廣泛耐藥(XDR)專家共識(shí)簡版

1、XDR共識(shí)(n sh)指導(dǎo)臨床實(shí)踐共四十頁臨床(ln chun)面臨問題1、革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4-“陰盛陽衰” 2革蘭陰性菌73（61709/84572）革蘭陽性菌27（22863/84572）胡付品, 中國(zhn u)感染與化療雜志 2014; 14(5): CHINET 2013臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比例（%）共四十頁3中國碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）顯著上升(shngshng)趨勢(shì)CHINET Data臨床面臨問題(wnt)2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重共四十頁4不動(dòng)桿菌屬對(duì)多數(shù)(dush)抗菌藥的耐藥率50%CHINET 2009 - 2012臨床(ln chun)面

2、臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重共四十頁耐藥革蘭陰性菌對(duì)臨床造成(zo chn)嚴(yán)重威脅CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴(yán)重威脅”5共四十頁臨床(ln chun)面臨問題3、XDR治療棘手，甚至束手無策XDR細(xì)菌感染率和死亡率逐年增加，已成為(chngwi)當(dāng)前細(xì)菌感染領(lǐng)域最為棘手的問題XDR感染的診治國內(nèi)外尚缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)的支持臨床醫(yī)生對(duì)XDR感染的診斷、治療和預(yù)防控制存在諸多困惑國際上也幾乎沒有專門針對(duì)XDR治療策略的共識(shí)和指南制定XDR共識(shí)的目的：為臨床XDR感染的診治、防控提供技術(shù)支持共四十頁P(yáng)DRXDRMDRALLXDR致病菌的定義(dngy)MDR（multid

3、rug resistance，多重耐藥）對(duì)3類抗菌藥物耐藥XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對(duì)除1或2種（粘菌(zhn jn)素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對(duì)所有抗生素耐藥Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌共四十頁2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時(shí)，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點(diǎn)的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療(zhlio)原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需

4、聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時(shí)間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整6.盡可能消除感染的危險(xiǎn)因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療(zhlio)原則1.臨床標(biāo)本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時(shí)，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植根據(jù)MIC值選擇藥物早期聯(lián)合用藥PK/PD指導(dǎo)合理用藥共四十頁為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好(zu ho)具備下列條件：1234聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種(y zhn)對(duì)病原微生物具較好的抗菌活性高度耐藥的抗菌藥不應(yīng)該用于聯(lián)合病

5、原菌對(duì)兩者無交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件共四十頁多粘菌素分為多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），臨床應(yīng)用的多為多粘菌素E。多粘菌素對(duì)各類臨床高度耐藥革蘭陰性菌具良好體外抗菌活性，因?yàn)榻陙砑?xì)菌耐藥率上升迅速，多粘菌素的臨床應(yīng)用在國際上又受到重視，主要用于各類XDR革蘭陰性菌如XDRAB、CRE感染的治療。該類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他(qt)抗菌藥物，不推薦單獨(dú)應(yīng)用。該類藥物

6、的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對(duì)于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測(cè)。國際上推薦的劑量為多粘菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200萬U400萬U（100萬U相當(dāng)于多粘菌素E甲磺酸鹽80mg），分24次靜滴。常與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素等合用。目前國內(nèi)暫無多粘菌素供應(yīng)，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少。共四十頁11為何粘菌(zhn jn)素單藥治療臨床療效不佳？粘菌素治療258例MDR和XDR革蘭陰性菌感染(gnrn)的回顧性分析1.多變量分析：每日更高劑量粘菌素可增加生存率(P = 0.009)2.單變量分析死亡率：Falagas ME, et al. IJAA 2010;

7、35:194.多粘菌素問題1、劑量問題： 多大劑量合適？共四十頁12粘菌素異質(zhì)性耐藥和鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率全球(qunqi)報(bào)告J Antimicrob Chemother 2012; 67: 16071615異質(zhì)性耐藥率為19100%耐藥率為046%問題(wnt)2、異質(zhì)性耐藥問題共四十頁舒巴坦及含舒巴坦的合劑(h j)因內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對(duì)不動(dòng)桿菌具良好的抗菌活性，國際上常使用氨芐西林/舒巴坦，國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。通常舒巴坦的劑量不超過4.0g/天，對(duì)CRAB感染國際上推薦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。腎功能

8、減退患者，需調(diào)整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦治療CRAB感染常與替加環(huán)素、米諾環(huán)素、碳青霉烯類或氨基糖苷類等藥物聯(lián)合用藥。常用(chn yn)劑量為3.0g （頭孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，靜脈滴注。氨芐西林/舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮/舒巴坦，國內(nèi)應(yīng)用少。共四十頁碳青霉烯類近年來鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，我國的耐藥率約60；肺炎克雷伯菌對(duì)其耐藥率約10%。通常碳青霉烯類不單獨(dú)用于XDR革蘭陰性菌感染的治療。有研究提示碳青霉烯類可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，需大劑量給藥（如美羅培南2g q8h）、延長靜脈滴注時(shí)間(shjin)至23

