新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)課件

1、 第二章 新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 定量構(gòu)效關(guān)系 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 第一節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性過(guò)程分類 藥劑相 藥物動(dòng)力相 藥效相優(yōu)化生物利用度研究目的藥物的釋放優(yōu)化處方和給藥途徑吸收、分布和消除發(fā)生的過(guò)程藥物-受體相互作用優(yōu)化生物效應(yīng)藥物動(dòng)力相 涉及藥物從用藥部位，經(jīng)隨機(jī)運(yùn)行，到達(dá)最終作用部位的全過(guò)程。藥物肌肉或皮下注射 靜脈注射消化道肝 血液藥物游離型結(jié)合型作用部位（受體）藥理作用組織分布、蛋白結(jié)合吸收胃腸道、皮下肌肉等部位代謝排泄重吸收尿、膽汁、肺等部位 腎小管腸肝循環(huán) 作用 濃度藥物到達(dá)作用部位因素 1.藥物分子，即化學(xué)結(jié)構(gòu)決定

2、的理化性質(zhì)。 2.運(yùn)轉(zhuǎn)中生物學(xué)因素 1.溶解度、分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團(tuán)之間距離、立體化學(xué) 2.細(xì)胞、細(xì)胞液、蛋白等等藥物吸收 分配：藥物在生物相和水相中物質(zhì)量濃度之比。生物相難以測(cè)定，常用正辛烷代替生物相，故Po/w，P值太大時(shí)可使用對(duì)數(shù)值，lgP。疏水常數(shù)：0 取代基疏水0 取代基親水同一基團(tuán)連接到芳香或脂肪基效果不同。一般極性基團(tuán)如氨基、羧基、硝基、氰基0，親水。 P值越大，則藥物的親脂性越高。對(duì)于作用于不同系統(tǒng)的藥物，對(duì)親脂性的要求不同。一般來(lái)說(shuō)，脂水分配系數(shù)應(yīng)有一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶?，才能顯示最好的藥效。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物需要穿過(guò)血腦屏障，適當(dāng)增加藥物

3、親脂性可增強(qiáng)活性，降低親脂性可使活性降低。易于穿過(guò)血腦屏障的適宜的分配系數(shù)logP在2左右。 解離度： 人體70%-75%是由水組成的，人服用藥物后可按照稀溶液理論解釋和預(yù)測(cè)藥物的酸堿性。 多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，其解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定。 藥物解離后以部分離子型和部分分子型兩種形式存在，以乙酸和甲胺為例，pKa的計(jì)算方法為: 弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子型與非離子型（分子型）分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。 如果知道分子中的官能團(tuán)是酸性還是堿性，便可預(yù)測(cè)該分子在給定pH下是否可以被離子化。如果知道該分子中官能團(tuán)的pKa和分子周圍環(huán)境的pH，可定量

4、預(yù)測(cè)分子的離子化程度。 巴比妥酸（barbital acid）的pKa為4.12，在pH 7.4時(shí)，99%以上解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用。異戊巴比妥（amobarbital）的pKa 為8.0，在pH為7.4時(shí)未解離（酸形式）占79.9%，離子化（共軛堿）占20.1%。 酸 共軛堿 8.07.4 + log酸/堿 -0.6log酸/堿 10-0.6酸/堿3.16/1酸形式百分比（3.16 / 4.16）10079.9% 一個(gè)分子中可能含有多種官能團(tuán)，而具有酸堿兩性。 例如，喹諾酮類抗菌藥環(huán)丙沙星含有一個(gè)烷基仲胺和一個(gè)羧酸基，根據(jù)溶液的pH， 這個(gè)分子既可以接受

