案：PEG-IFN、TDF、ETV（推薦級別：I）中國 2010PEG-IFN、IFN、NAsEASL 2012首選治療方案：PEG-IFN、TDF、ETVAPASL 2012PEG-IFN、IFN、NAsNICE 2013一線治療方案：PEG-IFN 48周；二線治療方案：TDF、ETVAPASL 2015討論稿首選治療方案：PEG-IFN、TDF、ETV 若治療目標(biāo)是通過有限療程獲得持續(xù)應(yīng)答，PEG-IFN是最合適的一線治療方案 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟(gnzng)病

5、雜志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893; 5. APASL 2015 討論稿共二十一頁7療程固定HBeAg和HBsAg清除率較高應(yīng)答持久無耐藥PEG-IFNPEG-IFN治療(zhlio)慢性乙肝的臨床優(yōu)勢PEG-IFNEASL guideline J Hepatol. 2012;57(1):167-185.共二十一頁8IFN在細(xì)胞水平能顯著(xinzh)降低HBV各項(xiàng)病毒學(xué)指標(biāo)HBV RNA、HBsA

6、g、HBeAg、cccDNA采用HBV感染的分化HepaRG (dHepaRG)細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞 (PHHs)作為(zuwi)細(xì)胞模型，在體外環(huán)境對HBV易感且對干擾素-治療有應(yīng)答。HBV感染dHepaRG細(xì)胞10天后，采用不同的藥物和方案進(jìn)行治療。IFN可顯著降低cccDNA、HBV-RNA的表達(dá)和HBsAg、HBeAg水平cccDNA下降80%IFN治療* p0.05，* p0.01，* p0.001%細(xì)胞內(nèi)HBV RNALucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.共二十一頁9NA與IFN的抗HBV機(jī)制存在(cnzi)

7、明顯差異相對于IFN，LAM和更為(n wi)強(qiáng)效的ETV在極高劑量條件下(0.5 mM；1000倍于EC50)也僅是抑制反轉(zhuǎn)錄即HBV復(fù)制，但不影響病毒的穩(wěn)定性；事先用ETV治療，轉(zhuǎn)換為IFN并不能提高效果NA的作用僅停留在直接抑制HBV DNA復(fù)制的水平NA對cccDNA降解無影響IFN顯著降低cccDNA* p0.05，* p0.01，* p0.001空白對照空白對照分析分析治療細(xì)胞內(nèi)HBV DNA% HBV復(fù)制標(biāo)志% HBV復(fù)制標(biāo)志Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.共二十一頁10PEG-IFN -2b治療慢

8、性乙肝可獲得(hud)HBeAg持久應(yīng)答患者(hunzh)比例（%） 治療結(jié)束后 （年）對85名接受佩樂能LAM治療32周的HBeAg(+) CHB患者進(jìn)行長期隨訪，平均隨訪時(shí)間6.11.7年，以評估佩樂能的持久應(yīng)答狀況*病人來源于兩個(gè)臨床試驗(yàn)，都接受PEG-IFN-2b1.5ug/kg/w治療32周，并且均聯(lián)合不同療程拉米夫定治療858585851531558585Ann Intern Med. 2005;142:240- 250. HL Chan, et al , Antivir Ther 2007;12:815-823. Hepatology 2010;51:1945-1953.共二十一

9、頁各項(xiàng)指南對PEG-IFN抗HBV的推薦(tujin)療程指南HBeAg陽性CHB患者HBeAg陰性CHB患者AASLD 200948周48周中國 20101年 可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整至少1年 可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整EASL 201248周 PEG-IFN方案對于HBeAg陽性患者最有可能獲得抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換48周 PEG-IFN方案對于HBeAg陰性患者可能是通過有限療程達(dá)到持久應(yīng)答的唯一途徑APASL 201212個(gè)月12個(gè)月APASL 2015討論稿48周 PEG-IFN 48周療程用于HBeAg陽性患者，是最有可能達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的治療方案 B

