恩替卡韋在中國(guó)的臨床試驗(yàn)課件

1、 恩替卡韋在中國(guó)的臨床試驗(yàn)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 任紅 教授第12屆全國(guó)肝臟疾病防治會(huì)議（5月14-16日，北京）治療核苷類(lèi)藥物初治的慢性乙肝病人，恩替卡韋優(yōu)于拉米夫定恩替卡韋三期（023）臨床試驗(yàn)的結(jié)果023試驗(yàn)：10個(gè)城市26個(gè)研究中心ETV-023實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)（1:1）、雙盲對(duì)照，比較恩替卡韋（0.5 mg天）與拉米夫定（100 mg天）治療結(jié)果代償性肝病、ALT異常的核苷類(lèi)藥物初治病人（HBeAg+或HBeAg-）主要終點(diǎn)：在第48周時(shí)，達(dá)到綜合終點(diǎn)（HBV DNA0.7 MEq/mL和ALT1.25 x ULN）的病人比例次要終點(diǎn)：HBV DNA水平較基線(xiàn)的平均下降幅度（PCR）；

2、達(dá)到HBV DNA16歲HBsAg+在篩查前24周HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+用bDNA法檢測(cè)HBV DNA3 MEq/mLALT 1.3 至10 x ULN代償性肝病核苷類(lèi)藥物初治ETV-023受試者分布 病人例數(shù)（%）治療藥物ETV 0.5 mg261例LVD 100 mg264例總計(jì)525例隨機(jī)化261 (100)264 (100)525 (100)治療258 (99)261 (99)519 (99)第一年停藥7 (3)13 (5)20 (4)完成第一年治療251 (96)248 (94)499 (95) 進(jìn)入第二年治療193146339 進(jìn)入24周隨訪(fǎng)期504191 進(jìn)入研

3、究AI46305086169ETV-023人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特點(diǎn)治療藥物特點(diǎn)ETV 0.5 mg258例LVD 100 mg261例總計(jì)519例年齡（歲）：平均（SE）30 (0.5)30 (0.6)30 (0.4)性別：例（%） 男性 女性211 (82)47 (18)217 (83)44 (17)428 (82)91 (18)乙肝e抗原：例（%） 陽(yáng)性 陰性225 (87)33 (13)221 (85)40 (15)446 (86)73 (14)HBV DNA（log c/mL，PCR法）：平均（SE）8.64 (0.06)8.48 (0.07)8.56 (0.05)ALT（U/L）：平均（

4、SE）195.6 (8.7)197.6 (11.2)196.6 (7.1)ETV-023主要終點(diǎn)對(duì)于主要終點(diǎn)，ETV優(yōu)于LVD。主要終點(diǎn)為第48周時(shí)HBV DNA0.7MEq/mL（bDNA法）且 ALT1.25xULN的綜合終點(diǎn)。HBV DNA0.7 MEq/mL且ALT1.25 x ULN：病人例數(shù)（%）治療藥物時(shí)間點(diǎn)ETV 0.5 mg258例LVD 100 mg261例p值第48周231 (90)174 (67) 0.0001ETV-023用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)至第48周的變化對(duì)于用PCR法檢測(cè)的HBV DNA自基線(xiàn)至第48周的平均變化，ETV優(yōu)于LVD。最早于第12周即可

5、觀(guān)察到優(yōu)勢(shì)。用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)的變化（log copies/mL）：平均值（SE）治療藥物時(shí)間點(diǎn)ETV 0.5 mg258例LVD 100 mg261例p值第12周-5.07 (0.08)-4.53 (0.08) 0.0001第24周-5.45 (0.08)-4.68 (0.09) 0.0001第36周-5.56 (0.08)-4.51 (0.10) 0.0001第48周-5.90 (0.07)-4.33 (0.12) 0.0001ETV-023HBV DNA自基線(xiàn)至第48周的變化（PCR) ETV-023HBV DNA的平均變化（log10 拷貝/mL）周第48周HBV DN

6、A低于400 拷貝/mL的病人比例第48周時(shí)PCR檢測(cè)HBV DNA低于400 拷貝/mL的病人比例，ETV優(yōu)于LVDETV-023PCR檢測(cè)HBV DNA低于400 拷貝/mL：病人例數(shù)（%）治療藥物時(shí)間點(diǎn)ETV 0.5 mg258例LVD 100 mg261例p值第12周67 (26)51 (20)0.039第24周131 (51)89 (34) 0.0001第36周143 (55)96 (37) 0.0001第48周202 (78)116 (44) 0.0001第48周HBV DNA低于400 拷貝/mL的病人比例ETV-023HBV DNA低于400拷貝/mL的病人百分比周第48周AL

