感染病例慢性病毒EB感染

1、感染性病例(bngl)2012-11-6共三十九頁病例摘要(zhiyo)-現病史患兒，男， 5歲，因“間斷發(fā)熱(f r)11個月”入院。患兒于11個月前無明顯誘因出現發(fā)熱，體溫達40C，無寒戰(zhàn)，伴咽痛、扁桃體腫大，無皮疹、無咳嗽。當地醫(yī)院診斷上呼吸道感染，予抗生素及阿昔洛韋治療后，患兒體溫降至正常。共三十九頁病例(bngl)摘要-現病史 但此后每20天至1個月左右，患兒反復(fnf)出現發(fā)熱，每次持續(xù)35天，均予上述治療好轉。 8個月前行腹部B超檢查提示患兒肝脾大(具體不詳)， 5個月前患兒發(fā)熱時面部出現散在丘疹樣皮疹，無癢感，同時有口腔潰瘍。共三十九頁病例(bngl)摘要-現病史 于當地查血

2、EB病毒(EBV)CA-IgM陰性， CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG均陽性。 血常規(guī):白細胞22.6 109/L，血紅蛋白111g/L，中性粒細胞0.562，淋巴細胞0.346 懷疑傳染性單核細胞增多癥， 間斷應用更昔洛韋治療體溫控制不滿意，皮疹(pzhn)及口腔潰瘍無明顯好轉，為進一步診治轉入我院。共三十九頁病例(bngl)摘要-個人史及家族史 本患兒為孕1產1， 孕產史及生長發(fā)育史無異常， 否認毒物、藥物接觸史。 否認家族(jiz)遺傳病史， 患兒父母非近親結婚。 既往體健。共三十九頁病例(bngl)摘要體格檢查 體溫38.4C，呼吸(hx)32/min，心率112/min，體重

3、18kg， 發(fā)育營養(yǎng)好，顏面部散在痘狀丘疹樣皮疹。 雙側頸部及腹股溝可觸及67枚腫大淋巴結，大者約1cm1cm，小者約0.5cm0.8cm.質軟、無觸痛。共三十九頁病例(bngl)摘要體格檢查 咽充血，雙側扁挑體II度腫大，可見(kjin)分泌物。 雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。 心律齊，各瓣膜昕診區(qū)未聞及明顯雜音。 腹軟，肝肋下2cm，脾肋下2cm，質軟，無壓痛。 神經系統(tǒng)查體未見異常。共三十九頁病例摘要(zhiyo)輔助檢查（1） 血常規(guī):白細胞13109/L，紅細胞3.2510I2/L，血紅蛋白98g/L，中性粒細胞 0.70，淋巴細胞0.18。 骨髓象:增生明顯活躍，粒系增生明顯，早期細胞

4、比例(bl)略高:紅系、巨核系統(tǒng)大致正常。血生化:大致正常:自身抗體陰性; 抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)陰性:紅細胞沉降率44mm/h; CRP 11 mg/L。共三十九頁病例摘要(zhiyo)輔助檢查（2） 細胞免疫(miny)CD系列: CD30.05(正常值0.550.82)， CD4 0.024(正常值0.250.57)、CD8 0.054(正常值0.130.33)， 均顯著減低，B細胞及自然殺傷細胞比例大致正常。體液免疫Ig系列: IgG、IgA、IgE 均升高。胸部X線片:間質性肺炎。 EBV-IgG:陽性，滴度1:2560。 共三十九頁病例摘要輔助(fzh)檢查（3） 顏面皮

5、疹病理:以T細胞為主的淋巴組織增生(zngshng):免疫組化CD3(+)，CD20 (-)，CDla(-)， CD30(-)，Ki67 (40%，+)， CD68(-)，CD56(-)，EB病毒RNA (EBER) (+)。腹股溝淋巴結病理:T細胞為主的淋巴組織增生:提示慢性活動性EB病毒感染，EBER (+十。 電鏡檢查:未找到特殊顆粒。 共三十九頁 治療經過入院后先后予患兒更昔洛韋、丙種球蛋白、胸腺素等治療。 患兒仍間斷發(fā)熱，面部皮疹反復出現，口腔潰瘍加重(jizhng)， 白細胞為(1050) X 109/L，且逐漸出現幼稚細胞(0.050.10)。 骨髓象示增生明顯活躍，幼稚細胞逐漸

