腎小球疾病與免疫

1、腎小球疾病與免疫免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的根底。 自1935年第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松發(fā)現(xiàn)以來，糖皮質(zhì)激素的種類不斷增多，由于它們確切而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。免疫抑制劑的開展過程1960 硫唑嘌呤 激素1970 抗T細(xì)胞抗體1980 環(huán)胞素A 3 其他單克隆抗體1990 咪唑立賓 他克莫司 霉酚酸酯 來氟米特 西羅莫司 抗25單抗 利妥昔單抗 。免疫抑制劑的使用2.環(huán)磷酰胺4.硫唑嘌呤)5.環(huán)孢霉素A6.他克莫司5067.霉酚酸酯驍悉8.來氟米特愛假設(shè)華10.西羅莫司()11.利妥昔單抗-抗20單克隆抗體美羅華糖皮

2、質(zhì)激素 治療腎小球疾病根本藥物之一機(jī)理：抑制炎癥反響 免疫抑制 需要糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎臟疾病急性腎損失激素用藥原那么 初量足、減量慢、維持長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素的劑量小劑量激素 10誘導(dǎo)劑量激素1 大劑量沖擊 5001000激素沖擊治療指征重癥活動(dòng)性狼瘡狼瘡腎炎、嚴(yán)重造血系統(tǒng)損害、狼瘡腦病新月體腎炎重癥過敏性紫癜腎炎系統(tǒng)性血管炎新月體型腎病激素的毒副作用誘發(fā)和加重感染 庫欣樣綜合征水、電解質(zhì)紊亂 糖尿病類固醇性潰瘍 高血壓三大物質(zhì)代謝紊亂 肌病或肌痛骨質(zhì)疏松和骨壞死 促發(fā)高凝精神神經(jīng)病癥腎臟疾病應(yīng)用激素本卷須知嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥詳細(xì)了解病人有無禁忌癥遵循療程和方案密切觀察副作用

3、的作用作用特點(diǎn)：雙功能烷化劑，作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反響，主要?dú)鸅細(xì)胞，抑制T細(xì)胞，作用緩慢持久的使用方法 2-3日分兩次口服 200 滴注隔日沖擊治療：0.5-0.752體外表積，每月1-2次 總量6-8g(150)毒副作用胃腸反響出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴(yán)重脫發(fā)性腺抑制致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等 驍悉的作用特點(diǎn)通過抑制細(xì)胞鳥嘌呤核酸的生物合成來阻斷和合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng) 1.主要作用于活化狀態(tài)的淋巴細(xì)胞高選擇性對(duì)增生活潑的其他細(xì)胞如肝細(xì)胞、骨髓的生長(zhǎng)無影響能抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體 2.高效地降低細(xì)胞外表

4、粘附分子的合成，減少免疫部位的白細(xì)胞聚集 3.可抑制血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)血管炎性病變更有治療作用 的用法和副作用用法：為1-2日，分2次口服，1-2個(gè)月起效，3-6個(gè)月逐漸減量3個(gè)月無效停藥，維持6-12個(gè)月毒副作用：胃腸道反響、骨髓抑制、感染、脫發(fā)、皰疹性口炎、胰腺炎等 硫唑嘌呤為嘌呤類似物。通過抑制合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。用于幫助激素減量或環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解后維持治療.治療方法 1-2.5d, (50-100)副作用 誘發(fā)或加重感染、 肝毒性作用、卵巢早衰、胃腸道反響、骨髓抑制當(dāng)與別嘌呤醇共同使用時(shí)，可能發(fā)生嚴(yán)重的可以致命的白細(xì)胞減少癥，故因防止。必

5、須同時(shí)使用這兩種藥物時(shí)，硫唑嘌呤用量至少應(yīng)減低50，并密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。環(huán)孢素A()及他克莫司506作用機(jī)理及特點(diǎn)鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑),二者均抑制T淋巴細(xì)胞的活化及增殖。 通過與胞漿內(nèi)的受體蛋白環(huán)孢親和素的結(jié)合形成復(fù)合物，后者與 鈣調(diào)神經(jīng)蛋白相結(jié)合并抑制其磷酸酶活性，從而阻斷一系列轉(zhuǎn)錄因子的活化，包括激活T細(xì)胞核因子，抑制了 2的基因轉(zhuǎn)錄。 506通過與胞漿內(nèi)的12相結(jié)合,從而與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白 發(fā)生反響，抑制2基因的表達(dá)。用藥方法 ： 3 5d 分2次服用 谷濃度80150 3月 2 d 6-24月506: 初始劑量: 0.1. 谷濃度 : 4-8 對(duì)于明確有腎功能不全/或腎活檢提示已有明顯小