7、T復(fù)常率第48周時(shí)，ALT復(fù)常（ALT1 x ULN）的病人比例，ETV優(yōu)于LVD。ALT1 x ULN：病人例數(shù)（%）治療藥物時(shí)間點(diǎn)ETV 0.5 mg258例LVD 100 mg261例p值第12周141 (55)146 (56)0.85第24周204 (79)198 (76)0.35第36周226 (88)212 (81)0.0435第48周231 (90)203 (78)0.0003ETV-023第48周HBeAg血清轉(zhuǎn)換第48周產(chǎn)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人比例，ETV相似于（不低于）LVD。HBeAg血清轉(zhuǎn)換：病人例數(shù)（%）治療藥物時(shí)間點(diǎn)ETV 0.5 mg225例LVD 100 m

8、g221例p值第12周18 (8)19 (9)0.82第24周25 (11)24 (11)0.93第36周33 (15)30 (14)0.74第48周33 (15)39 (18)0.39ETV-023治療第一年的安全性小結(jié)病人例數(shù)（%）治療期間ETV 0.5258例LVD 100261例任何不良事件154 (60)145 (56)最常見(jiàn)的不良事件* 鼻咽炎52 (20)35 (13) ALT升高17 (7)23 (9) 上呼吸道感染15 (6)10 (4) 疲勞13 (5)27 (10) 上腹痛13 (5)15 (6) 腹瀉13 (5)4 (2)*發(fā)生于每個(gè)治療組中5%病人的不良反應(yīng)ETV-0

9、23治療第一年的安全性小結(jié)病人例數(shù)（%）治療期間ETV 0.5258例LVD 100261例任何不良事件154 (60)145 (56)3-4級(jí)不良事件18 (7)19 (7)死亡00嚴(yán)重不良事件9 (3)12 (5)因不良事件停藥1 ( 2 x 基線(xiàn)且 10 x ULNETV-023結(jié)論（1）對(duì)于主要療效終點(diǎn)（第48周用bDNA法檢測(cè)HBV DNA0.7 MEq/mL且 ALT1.25 x ULN），恩替卡韋0.5 mg優(yōu)于拉米夫定100 mg。第48周時(shí)PCR檢測(cè)HBV DNA水平自基線(xiàn)水平的平均降低，恩替卡韋0.5 mg優(yōu)于拉米夫定100 mg。第48周時(shí)PCR檢測(cè)HBV DNA400

10、拷貝/mL且ALT復(fù)常的病人比例，恩替卡韋0.5 mg也優(yōu)于拉米夫定100 mg。ETV-023結(jié)論（2）第48周時(shí)HBeAg消失和HBeAg血清轉(zhuǎn)換（在基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性病人中）的病人比例，恩替卡韋0.5 mg與拉米夫定100 mg相似。恩替卡韋治療病人較少出現(xiàn)治療期間ALT flare，并且與肝臟失代償無(wú)關(guān)。恩替卡韋0.5 mg通常耐受性良好，安全性與拉米夫定100 mg相似。ETV-023評(píng)價(jià)恩替卡韋對(duì)拉米夫定失效的慢性乙肝病人的療效和安全性的中國(guó)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究（ETV-056）056研究：3個(gè)城市5個(gè)中心ETV-056研究設(shè)計(jì)隨機(jī)（4:1）、雙盲，比較每天使用一次恩替卡韋1.0

11、mg與安慰劑、連續(xù)12周，隨后開(kāi)放使用恩替卡韋1.0 mg、連續(xù)36周具有代償性肝病的LVD失效病人（HBeAg+或HBeAg-）主要終點(diǎn)：第12周用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)的平均降低幅度次要終點(diǎn)：用PCR法檢測(cè)HBV DNA400 拷貝/mL；用bDNA法檢測(cè)HBV DNA0.7mEq/mL；ALT復(fù)常率；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率關(guān)鍵的入選標(biāo)準(zhǔn)年齡16歲HBsAg+篩檢前24周HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+用PCR法檢測(cè)HBV DNA105 拷貝/mLALT在正常至10 x ULN范圍內(nèi)代償性肝病證實(shí)對(duì)拉米夫定無(wú)應(yīng)答至少隨機(jī)化前12周停用拉米夫定ETV-056受試者分布病人例數(shù)