6、增多(0.2150.34)，但形態(tài)學難以鑒定其來源。病例摘要(zhiyo)治療經過共三十九頁 多次行骨髓白血病免疫分型表型混亂，表達B系、T系、髓系抗原。 骨髓組化提示糖原染包(PAS)、過氧化物酶(POX)、蘇丹黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶十NaF抑制均陽性。 骨髓病理(bngl)顯示增生極度活躍，幼稚細胞廣泛增生。融合基因及原癌基因檢測陰性; TCRy/TCRS/IgH基因重排均陰性。病例(bngl)摘要治療經過共三十九頁 骨髓細胞培養(yǎng)(piyng)染色體檢查提示“ 47， XY， + 8 (8號染色體三體)”。 遂按急性白血病治療，先后予DA+VD， DA及VDLD方案(

7、D，柔紅霉素; A，阿糖胞苷; V，長春新堿; L，門冬酰胺酶)化療， 患兒臨床癥狀消失，復查骨髓象完全緩解， 下一步準備行造血干細胞移植。家長不同意進一步治療出院。病例摘要治療(zhlio)經過共三十九頁病例(bngl)分析病例(bngl)特點本病例特點(tdin)為:學齡兒童，慢性起病，病史遷延。以間斷發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、肝脾大為主要表現，外周血白細胞增高，幼稚細胞逐漸增多。抗感染治療效果不佳，化療有效。查體見顏面皰狀丘疹、口腔潰瘍、淺表淋巴結腫大、肝牌大。醫(yī)師甲共三十九頁病例分析(fnx)病例特點本病例特點為:輔助檢查提示EBV持續(xù)感染(gnrn)大于6個月:顏面皮疹及腹股溝淋巴結病理

8、提示以T細胞為主的淋巴組織增生，免疫組化提示EBER陽性，有EB病毒活動的證據，根據患兒上述特征，慢性活動性EBV感染(CAEBV)診斷明確。醫(yī)師甲共三十九頁病例分析(fnx)病例特點患兒外周血白細胞、幼稚細胞逐漸增多:骨髓象增生明顯活躍，幼稚細胞逐漸增高，最終大于0.30;白血病免疫分型表達B系、T系及髓系抗原:組化提示PAS、POX、蘇丹(sdn)黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶+NaF抑制全部陽性，骨髓細胞染色體檢查為“47， 8三體”。結合患兒病程演變過程診斷急性非淋巴細胞白血病明確。醫(yī)師甲共三十九頁病例(bngl)分析病例(bngl)特點EB病毒感染多發(fā)生于兒童期，絕大多

9、數感染(尤其是兒童)是短暫、輕微(qngwi)且無癥狀的，很少留有后遺癥。大多預后良好。無癥狀或不典型感染，多見于年幼兒。顯性表現常較輕微，如上呼吸道感染、扁挑體炎、持續(xù)發(fā)熱伴或不伴淋巴結腫大。醫(yī)師甲共三十九頁病例(bngl)分析病例(bngl)特點急性傳染性單核細胞增多癥(IM)為原發(fā)性EBV急性感染的典型表現(bioxin)，出現典型發(fā)熱、咽炎、淋巴結腫大三聯征。若無并發(fā)癥，病程一般為24周，偶可延至數月。少數患者于急性期后發(fā)展為慢性EBV感染。醫(yī)師甲共三十九頁病例分析(fnx)病例特點此類EBV感染應符合以下條件: 發(fā)熱，肝脾、淋巴結腫大等活動性癥狀反復出現或持續(xù)數月以上;缺乏明確的基礎

10、疾病:有特異性的抗EBV抗體，主要是CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG增高，且病變組織或外用血淋巴細胞可檢測到EBVDNA;無其他感染能解釋上述(shngsh)癥狀，即稱為慢性活動性EB病毒感染( chronic active epstein-Barr virus infection， CAEBV)。 醫(yī)師甲共三十九頁CAEBV的診斷標準(美國國立衛(wèi)生研究院修訂(xidng)，表18-1)。其是一種罕見并常致死的疾病，是一種與EBV相關的，以慢性疲勞、發(fā)熱、淋巴結病和(或)肝脾大為特征的疾病，還可有貧血、皮疹、黃疸、腹瀉及對蚊蟲叮咬的變態(tài)反應。與EBV抗體不正常產生相關。病例分析(fnx