5、一個(gè)質(zhì)子，也可以給出一個(gè)質(zhì)子，或同時(shí)發(fā)生，因此它既是一個(gè)酸，又是一個(gè)堿，是一個(gè)兩性化合物。在胃腸不同階段，有不同的酸堿性，因此環(huán)丙沙星有不同的解離形式，在pH 4.0時(shí)，烷氨基和羧基均被離子化；在pH 1.0-3.5時(shí)，只有烷氨基團(tuán)離子化。 藥物動(dòng)力學(xué)構(gòu)效關(guān)系 化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，從而決定藥物動(dòng)力學(xué)行為。對(duì)吸收、分布、蛋白結(jié)合、腎排泄、重吸收、肝腸循環(huán)、代謝產(chǎn)生影響。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)從在一定構(gòu)效關(guān)系。 1.吸收的速度和級(jí)。 2.分布容積 3.代謝速度和類型 4.生物結(jié)合常數(shù)，解離常數(shù) 5.消除速率類型和消除率 同系列化合物中可能存在定量結(jié)構(gòu)-藥物動(dòng)力學(xué)關(guān)系(Quantitative

6、 structure-pharmacokinetics relationships,QSPR)藥效相 藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物Structurely nonspeciifc結(jié)構(gòu)特異性藥物Structurely speciifc不與特定受體結(jié)合受藥物的理化性質(zhì)的影響活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切選擇性藥物-受體結(jié)合生物靶點(diǎn)受體：激素和神經(jīng)遞質(zhì)，在細(xì)胞間轉(zhuǎn)換信號(hào)。靶點(diǎn)：與藥物結(jié)合的生物大分子?，F(xiàn)在一般統(tǒng)稱為生物靶點(diǎn)。受體靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性選擇性：藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效特異性：藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或

7、受體亞型產(chǎn)生結(jié)合受體的亞型及新受體：降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn) 腎上腺能受體 1、 2、l、 2、 3亞型多巴胺受體 Dl、D2、D3、D4、D5亞型阿片受體 、亞型組胺受體 H1、H2、H3亞型5-羥色胺受體 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亞型 酶為靶點(diǎn)酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑。酶抑制劑通過(guò)抑制某些代謝過(guò)程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑。調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑。非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑。

8、抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑。抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑。一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑。目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑。離子通道為靶點(diǎn) 帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過(guò)程的重要組成部分 。 離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能。 用于疾病的治療。Na+、 Ca2+離子通道藥物生物堿葵蘆堿I和的動(dòng)物毒素?？舅氐饶芤餘a+通道開啟。 結(jié)構(gòu)中具有胍基正離子的河豚毒素則阻斷Na+通道。 I類抗心律失常藥為Na+通道阻斷劑，主要藥物有奎尼丁、 利多卡因、美西律、恩卡尼、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道

9、的藥物有1，4-二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等。K+離子通道藥物作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑。治療II型糖尿病的磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺環(huán)己脲為K+通道的拮抗劑。尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。 核酸為靶點(diǎn)由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起細(xì)胞 的癌變。可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)抑制癌細(xì)胞增 殖。 藥物-受體相互作用 結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要取決于藥物與受體的相互作用，藥物與受體形成復(fù)合物后才能產(chǎn)生藥理作用，許多因素都能影響藥物和受體間的相互作用，如藥物-受體的結(jié)合方式、藥物的各官能團(tuán)

10、、藥物的電荷分布及立體因素等。 藥物-受體相互作用：結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點(diǎn)，通常是生物大分子（例如受體或酶）發(fā)生相互作用形成藥物-受體復(fù)合物，才能產(chǎn)生藥理作用，各種各樣的化學(xué)鍵能使這種藥物-受體復(fù)合物穩(wěn)定。這些化學(xué)鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以共價(jià)鍵結(jié)合是不可逆的，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體結(jié)合是可逆的。藥物-受體相互作用的化學(xué)鍵類型共價(jià)鍵： 藥物和受體間相互作用鍵合方式中最強(qiáng)的鍵，不可逆，多為抗感染藥物，產(chǎn)生不可逆抑制作用，發(fā)揮高效和持續(xù)性的抗菌作用。烷化劑和DNA間共價(jià)鍵結(jié)合氫鍵： 具有孤對(duì)電子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和與碳、氮、氧、氟等共價(jià)結(jié)合的氫原子間形成的化學(xué)鍵 。