6、管間質(zhì)病變者慎用此藥與 506的異同 2抑制作用 對(duì)4的作用 對(duì)8的作用 () 對(duì)10的作用 - 副作用: 多毛、齒齦增生 - 高血壓、高脂血癥 - 腎毒性 高血糖 - 神經(jīng)系統(tǒng) - 對(duì)的作用 提高 - 抑制受體 - 愛假設(shè)華來氟米特抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2產(chǎn)生?？捎糜谳p至中度狼瘡、紫癜腎炎 、腎炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并腎損害的治療和環(huán)磷酰胺、驍悉誘導(dǎo)緩解后的維持治療初始劑量50-100，3天后改為2030維持，不良反響有惡心、腹瀉、皮疹、肝臟損害雷公藤制劑的作用及適應(yīng)癥作用于免疫抑制的多個(gè)環(huán)節(jié)： 1.誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)亡，抑制T細(xì)胞增殖 2.抑制細(xì)胞

7、核因子，抑制2產(chǎn)生 3.抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，并改善腎小球?yàn)V過屏障通透性，改變基膜的電荷狀態(tài)適應(yīng)癥：以蛋白尿或血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的各種原發(fā)性腎小球腎炎均適宜使用 雷公藤制劑的用法和副作用常用制劑：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片用法：雷公藤多甙片劑量10-20，每日3次口服，有人主張雙倍劑量可增加療效，3個(gè)月后逐步減量，療程6-12個(gè)月毒副作用：胃腸反響、肝損害、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、性腺抑制尤其女性月經(jīng)等 雷帕霉素(, )/西羅莫斯, 用于移植術(shù)后抗排斥治療，特別環(huán)胞素腎毒性患者，有報(bào)告引起蛋白尿，腎臟病領(lǐng)域使用經(jīng)歷不多。雷帕霉素靶分子抑制劑利妥昔單抗-抗20單克隆抗體美羅華是一種直接

8、對(duì)抗B淋巴細(xì)胞上20抗原的單克隆抗體主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治療一些自身免疫性疾病、腎臟疾病。(、特發(fā)性膜性腎病常見腎小球疾病治療原那么 指南的評(píng)定等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)：我們推薦多數(shù)患者應(yīng)承受推薦的治療方案2 級(jí)：我們建議(不同的患者可有不同的選擇，個(gè)體化建議患者選擇最正確的治療方案未分級(jí)：根據(jù)臨床普遍認(rèn)識(shí)提供相應(yīng)指導(dǎo)無適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持支持證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)分為A 高、B中、C低、D 極低四級(jí)。常見腎小球疾病治療原那么急進(jìn)性腎炎腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病狼瘡性腎炎血管炎急進(jìn)性腎炎急進(jìn)性腎炎)分為三型 型：抗基底膜型：血漿置換為首選治療 型：免疫復(fù)合物型、過敏性紫癜、等 型：寡

9、免疫沉積型血管炎甲強(qiáng)龍沖擊療法：適于、 、 型 7-15(0.5-1.0) 3天，1-3療程，后繼口服潑尼松1，4-12周后減量需聯(lián)合或、愛諾華等腎病腎功能正常治療建議尿蛋白大于3.5：激素正規(guī)治療尿蛋白1-3.5： 3-6月、激素(0.5-0.8，兩月始減量，至少用半年尿蛋白小于1：為主雙倍劑量 以上都需結(jié)合腎臟病理腎功能不全的腎病新月體型腎?。河写罅啃略麦w形成者，給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊，環(huán)磷酰胺及抗凝劑積極治療。并輔以血液凈化等。250,病理腎小球硬化 50%以下，病理活動(dòng)性病變?yōu)橹?，?qiáng)的松40并在兩年內(nèi)減至10，1.5用3月,然后予硫唑嘌呤1.5治療至少2年假設(shè)硬化多，只考慮腎功許可腎病指

10、南推薦意見不建議患者使用激素聯(lián)合或，除非有新月體且腎功能迅速惡化(2D)不建議30的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體且腎功能迅速惡化2C局灶節(jié)段性腎小球硬化)局灶節(jié)段性腎小球硬化)以、降壓、降脂為根底足量糖皮質(zhì)激素，較長(zhǎng)時(shí)間用藥 潑尼松1(最大劑量為80至少4周，假設(shè)耐受最長(zhǎng)16周激素抵抗性，建議3-5,分2次服藥，至少使用4-6個(gè)月，如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用治療至少12個(gè)月，之后逐漸減量。其他免疫抑制劑：普樂可復(fù)、愛諾華膜性腎病膜性腎病治療蛋白尿3，無，腎功正常： 尿蛋白3-6，無病癥： ，監(jiān)測(cè)尿蛋白6，6月以上或血25：激素、他克莫司不推薦激素單藥膜性腎病初始治療指南推薦推薦口服/靜脈

11、激素隔月交替并聯(lián)合口服烷化劑，6個(gè)月與苯丁酸氮介相比，建議使用推薦初始方案后進(jìn)展至少6個(gè)月保守治療除非腎功能惡化，再對(duì)患者緩解情況進(jìn)展評(píng)估不推薦激素單藥、不建議、用于初始治療膜性腎病初始治療替代方案指南推薦對(duì)前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用或至少6個(gè)月假設(shè)治療6個(gè)月未緩解，建議終止其治療獲得或后，建議在4-8周內(nèi)逐漸降低藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎I輕微系膜性狼瘡腎炎系膜增生性狼瘡腎炎局灶性狼瘡腎炎(活動(dòng)性病變和硬化性病變)彌漫增生性狼瘡腎炎（節(jié)段(S)與球性(G)，活動(dòng)性(A)和硬化性(C)）V膜性狼瘡腎炎晚期硬化性狼瘡腎炎 . J 2004;15