11、)病例特點醫(yī)師乙共三十九頁男女均可發(fā)病，可發(fā)生在任何年齡。但12歲以下兒童，特別是幼兒期發(fā)病最多見?？傮w上患者預后不好，尤其是出現嚴重并發(fā)癥者，一半以上患者從首發(fā)癥狀出現后5年內因嚴重并發(fā)癥死亡。主要死因為肝衰竭、心力衰竭、機會性感染等。臨床研究表明，發(fā)病年齡在8歲以上者預后較好，臨床合并(hbng)血小板減少者預后更差。急性或慢性EB病毒(EBV)感染后引起的暴發(fā)性EBV陽性T細胞增殖性疾病多發(fā)生在亞洲。病例(bngl)分析病例(bngl)特點醫(yī)師乙共三十九頁表18-1 CAEBV的診斷標準I.下述情況持續(xù)6個月以上 (1)從EBV原發(fā)感染開始(kish)癥狀一直持續(xù)(2) EBV抗體滴度異

12、常(包括抗CA-IgG1 : 5 120，抗EA抗體1: 640或EBNA抗體1: 2) 病例分析(fnx)病例特點醫(yī)師乙共三十九頁II .主要臟器受損的組織學標志 (1)淋巴結炎(2)噬血現象 （3)腦膜腦炎 (4)持續(xù)性肝 、(5)脾大 (6)間質性肺炎(fiyn) (7)骨髓增生不良 (8)視網膜炎 病例(bngl)分析病例(bngl)特點醫(yī)師乙共三十九頁III.證實受損組織或外周血中EBV數量(shling)增多 (1)受損組織中EBV的DNA、RNA或蛋臼質增多: (2)外周血中EBV的DNA水平增高 診斷CAEBV需滿足上述每一項中的至少1條并除外任何免疫缺陷病(包括HIV感染)病

13、例分析(fnx)病例特點醫(yī)師乙共三十九頁病例分析發(fā)病(f bng)機制目前CAEBV的發(fā)病機制主要考慮以下幾方面。宿主免疫異常: EBV是已知的8個人類(rnli)皰疹病毒之一，它是線性雙鏈DNA病毒，目前已有多種疾病被證實與EBV感染有關。本病的特征在于增殖的EBV除感染B細胞外，還感染T細胞及自然殺傷細胞，研究證實其存在自然殺傷細胞、EBV特異性細胞毒性T細胞(CTL)功能受損等多種免疫異常，醫(yī)師丙共三十九頁病例分析發(fā)病(f bng)機制 IFN-y、IL-6、IFN-等介質的釋放和激活的T細胞產生的介質導致了CTL免疫失衡， 繼之通過Fas (CD95)lFas配體和穿孔蛋白/顆粒酶兩個

14、主要途徑，由CTL細胞和自然殺傷細胞介導的細胞毒性導致嚴重(ynzhng)組織損害， 主要是血管系統(tǒng)損害。 因此認為患兒在免疫功能障礙為最主要的發(fā)病原因。醫(yī)師丙共三十九頁病例(bngl)分析發(fā)病機制可以說CAEBV實際上屬于(shy)對EBV的特異性免疫不全狀態(tài)。感染的細胞逃逸CTL免疫監(jiān)控，可以擴增并導致慢性感染。 50%有外周血單核細胞(PBMC)染色體畸變，并有更明顯的惡變率。 EBV克隆和染色體畸變導致EBV感染細胞克隆擴增，宿主發(fā)展為淋巴細胞增殖性痰病， CAEBV常發(fā)展為腫瘤如惡性淋巴瘤。醫(yī)師丙共三十九頁病例(bngl)分析發(fā)病機制本患兒顏面(ynmin)皮疹、間質性肺炎等組織損害