11、氫鍵的鍵能約為共價(jià)鍵的1/10，可分為分子間氫鍵和分子內(nèi)氫鍵。 常存在數(shù)量眾多的氫鍵：羰基，羥基、巰基、氨基等等對(duì)理化性質(zhì)和與受體相互間的結(jié)合的影響仍較大。 疏水作用：在機(jī)體內(nèi)部水分子與不溶于水的藥物非極性部分相互接近時(shí)，引起某些類晶結(jié)構(gòu)的破裂 。減少了水分子的有序狀態(tài)，得到自由能。 穩(wěn)定了兩個(gè)非極性部分的結(jié)合 。對(duì)藥物的非極性部分與受體的結(jié)合起重要作用，并加強(qiáng)范德華力。 范德華力：色散：瞬間極化，非極性分子間誘導(dǎo)：誘導(dǎo)極化。極性和非極性分子間存在色散和誘導(dǎo)作用取向：排列。極性分子間存在色散、誘導(dǎo)、取向作用非共價(jià)鍵合中最弱一種，隨距離減小而增大。離子鍵和離子-偶極、偶極-偶極作用化學(xué)結(jié)構(gòu)-藥理

12、活性 蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對(duì)稱的，藥物與受體分子的識(shí)別和結(jié)合過(guò)程是在三維空間中發(fā)生的，立體互補(bǔ)性是實(shí)現(xiàn)該過(guò)程的重要因素。藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須互相適應(yīng)，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補(bǔ)性。立體化學(xué)的作用主要包括： 幾何異構(gòu) 光學(xué)異構(gòu)-構(gòu)型異構(gòu) 構(gòu)象異構(gòu)幾何異構(gòu)： 當(dāng)藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生物活性都有較大的差異，如順、反式己烯雌酚的例子。 在雌激素的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)含氧官能團(tuán)及氧原子間的距離對(duì)生理作用是主要影響因素。人工合成的反式己烯雌酚中，兩個(gè)羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個(gè)羥基的距離近似，表現(xiàn)

13、出較強(qiáng)的生理活性。順式己烯雌酚羥基間距離為0.72nm，作用大大減弱。 光學(xué)異構(gòu)： 光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì)映體互為實(shí)物和鏡像，又稱為對(duì)映異構(gòu)體。 在有些藥物中，光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。 但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，作用比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍；D-（）-去甲腎上腺素的支氣管舒張作用比L-（+）-去甲腎上腺素強(qiáng)70倍；D-（）-腎上腺素的血管收縮作用比L-（+）-腎上腺素強(qiáng)1220倍；L-（+)-乙?；?b-甲基膽堿對(duì)痛風(fēng)的作用比D-（）-異構(gòu)體約高200倍。 藥

14、物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過(guò)三點(diǎn)與受體結(jié)合，如下圖D-（）- 腎上腺素通過(guò)下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：氨基；苯環(huán)及其兩個(gè)酚羥基；側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。 有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（zacopride）是通過(guò)拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的止吐藥。深入的研究證明，R-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而S-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動(dòng)劑;又如（） -依托唑啉（etozoline）具有利尿作用，（）-依托唑啉則有抗利尿作用。藥物構(gòu)象： 由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲（鍵不斷

15、開）而引起的分子中原子或基團(tuán)在空間的不同排列形式稱為構(gòu)象。 這種因單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲而產(chǎn)生的異構(gòu)體稱為構(gòu)象異構(gòu)體。由于旋轉(zhuǎn)所需能量較小，一般低于5kcal/mol，理論上一個(gè)分子可以有無(wú)數(shù)構(gòu)象式同時(shí)存在，但由于分子中較大基因（或原子）的立體障礙，一些構(gòu)象需要克服的立體能壘大而存在的可能性較小，而以分子勢(shì)能最低的構(gòu)象存在的可能性最大。我們稱分子勢(shì)能最低的構(gòu)象為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，一般由X-射線結(jié)晶學(xué)測(cè)定的構(gòu)象為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。 因?yàn)橄嗷プ饔媚芰康挠绊懀幬锖褪荏w結(jié)合時(shí)，藥物本身不一定采取它的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。這是由于藥物分子與受體間作用力的影響，可使藥物與受體相互適應(yīng)達(dá)到互補(bǔ)，即分子識(shí)別過(guò)程的構(gòu)象重組，因此我們把藥物與受

