高學(xué)歷人才科研課題資助項目 - 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院

1、張國俊2009年3月Th17細(xì)胞的研究進展ThpTh1 Th0 Th2 Treg Th17 IFN-、IL-12細(xì)胞免疫IL-4、5、13TGF-、IL-10體液免疫免疫調(diào)節(jié)IL-17炎癥反應(yīng)自身免疫Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)源于對實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，以及對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)的研究. 傳統(tǒng)上認(rèn)為，上述兩種自身免疫病是由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的. 然而研究發(fā)現(xiàn)：清除或中和Th1型細(xì)胞因子IFN-或IL-12的功能，并不能預(yù)防或減輕疾病的進程. 而清除IL-23的功能則延緩了疾病的進程.隨后的研究證實IL-23的缺失降低了體內(nèi)IL-17+T 細(xì)胞的比例，而不影響IFN-+

2、T 細(xì)胞的含量. 于是IL-23與IL-17+細(xì)胞及自身免疫病進程之間的正相關(guān)關(guān)系得到確認(rèn)Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)進一步發(fā)現(xiàn)，缺失IL-17+T細(xì)胞可以使EAE等自身免疫病的發(fā)病受到抑制，認(rèn)識到是IL-17+T細(xì)胞而不是經(jīng)典的Th1細(xì)胞在此環(huán)境中誘導(dǎo)自身免疫病近2年 708篇Nature 453, 1051-1057 (19 June 2008) | doi:10.1038/nature07036 Review：Induction and effector functions of TH17 cells Estelle Bettelli1, Thomas Korn1,2, Mohamed Oukka

3、1 & Vijay K. Kuchroo1T helper (TH) cells constitute an important arm of the adaptive immune system because they coordinate defence against specific pathogens, and their unique cytokines and effector functions mediate different types of tissue inflammation. The recently discovered TH17 cells, the thi

4、rd subset of effector T helper cells, have been the subject of intense research aimed at understanding their role in immunity and disease. Here we review emerging data suggesting that TH17 cells have an important role in host defence against specific pathogens and are potent inducers of autoimmunity

5、 and tissue inflammation. In addition, the differentiation factors responsible for their generation have revealed an interesting reciprocal relationship with regulatory T (Treg) cells, which prevent tissue inflammation and mediate self-tolerance.Th17細(xì)胞的命名Th17細(xì)胞的命名主要基于其分泌的細(xì)胞因子的不同Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子除了IL-17

6、(IL-17A) 外，還包括IL-17F，以及IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等細(xì)胞因子不同的T細(xì)胞亞群也有相對特異性的Marker,主要是它們的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的不同. 如Th1細(xì)胞為T-bet, Th2細(xì)胞為GATA3, Tregs為FoxP3,目前證實Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為ROR-t 等Th17細(xì)胞的分化1. TGF-1、IL-6是Th17細(xì)胞分化的啟動者TGF-1是一種傳統(tǒng)的抗炎因子,但有可能通過促進Th17細(xì)胞的分化從而促進前炎癥反應(yīng)，從促進自身免疫病的發(fā)生在不存在IL-23的情況下，TGF-1仍然可以大量誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生, 而缺乏TGF-1的小鼠體內(nèi)Th17

7、細(xì)胞明顯減少當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時, 單獨存在的TGF-1并不能誘導(dǎo)初始型T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，據(jù)此認(rèn)為，TGF-1和IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動的必要條件Th17細(xì)胞的分化2. IL-23是Th17細(xì)胞分化的促進者IL-23在Th17細(xì)胞數(shù)量擴增與維持過程中以及之后參與免疫應(yīng)答的過程中是必需的有研究發(fā)現(xiàn)缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒有Th17細(xì)胞的存在,這提示了在缺乏IL-23時即使Th17細(xì)胞能正常產(chǎn)生, 但沒有IL-23這種細(xì)胞因子的支持它們是不能正常擴增或生存在Th17細(xì)胞分化過程中具體的作用機制被認(rèn)為與STAT3有關(guān)Th17細(xì)胞的分化3. IFN-、IL-4是Th17