15、表現，臨床存在嚴重細胞免疫功能紊亂，最終發(fā)展為克隆性異常的惡性血液腫瘤，考慮與本因素相關。(2)穿孔蛋白基因突變:穿孔蛋白基因突變導致失控的淋巴細抱增殖性疾病。穿孔蛋白功能的喪失，T細胞或自然殺傷細胞可能不能控制EBV感染細胞的擴增，導致一個持續(xù)的活動性感染。醫(yī)師丙共三十九頁病例(bngl)分析發(fā)病機制（3) CD40異位表達: CD40L是腫瘤壞死因子(TNF)家族中的一員，主要在激活的T細胞表達，是EBV在宿主細胞存活和轉錄的重要效應物。CD40導致EBV克隆擴增及CAEBV患者惡性轉化。(4)遺傳因素:有研究證實患兒的免疫學異常與家族因素有一定關系，本癥患兒HLA-A24陽性的頻率極高，

16、性連鎖淋巴細胞增殖性疾病(XLPD)的男孩證實存在淋巴細胞激活分子信號相關蛋白SAP/SH2DIA基因的特異突變，另外本病美國罕見，日本(r bn)、韓國、中國相對多見，提示本病與遺傳相關。醫(yī)師丙共三十九頁病例(bngl)分析治療根據外周血中EBV感染細胞的主要類型，CAEBV可分為T細胞型和自然殺傷細胞型兩種，少見B細胞型和混合細胞型。但在病程中，感染細胞的主要類型可由T細胞向自然殺傷細胞轉化。T細胞型主要表現(bioxin)為發(fā)熱及高滴度EBV相關抗體。其病理機制主要是T細胞的激活及細胞因子的釋放導致了嚴重的炎癥反應及發(fā)熱。自然殺傷細胞型主要表現為蚊蟲過敏及相應的皮膚損害，骨髓或外周血中大

17、顆粒樣異常淋巴細胞增多及IgE滴度升高，且其染色體異常者較T細胞型多。醫(yī)師丁共三十九頁病例分析(fnx)治療相對而言，T細胞型CAEBV預后更不好。 兩型均可能(knng)發(fā)展為T細胞/自然殺傷細胞的淋巴細胞增殖性疾病(LPD)甚至惡性淋巴瘤及白血病。 本例患兒病史迂延，有EBV的持續(xù)感染，在EBV持續(xù)感染1年左右出現急性白血病表現，且為罕見的急性全髓細胞白血病，骨髓染色體異常，考慮為CAEBV繼發(fā)。 醫(yī)師丁共三十九頁病例(bngl)分析治療對CAEBV患者目前缺乏統(tǒng)一(tngy)有效的治療方案，尚無令人滿意的治療措施，最好的治療是控制疾病進展。治療有效的病例多局限在個例，且多為暫時緩解，很少

18、有徹底根治的病例。醫(yī)師丁共三十九頁病例分析(fnx)治療應用阻礙DNA多聚酶合成的藥物如阿昔洛韋、更昔洛韋等抗病毒治療，使病毒載量下降(xijing)，但作用短暫，停藥后病毒載量復又上升。本例患兒在起病后不久一直間斷抗病毒治療，同樣療效不滿意。有研究表明，慢性活動性EB病毒感染時與裂解感染有關的基因未見表達，提示常規(guī)抗病毒藥物并不適合，因為這些藥物的主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染時的復制。醫(yī)師丁共三十九頁病例分析(fnx)治療鑒于宿主免疫因素在疾病發(fā)生中的重要作用，目前己有、y-干擾素治療CAEBV及IL-2治療嚴重CAEBV有效的個例報道，其可促進宿主B細胞分化(fnhu);增強殺傷細胞和自然殺傷細胞的活性，有助于恢復患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細胞。嚴重病例如合并噬血細胞綜合征(HLH)者可應用包括依托泊苷(YP-16)、 激素、環(huán)孢素在內的免疫化學治療，常?？梢钥刂撇∏?。醫(yī)師丁共三十九頁病例(bngl)分析治療近年，國外采用單克隆抗體療法，輸注自體EBV特異性CTL取得了一定(ydng)效果。這種治療能安全地喚醒免疫缺陷患者EBV特異細胞免疫反應，改善CAEBV相關癥狀及使病毒免疫血清學正?；徽J為是安全、有效的治療輕/中度CAEBV的治療方法。 造血干