16、體作用時(shí)所采取的實(shí)際構(gòu)象為藥效構(gòu)象。 藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，藥物與受體間作用力可以補(bǔ)償由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時(shí)分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。 藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但可能會(huì)以相同的作用機(jī)制引起相同的藥理或毒理效應(yīng)，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象，即構(gòu)象等效性從而以相同的作用方式與受體部位相互作用。 構(gòu)象等效性不僅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在結(jié)構(gòu)差異很大或化學(xué)類型不同的化合物之間，也可能有相同的藥效構(gòu)象。第二節(jié) 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)化合物（lead compound）簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過(guò)各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物。 一般而言

17、，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起始點(diǎn)。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有多種途徑和方法。 有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn) 從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物植物微生物動(dòng)物植物：青蒿素（artemisinin）是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物。實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。微生物：可得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物。得到抗感染藥物以外的新藥。-內(nèi)酰胺類抗生素。動(dòng)物：陸地 Vs 海洋以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物1.由藥物

18、副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 藥物對(duì)機(jī)體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。 在藥物研究中，?？梢詮囊阎幬锏母弊饔贸霭l(fā)找到新藥，或?qū)⒏弊饔门c治療作用分開而獲得新藥。 例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來(lái)的。 磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的?？咕幇被嵌‰澹╟arbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖藥，因?yàn)槠淇咕饔脮?huì)導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增強(qiáng)。將氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成為第一代磺

19、酰脲類降血糖藥。而在發(fā)現(xiàn)了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的結(jié)果之后，先后合成了許多磺酰胺類利尿藥，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很強(qiáng)的利尿作用。深入的研究還發(fā)現(xiàn)furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。2.通過(guò)藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外。 藥物通過(guò)代謝過(guò)程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化為有毒的化合物。 可選擇其活性形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來(lái)作為藥物研究的先導(dǎo)物。 地西泮 奧沙西泮 保泰松 羥布宗百浪多息

20、磺胺3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物原型藥物（Prototype Drug）“Me-too”藥物避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)，以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)，具有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán) 。知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)促進(jìn)了更多的高水平的新藥研究，推動(dòng)了藥物研究的發(fā)展?！癕e-too”藥物的研究對(duì)于我國(guó)的新藥研究有特別重要的意義。用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當(dāng)內(nèi)源性物質(zhì)過(guò)多或過(guò)少時(shí)，造成病理狀態(tài)。受體激動(dòng)劑、拮抗劑和酶抑制劑。當(dāng)受體和酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚時(shí)，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物。根據(jù)對(duì)生理病

21、理的了解來(lái)研究新藥，通常是針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物，被稱作合理藥物設(shè)計(jì)。內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導(dǎo)化合物。例如，避孕藥炔諾孕酮和17-炔雌醇的先導(dǎo)化合物是甾體激素黃體酮和17-雌二醇。以炎癥介質(zhì)5-羥色胺為先導(dǎo)化合物研發(fā)了抗炎藥 吲哚美辛利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物幾天之內(nèi)測(cè)試幾千個(gè)樣品 藥物學(xué)家嘗試新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成組合化學(xué)從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過(guò)程：固相合成液相合成組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，如氨基酸、核苷酸、單糖等。得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子

22、。被稱“非合理藥物設(shè)計(jì)”。其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)。高通量篩選酶、受體、離子通道等，可純化鑒定。作為藥物作用的靶標(biāo)。建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型； 靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選；自動(dòng)化操作系統(tǒng)；可以實(shí)現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選；組合化學(xué)能否實(shí)施的一個(gè)關(guān)鍵。組合化學(xué) + 高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)；不進(jìn)行混合物的分離；通過(guò)高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物；再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)；對(duì)無(wú)活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證；節(jié)約大量的人力物力。利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物以生物靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，利用計(jì)算機(jī)軟件對(duì)化合物進(jìn)行靶向合理篩選和從頭設(shè)計(jì)已成為發(fā)