10、1。48周 PEG-IFN 48周療程用于HBeAg陰性患者，有可能達(dá)到停藥后持續(xù)應(yīng)答 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟(gnzng)病雜志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. APASL 2015 討論稿共二十一頁12大 綱慢性乙肝治療的現(xiàn)狀(xinzhung)與IFN治療的優(yōu)勢BGT/RGT優(yōu)選優(yōu)化PEG-IFN治療共二十一頁13哪些患者(hunzh)屬于這1/3呢?HBV 感染的優(yōu)選優(yōu)化治療PEG-IFN的大型

11、全球性研究(ynji)結(jié)果顯示約1/3的患者可達(dá)到持久的治療結(jié)束后應(yīng)答應(yīng)答無應(yīng)答 改變治療策略 采用其他方案治療 越早越好 鼓勵(lì)患者 繼續(xù)治療 直至成功BGT/RGT優(yōu)選優(yōu)化PEG-IFN治療共二十一頁BGT優(yōu)選治療PEG-IFN治療的基線(jxin)預(yù)測因子基線指標(biāo)HBeAg陽性HBeAg陰性HBV DNA低水平應(yīng)答好應(yīng)答好ALT高水平應(yīng)答好應(yīng)答好HBeAg低水平應(yīng)答好年齡較小應(yīng)答好應(yīng)答好基因型亞裔：B、C相似高加索人：A優(yōu)于D亞裔：B、C相似高加索人：A、D相似抗HBc高水平應(yīng)答好應(yīng)答好IL28B單核苷酸多態(tài)性有爭議有爭議Tseng TC, Kao JH, Chen DS. Expert

12、Opin Biol Ther. 2014 Jul;14(7):995-1006. Hou FQ, et al. Theranostics. 2015 Jan 1;5(3):218-26. Suzuki F, et al. J Gastroenterol. 2012 Jul;47(7):814-22.共二十一頁HBV 基因型ALTHBV DNA(copies/ml)SVR可能性HBV 基因型ALTSVR可能性HBV DNA(copies/ml)542例患者接受PEG-IFN ,266例患者接受PEG-IFN -2b治療1年持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(yngd)（SVR）: 治療結(jié)束后6個(gè)月時(shí)HBeAg清除+

13、HBV DNA12944671624%*P0.001;RR=1.79(95% CI 1.33-2.4)治療前HBeAg水平(shupng)及其與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系HBeAg陽性慢乙肝患者基線HBeAg水平與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換顯著相關(guān)MW. Fried, et al. Hepatology. 2008;47:428-434.共二十一頁HBeAg陽性患者(hunzh)的回顧性分析，既往PEG-IFN方案治療48周，隨訪1年。HBeAg陽性CHB患者基線評分系統(tǒng)女性+1HBsAg 20,000 IU/mL +21.5 x ULN ALT 4 x ULN+1ALT 4 x ULN +28 l

14、og10 IU/mL HBV DNA 10 log10 IU/mL+1HBV DNA 20000 IU/mL（基因(jyn)B、C型）2HBsAg水平無下降（基因A、D型）2指南(zhnn)推薦PEG-IFN治療CHB的RGT策略1. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 2. APASL 2015 討論稿. HBeAg陽性HBeAg陰性（尤其是基因D型）12周HBsAg水平未下降，HBV DNA下降未能達(dá)到2 log10 IU/mL1, 2停藥是HBsAg 20000 IU/mL（基因AD型）2停藥是否24周完成48周療程完成48周療程停藥標(biāo)準(zhǔn)的陰性預(yù)測值為97-100%共二十一頁20總 結(jié)PEG IFN治療慢性乙肝，可實(shí)現(xiàn)cccDNA降解，獲得持久免疫應(yīng)答，且有限療程、無耐藥。PEG IFN是慢性乙肝個(gè)體化治療的一線用藥，為中國患者真正(zhnzhng)開啟了乙肝“治愈”之路。根據(jù)患者的基線因素以及治療應(yīng)答情況調(diào)整治療方案，可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，改善臨床效果。共二十一頁內(nèi)容摘要個(gè)體化治療開啟慢性乙型肝炎“治愈”之路。臨床越接近“治愈”，遠(yuǎn)期預(yù)后越好，患者疾病負(fù)擔(dān)越小。中國慢性乙肝患者往往在嬰幼兒時(shí)期即感染HBV，采用NA方案療