9、 h。常用的品種美羅培南及亞胺培南，常與多粘菌素類、替加環(huán)素、磷霉素等聯(lián)合應(yīng)用。PK/PD研究顯示，對(duì)于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時(shí)間如每次靜滴時(shí)間延長至3h，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間（TMIC）延長，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究。共四十頁1515項(xiàng)研究(ynji)中50例碳青霉烯類單藥治療的CPE感染結(jié)果碳青霉烯類MIC (ug/ml)例數(shù)治療(zhlio)成功例數(shù)治療失敗例數(shù)治療失敗率(%)總數(shù)小計(jì)b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信區(qū)間 = 1.32-42.52.碳青霉烯類可否用于CRE的治療？不同

10、MIC水平的CRE對(duì)碳青酶烯類的療效不同Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682共四十頁16 碳青霉烯類不單用治療MIC4mg/L菌株的感染， 4 mg/L菌株盡量避免單用 碳青霉烯類治療CRE應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：碳青霉烯類 MIC 8mg/L）與其他抗菌藥聯(lián)合如多粘菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類大劑量、延長輸注時(shí)間(shjin)（34小時(shí)）Daikos & Markogiannakis. Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.碳青霉烯類可用于CRE的治療(zhlio)，但是帶“尾巴”共四十頁CR-KPN的亞胺培南

11、MIC分布(fnb)(n=8490)2013年衛(wèi)生部耐藥網(wǎng)數(shù)據(jù)(shj)共四十頁亞胺培南聯(lián)合舒巴坦對(duì)產(chǎn)OXA-23酶CRAB無協(xié)同(xitng)作用Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011 共四十頁OXA-23是我國CRAB最主要(zhyo)的碳青霉烯酶342株CRAB產(chǎn)OXA-23酶322株JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,. 2007, 40544057共四十頁對(duì)于CRAB，MIC 32亞胺培南無協(xié)同(xitng)作用Antimicrobial synergism was

12、absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem 32 mg/LDiagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 380386共四十頁大部分CRAB亞胺培南MIC 32亞胺培南MIC 菌株數(shù)JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2007, 40544057共四十頁1.泰閣(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品(chn

13、pn)說明書 2.Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4. 3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii5ii14CFDA批準(zhǔn)(p zhn)替加環(huán)素用于以下感染性疾病的治療體外藥敏結(jié)果證實(shí)，替加環(huán)素廣譜抗菌且對(duì)常見耐藥菌高度敏感廣譜抗菌活性：包括G+，G-，厭氧菌，非典型病原體強(qiáng)效對(duì)抗耐藥菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSTI）社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）替加環(huán)素第一個(gè)甘氨

14、酰環(huán)素類抗菌藥有效抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成常用給藥方案為首劑100mg，之后50mg q12h靜脈滴注。初步研究提示，增加替加環(huán)素的給藥劑量提高其治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效，但有待于進(jìn)一步的臨床研究明確增加劑量的療效及安全性。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。共四十頁菌種(n)MICrangeMIC50MIC90S克雷伯菌屬(3020)0.25199 ESBL(-)(2039)0.250.599 ESBL(+)(981)0.06-40.5198 美羅培南敏感(2807)0.25199 美羅培南耐藥(213)0.5198不動(dòng)桿菌屬(1377)0.03-41292* 美羅培南敏感(412)0.03-40.252

15、97* 美羅培南耐藥(965)0.06-41490*嗜麥芽窄食單胞菌(362)0.12- 40.5292*MIC2mg/LSader HS, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76(2): 217 替加環(huán)素對(duì)全球(qunqi)分離臨床株的體外抗菌活性（2011）n=22005共四十頁替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合其他抗菌藥物治療(zhlio)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染具有協(xié)同作用對(duì)2011年1月2012年1月來自全國(qun u)不同省份12家醫(yī)院分離自不同患者的57株多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)進(jìn)行研究測(cè)定替加環(huán)素分別聯(lián)合美羅培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星