12、:241-250僅有血清學(xué)檢查異常無臨床表現(xiàn) 密切追蹤暫不用藥輕癥表現(xiàn)，尿蛋白3無大量腎功正常，病理型者P20-40?腎病綜合癥、尿多少不定腎功正常病理、型P1全身活動(dòng)病變和/或腎炎綜合征、少尿病理型細(xì)胞壞死血管炎、襻壞死P沖擊治療 伴血栓性血小板減少加用小劑量阿司匹林等抗血小板凝聚藥物病情呈慢性過程,腎病理改變也以慢性病變?yōu)橹鞑灰つ块L(zhǎng)期大劑量使用激素和細(xì)胞毒藥物狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭短期內(nèi)腎功能迅速惡化 影像學(xué)顯示腎臟未縮小 狼瘡腎炎病史未超過 2年 狼瘡腎炎有活動(dòng)表現(xiàn) 治療的指針難治性狼瘡腎炎 指對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或依賴，疾病遷延不愈或反復(fù)發(fā)作。患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮質(zhì)血癥和高血壓 腎

13、臟病理常為型、型、V型或型、型 治療：激素沖擊 激素加用免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附大劑量化療或加干細(xì)胞移植激素激素506多靶點(diǎn)治療多靶點(diǎn)治療驍悉 0.5g 體重50的患者劑量為0.75 506 2 體重50的患者劑量為3 使血藥濃度維持于4-7 。 甲基強(qiáng)的松龍 沖擊治療0.53天 強(qiáng)的松0.6d4 8周后緩慢減量維持 白細(xì)胞計(jì)數(shù)30003，4計(jì)數(shù)200，應(yīng)減量治療 白細(xì)胞計(jì)數(shù)25003，4計(jì)數(shù)150，應(yīng)停頓治療狼瘡性腎炎治療指南和型治療激素及免疫抑制劑使用取決腎外狼瘡臨床表現(xiàn)未分級(jí)尿蛋白大于3g，病理改變輕微或增生硬化改變，建議使用激素或鈣調(diào)蛋白抑制劑)2D增殖性治療初始誘導(dǎo)緩解：推薦聯(lián)

14、合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(1A)和免疫抑制劑如環(huán)璘酰胺(1B)或霉酚酸酯(,1B)對(duì)于嚴(yán)重增生性腎炎快速進(jìn)展腎功不全，彌漫性50%腎小球新月體形成或血管襻壞死，考慮采用足量連續(xù)沖擊治療。維持治療：推薦將小劑量糖皮質(zhì)激素10潑尼松或其他等量糖皮質(zhì)激素與(1-3) (1B)、硫唑嘌呤,1.5-2.5()(1B)或(當(dāng)不能耐受及時(shí))(2C)聯(lián)合使用型治療對(duì)于蛋白尿?qū)俜悄I病綜合征范疇且腎功正常單純型，推薦使用羥氯奎、腎臟保護(hù)及控制腎外狼瘡治療(1B)對(duì)于持續(xù)存在腎病綜合征范疇蛋白尿單純型，建議用適量糖皮質(zhì)激素及以下任意一種免疫抑制劑治療，即、(2D)、(2C)或(2C)對(duì)于腎活檢確定+、+型的患者，推薦治療方

15、案分別同或型患者(1C)對(duì)于復(fù)發(fā)患者建議使用原治療方案誘導(dǎo)緩解治療(2B)假設(shè)重復(fù)使用原方案治療導(dǎo)致過量，推薦使用不含的初始治療方案(2B)假設(shè)疑心患者腎臟病理分型發(fā)生變化或不能確定腎臟病變程度，可考慮重復(fù)腎活檢未分級(jí)對(duì)于多種常規(guī)治療都無效，可考慮丙球、利妥昔單抗(2D)血管炎重癥治療甲強(qiáng)龍沖擊療法： 肺出血、腎臟小血管纖維素樣壞死、腎小球細(xì)胞新月體形成的患者，0.5-1.0次，每日1次，3次為一個(gè)療程，繼以口服強(qiáng)的松治療。血漿置換： 主要適應(yīng)證為合并抗抗體+、嚴(yán)重肺出血者， 每次置換血漿2-4L，每日1次，連續(xù)7d，其后可隔日或數(shù)日一次，直到肺出血或等活動(dòng)指標(biāo)得到控制，置換液可用白蛋白或新鮮血漿交替使用。誘導(dǎo)緩解期治療 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合證據(jù) 強(qiáng)的松龍初期治療為1，4-6W，病情控制后逐步減量，治療3個(gè)月可減至10，再維持6月也有主張維持療程1.5-2.0年； 口服劑量為2，分兩次服用，持續(xù)3-6月。靜脈沖擊療法：0.6-1.0月6，改每3月1次，療程1.5-2