12、（%）治療藥物ETV 1.0 mg118例PBO29例總計(jì)147例隨機(jī)化118 (100)29 (100)147 (100)治療116 (98)29 (100)145 (99)盲法期停藥01 (3)1 (1)完成12周盲法期116 (98)28 (97)144 (98)開(kāi)始開(kāi)放標(biāo)記期116 (98)29 (100)145 (99)開(kāi)放標(biāo)記期停藥3 (3)1 (3)4 (3)完成開(kāi)放標(biāo)記期113 (96)28 (97)141 (96)ETV-056人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特點(diǎn)治療藥物特點(diǎn)ETV 1.0 mg116例PBO29例總計(jì)145例年齡（歲）：平均（SE）34 (1.0)38 (2.0)35 (0

13、.9)性別：例（%） 男性 女性87 (75)29 (25)22 (76)7 (24)109 (75)36 (25)乙肝e抗原：例（%） 陽(yáng)性 陰性106 (91)10 (9)25 (86)4 (14)131 (90)14 (10)HBV DNA（log c/mL，PCR法）：平均（SE）8.84 (0.08)8.60 (0.15)8.79 (0.07)HBV基因型 C B78 (67)37 (32) 22 (76)6 (21)100 (69)43 (30)具有LVD-R突變*：例（%）48 (41)13 (45)61 (42)ALT（U/L）：平均（SE）85.0 (9.0)104.2 (1

14、7.0)88.9 (7.9)ETV-056主要終點(diǎn)對(duì)于主要終點(diǎn)，ETV優(yōu)于安慰劑。主要終點(diǎn)為第12周用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)的平均變化。 第12周用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)的平均變化（log copies/mL）：均值（標(biāo)準(zhǔn)誤）治療藥物時(shí)間點(diǎn)ETV 1.0 mg116例PBO28例p值第12周-4.30 (0.11)-0.15 (0.20) 0.0001ETV-056用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)至第12周的變化用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)至第12周的平均變化，ETV優(yōu)于安慰劑。在最早檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)即發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)。用PCR法檢測(cè)HBV DNA自基線(xiàn)的平均變化（log c/

15、mL）：均值（標(biāo)準(zhǔn)誤）治療藥物時(shí)間點(diǎn)ETV 1.0 mg116例PBO29例p值第2周-2.65 (0.08)-0.06 (0.11) 0.0001第4周-3.21 (0.09)0.13 (0.13) 0.0001第8周-3.96 (0.10)-0.17 (0.18) 0.0001第12周-4.30 (0.11)-0.15 (0.20) 0.0001ETV-05612周時(shí)HBV DNA的變化情況（PCR）ETV-056HBV DNA的平均變化（log10 拷貝/mL）周第12周的次要終點(diǎn) 第12周終點(diǎn)ETV 1.0 116例PBO29例p值HBV DNA0.7 MEq/mL bDNA法（例總數(shù)

16、，%）*85/115 (74)3/29 (10) 0.0001HBV DNA400 拷貝/mL PCR法（例總數(shù)，%）*9/116 (8)0/29 (0)0.12ALT1 x ULN（例總數(shù)，%）*40/59 (68)1/16 (6) 1 x ULN的治療病人。ETV-05612周盲法期安全性總結(jié)病人例數(shù)（%）ETV 1.0116例PBO29例任何不良反應(yīng)38 (33)8 (28)3-4級(jí)不良反應(yīng)01 (3)死亡00嚴(yán)重不良反應(yīng)01(3)因不良反應(yīng)停藥01(3)ALT flare*2 (2)3 (10)*ALT 2 x 基線(xiàn)且 10 x ULNETV-05648周時(shí)HBV DNA的變化情況（PCR）ETV-056第48周的次要終點(diǎn)初治藥物第48周終點(diǎn) aETV 1.0 116例PBO29例用PCR法檢測(cè)HBV DNA變化（log10 copies/mL）：平均（SE）-5.08 (0.13)-4.86 (0.25)HBV DNA0.7 MEq/mL，bDNA法 b85/115 (74)22/29 (76)HBV DNA1 x ULN的治療病人。ETV-05636周開(kāi)放期安全性小結(jié)病人例數(shù)（%）治療期間ETV 1.0145例任何不良事件79 (54)最常見(jiàn)的不良事件* 上呼吸道感染17 (12) 鼻咽炎11 (8) 疲勞10 (7) 肝痛10 (7)*發(fā)