23、現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要手段. 第三節(jié) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理 化性質(zhì)亦相似。擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子。生物電子等排體一些原子或基團(tuán)因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。 只要有相似的性質(zhì)、相互替代時(shí)可產(chǎn)生相似的活性或者拮抗的活性，都稱為生物電子等排體。經(jīng)典的電子等排體是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。從周期表中第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。（1）一價(jià)電子等排體鹵素和

24、XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S（2）二價(jià)電子等排體R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三價(jià)電子等排體-N=、-CH=（4）四價(jià)電子等排體=C=、=N=、=P=非經(jīng)典的電子等排體一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見(jiàn)的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團(tuán)-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃 羧基、磺酸基、磺酰胺基等雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁。它們的H2受體拮抗作用均比西咪替丁強(qiáng)。前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)

25、結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱原來(lái)的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。又稱為藥物潛伏化包括載體前藥和生物前體。載體前體藥物： 活性化合物與通常是親脂性起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫時(shí)性結(jié)合，在適當(dāng)時(shí)候，通過(guò)簡(jiǎn)單的水解作用裂解掉起運(yùn)輸作用的載體。生物前體： 不是活性化合物和載體暫時(shí)性結(jié)合，而是活性成分本身分子結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾可以產(chǎn)生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝產(chǎn)物就是所期待的活性化合物。前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。增加藥物的代謝穩(wěn)

26、定性；干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性；消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；改變?nèi)芙舛纫赃m應(yīng)劑型的需要。增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素 對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯 對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫。與長(zhǎng)鏈脂肪酸形成酯，制成延效制劑?？稍隗w內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長(zhǎng)療效；作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周。提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組織細(xì)胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位。通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來(lái)，以達(dá)到

27、治療目的。氮芥成環(huán)磷酰胺本身不具備細(xì)胞毒活性，而是通過(guò)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性是基于正常組織和腫瘤組織代謝酶系的差異。消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺(jué)感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故?？朔辔兜姆椒ㄖ苿┥系奶且路?，膠囊；制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物無(wú)味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無(wú)味奎寧。適合于小兒應(yīng)用。增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以利于注射給藥。倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過(guò)分子中的羥基與磷酸或有機(jī)二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑。在體

28、內(nèi)通過(guò)酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用。孿藥是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩分子藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。如果在體內(nèi)可代謝為原來(lái)的構(gòu)成成分，也被看作是前體藥物。常應(yīng)用拼合原理。兩個(gè)作用類型相同的藥物： 如貝諾酯：阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚(協(xié)同前藥)兩個(gè)藥理作用不同的藥物： 如舒他西林:氨芐西林和舒巴坦形成的酯。軟硬藥設(shè)計(jì)硬藥在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，在體內(nèi)不被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。實(shí)際上硬藥并未取得應(yīng)有的效果。軟藥近年來(lái)提出的，用

29、以設(shè)計(jì)安全而溫和的藥物容易代謝失活的藥物；使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外。軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用。第四節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)定量構(gòu)效關(guān)系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）是藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系。定量構(gòu)效關(guān)系研究是對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)。 早在19世紀(jì)中葉有學(xué)者就曾提出化合物的生物活性A與化學(xué)結(jié)構(gòu)C之間有某種函數(shù)

30、關(guān)系：Af（C）。直到20世紀(jì)60年代，隨著學(xué)科的發(fā)展，三個(gè)研究組選擇不同的數(shù)學(xué)模式，分別應(yīng)用藥物分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)表示分子的結(jié)構(gòu)特征，建立了三種不同的二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法，即 Hansch方法、Free-Wilson方法和分子連接性方法。 第五節(jié) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer-aided drug design，CADD）就是利用計(jì)算機(jī)的快速計(jì)算功能、全方位的邏輯判斷功能、一目了然的圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生命科學(xué)、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科交叉融合，從藥物分子的作用機(jī)制入手進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。受體是生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特異性大分子，藥物小分子稱為配體。如果靶酶或