16、、粘菌素、舒巴坦的體外聯(lián)合效應(yīng)王鳳娟,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2013;29(5)：345-349.抗菌藥物單藥FIC0.50.5FIC4FIC4MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)N(%)N(%)N(%)替加環(huán)素美羅培南替加環(huán)素8817(29.8%)40(70.2%)0美羅培南3264替加環(huán)素阿米卡星替加環(huán)素8829(50.9%)28(49.1%)0阿米卡星512512替加環(huán)素環(huán)丙沙星替加環(huán)素88057(100%)0環(huán)丙沙星64128替加環(huán)素多粘菌素替加環(huán)素888(14.0%)49(86.0%)0多粘菌素12替加環(huán)素舒巴坦替加環(huán)素883(5.3%)54(94.7%)0舒巴坦3232替

17、加環(huán)素分別與5種類抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性及部分抑菌濃度(FIC)*指數(shù)分布(n=57) *FIC是評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的兩藥相互作用方式的主要參數(shù)；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：FIC0.5為協(xié)同作用；0.54為拮抗作用共四十頁替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值(mg/L)研究菌株類型替加環(huán)素左氧氟沙星阿米卡星亞胺培南多粘菌素替加環(huán)素/左氧氟沙星替加環(huán)素/阿米卡星替加環(huán)素/亞胺培南替加環(huán)素/多粘菌素541664160.250.25/4NSNSNS1141664160.50.25/41/16NSNS16816128160.1252/4NSNS2/0.036248220.25NSNS0.25/0.5NS7148256160

18、.5NS1/64NSNS7541612820.50.25/4NSNS1/0.1258048128320.25NSNS0.25/8NSPrincipe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.一項(xiàng)對(duì)21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行(jnxng)的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素，有效(yuxio)降低對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值共四十頁多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案對(duì)于全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌殺菌作用更持

19、久(chji)、有效替加環(huán)素時(shí)間殺菌(sh jn)試驗(yàn)多粘菌素時(shí)間殺菌試驗(yàn)多粘菌素/替加環(huán)素時(shí)間殺菌試驗(yàn)一項(xiàng)通過測(cè)定替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素治療感染全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的動(dòng)物肺炎模型，研究替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素的有效性的臨床研究Control組：未使用抗菌治療方案Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents. 2012;40(4)：332-6.多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案，對(duì)全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)殺菌作用更持久，8h內(nèi)(除稀釋到1/4MIC的濃度外)幾乎抑制全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長共四十頁關(guān)于替加環(huán)素單藥或聯(lián)合方案治療(zhlio)耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨

20、床研究一項(xiàng)回顧性2009年1月至2010年7月，納入33例重癥感染耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者接受替加環(huán)素單藥或替加環(huán)素聯(lián)合(linh)方案的臨床治療結(jié)果的研究Infection IF：2.7(2011) Guner R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.共四十頁替加環(huán)素單藥或聯(lián)合(linh)方案替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷(tnggn)類治療方案替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療方案臨床治療成功率(%)15/226/921/33Guner R,et al.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8.替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼

21、不動(dòng)桿菌感染的臨床成功率高替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染臨床成功率超過65%共四十頁29II期臨床試驗(yàn)提示增加替加環(huán)素給藥劑量提高(t go)治療HAP的療效（n=108）治療結(jié)束后10至21天評(píng)估臨床反應(yīng)，定義為治愈(zh y)、治療失敗或不確定Ramirez J, ACC 2013; 37(4):1756-1762患者人群100mg 2次/日(n=36)75mg 2次/日(n=37)亞胺培南 1.0 q8h(n=35)臨床可評(píng)價(jià)病例85%70%75%C-mITT (修正意向治療病例)71%53%53%微生物學(xué)可評(píng)價(jià)病例80%69%80%共四十頁XDR腸桿菌科細(xì)菌感染(

22、gnrn)的治療方案推薦XDR感染(gnrn)診治與防控專家共識(shí).2014.兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合： 替加環(huán)素+氨基糖苷類 替加環(huán)素+碳青霉烯類 替加環(huán)素+磷霉素 替加環(huán)素+多粘菌素多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合： 多粘菌素+碳青霉烯類 多粘菌素+替加環(huán)素 多粘菌素+磷霉素其他聯(lián)合： 磷霉素+氨基糖苷類 （頭孢他啶或頭孢吡肟）+阿莫西林克拉維酸 氨曲南+氨基糖苷類替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類共四十頁XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療(zhlio)方案推薦兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或其合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合： （頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+替加環(huán)素 （頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+多西環(huán)素 舒巴坦+碳青霉烯類替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合： 替加環(huán)素+（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦） 替加環(huán)素+碳青霉烯類 替加環(huán)素+多粘菌素多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合： 多粘菌素+碳青霉烯類 多粘菌素+替加環(huán)素頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素+碳青霉烯類頭孢哌酮舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類亞胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）XDR感染診治與防控專家(zhunji)共識(shí).2014.共四十頁如何根據(jù)(gnj)MIC選擇聯(lián)合治療方案共四十頁如何根據(jù)M