8、細(xì)胞分化的抑制因子IFN-和IL-4能夠分別誘導(dǎo)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的分化。在體外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在抗IFN-單抗時, 大多數(shù)的初始型CD4+T細(xì)胞都向著Th17細(xì)胞分化; 阻斷IL-4的作用后也能觀察到類似的結(jié)果另有研究者發(fā)現(xiàn), IFN-和IL-4可以干擾TGF-1誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞分化的過程IFN-可以抑制TGF-1 信號下游的Smad3的磷酸化作用, 從而阻斷了Smad3對TGF-1受體的影響Th17細(xì)胞的分化4. Socs3是一種重要的Th17細(xì)胞分化的負(fù)向調(diào)節(jié)因子Socs蛋白能在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下迅速產(chǎn)生,是一種經(jīng)典的反饋抑制劑,同時也是重要的細(xì)胞因子信號調(diào)節(jié)劑。Socs蛋白家族

9、有8個成員, 每個成員都有一個中心SH2域, 其作用是使位于活化狀態(tài)的細(xì)胞因子受體或相關(guān)的Janus激酶(Januskinase, Jak)上的酪氨酸殘基磷酸化,從而干擾信號的傳遞不管TGF-1 IL-6或者IL-23存在與否,Socs3都是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的重要調(diào)控因子,即使是在適宜產(chǎn)生Th17 細(xì)胞的環(huán)境下也能有效地抑制Th17細(xì)胞的生成,其機制可能是限制了STAT3的磷酸化過程Th17細(xì)胞的分化5. Th17細(xì)胞與其它Th細(xì)胞的關(guān)系Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能Th17細(xì)胞能夠分泌產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22以及TNF-等, 其功能主要就體現(xiàn)在它分泌的這些細(xì)胞因子集體動

10、員、募集及活化中性粒細(xì)胞的能力上。Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的效應(yīng)因子是IL-17, 其受體在體內(nèi)廣泛表達(dá)IL-17細(xì)胞因子家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25 )和IL-17F。通常，IL-17是指IL-17A。IL-17具有促炎癥作用，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、TNF) 、 趨化因子(如MCP1和MIP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，引起組織細(xì)胞浸潤和組織破壞。 IL-17也參與中性粒細(xì)胞的增殖、 成熟和趨化，對T細(xì)胞的活化起協(xié)同刺激作用，并能促進樹突狀細(xì)胞的成熟Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能 Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能I

11、L-22參與Th17細(xì)胞的效應(yīng)功能。IL-17與IL-22 協(xié)同作用，可以增強炎癥反應(yīng)并造成組織損傷。 IL-17與IL-22共同表達(dá)被認(rèn)為是自身攻擊性(auto-aggressive)T細(xì)胞和促炎癥T細(xì)胞的標(biāo)志雖然Th17 細(xì)胞在自身免疫病中的病理性作用得到了證實, 但研究者們認(rèn)為這并不是它們的主要的原始功能。Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17能有效地介導(dǎo)中性粒細(xì)胞動員的興奮過程,從而有效地介導(dǎo)了前炎癥反應(yīng)Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)IL-17與抵抗多種病原體的感染有關(guān)。IL-17與其所激發(fā)的中性粒細(xì)胞具有防御肺炎桿菌或脆弱類桿菌等革蘭陰性細(xì)菌的作用在疏螺旋體和結(jié)核分枝桿菌感染時, 人類和鼠類T 細(xì)胞的IL-17都得到了優(yōu)先表達(dá) 百日咳桿菌的某些產(chǎn)物可以優(yōu)先激發(fā)IL-23, 能使樹突狀細(xì)胞的IL-23 水平遠(yuǎn)高于IL-12,從而為Th17細(xì)胞的擴增以及執(zhí)行生理功能提供了有利條件。Th17 細(xì)胞還被發(fā)現(xiàn)有抑制腸道炎癥性疾病的作用Th17細(xì)胞與疾病Th17細(xì)胞在發(fā)現(xiàn)早期就已被證實與自身免疫病有著非常密切的關(guān)系.在各種自身免疫病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、以及哮喘等患者的血清及組織中檢測到了IL-17的高表達(dá)IL-17在氣道過敏性反應(yīng)中也有一定作用,比如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD),這兩者與大量中性粒細(xì)胞增生以及IL-17的大量表達(dá)