齊魯醫(yī)學(xué)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理(2014)-2總論

1、第八章 腎上腺素受體激動(dòng)藥 第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類一.構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu) 苯環(huán) 碳鏈 氨基能與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生腎上腺素樣作用，因其作用與交感神經(jīng)興奮相似，故有稱擬交感胺類。2021/10/23 星期六11.苯環(huán):(1)若3，4上都有羥基，則是兒茶酚胺，如NA、AD、DA、ISP，它們外周作用強(qiáng)，中樞作用弱，作用時(shí)間短； (2)苯環(huán)4位碳上無羥基，則外周作用 ，作用時(shí)間 ，如間羥胺、苯腎上腺素； (3)苯環(huán)無羥基，外周作用 ，中樞作用 。2.碳鏈：C上的H被甲基取代，可阻礙MAO氧化，作用時(shí)間 ，并可促進(jìn)遞質(zhì)釋放，如間羥胺、麻黃堿；2021/10/23 星期六2二.分類1.按化構(gòu)分

2、 兒茶酚胺類：NA、AD、ISP、DA 非兒茶酚胺類：麻黃堿、間羥胺2.按作用方式分 直接：NA、AD、ISP 間接：促進(jìn)遞質(zhì)釋放 酪胺 兩者兼有：麻黃堿、間羥胺 3.氨基上H被取代，則藥物對 受體的選擇性發(fā)生改變，取代基從甲基到叔丁基，對受體作用逐漸 ，對受體作用逐漸 。2021/10/23 星期六33.按受體選擇性分（1）激動(dòng)藥：12激動(dòng)藥：NA、 1激動(dòng)藥：苯腎上腺素 2激動(dòng)藥：可樂定（2）激動(dòng)藥： AD、DA（3）激動(dòng)藥：12激動(dòng)藥：ISP 1激動(dòng)藥：多巴酚丁胺 2 激動(dòng)藥：沙丁胺醇2021/10/23 星期六4三.兒茶酚胺的體內(nèi)過程1.吸收：口服易被破壞。NA皮下或肌注產(chǎn)生劇烈血收縮

3、，應(yīng)靜滴，AD皮下或肌注吸收較快，ISP可經(jīng)粘膜吸收，可有氣霧劑、舌下含服，DA一般靜滴。2.分布：靜滴3H-NA后很快消失，分布去甲腎上腺素神經(jīng)支配的器官，本類藥物不易通過BBB。3.攝?。嚎杀粩z取1和攝取2所攝取。4.代謝：滅活酶COMT、MAO5.排泄：代謝物經(jīng)腎排泄。2021/10/23 星期六5第二節(jié) 受體激動(dòng)藥腎上腺素(adrenaline,AD, epinephrine)（一）藥理作用 （+）12121.心臟（+）1-R Hr 傳導(dǎo) 收縮 有利： 每搏、分心輸出量 不利： 心肌耗氧量 易致心律失常 2.血管（+）1-R 皮膚、粘膜血管收縮 （+）2-R 冠脈、骨骼肌血管舒張202

4、1/10/23 星期六63.血壓：（+）1- R SP 治療量1作用與2作用抵消 DP變化不大。 大量血管以收縮為主 SP、DP均 腎素分泌 （+）腎臟1-R RAAS 腎血流量 單次注射血壓呈雙相反應(yīng) 2021/10/23 星期六74.平滑?。海?）支氣管2-R 支氣管擴(kuò)張 支氣管 （+）肥大細(xì)胞2-R 組胺釋放 （+）粘膜下血管1-R 水腫 子宮 （+）2-R 舒張5.代謝：機(jī)體代謝增加 耗氧量增加2030% 血糖 （肝糖原分解，抑制胰島素釋放） 游離脂肪酸 （激活甘油三酯酶）2021/10/23 星期六8（二）臨床應(yīng)用1.心臟驟停2.過敏性休克 首選 穩(wěn)定肥大細(xì)胞 （+）1-R Hr 心

5、縮力 BP （+）1-R 外周阻力 粘膜血管收縮 解除呼吸困難 （+）2-R 支氣管擴(kuò)張2021/10/23 星期六93.支氣管哮喘 僅用于急性發(fā)作4.與局麻藥配伍和局部止血 比例1:250,000（三）不良反應(yīng)心律失常，血壓增高等禁忌癥；高血壓、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢2021/10/23 星期六10多巴胺（dopamine）（一）藥理作用 11 D1受體1.心臟 （+）1-R 心縮力 心輸出量 治療量 Hr 變化不大； 大量Hr 2.對血管和血壓 （+）1-R 血管收縮 外周阻力不變 （+） D1-R 腎、腸系膜血管舒張血壓 （+）1-R SP 外周阻力不變 DP不變或略2021/10/

6、23 星期六113.腎臟改善腎功能 擴(kuò)張腎血管 排鈉利尿（二）臨床應(yīng)用1.抗休克 對伴心縮力減弱及尿量減少者療效較好2.急性腎功能不全 常與利尿藥合用（三）不良反應(yīng) 較少劑量過大可出現(xiàn)心律失常等，甚至腎功能下降。2021/10/23 星期六12麻黃堿（ephedrine）與AD相似（+）1212與AD相比的特點(diǎn)：1.性質(zhì)穩(wěn)定，可口服2.作用弱而持久，作用機(jī)制 直接 (+) 受體 間接 促進(jìn)釋放NA3.可通過BBB，中樞作用 失眠4.反復(fù)使用可產(chǎn)生快速耐受性2021/10/23 星期六135.臨床應(yīng)用（1）支氣管哮喘（2）鼻塞（3）防治某些低血壓狀態(tài)（4）緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫2021/10

7、/23 星期六14第三節(jié) 受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素（noradrenaline,NA）（一）藥理作用（+）1211.血管（+）1-R，使幾乎全身A、V收縮，皮膚、粘膜血管最明顯，腎血管其次，僅冠狀血管舒張。 （+）2-R（突觸前膜） 負(fù)反饋，以調(diào)節(jié)過劇的血管收縮。一. 12受體激動(dòng)藥2021/10/23 星期六152.心臟（+）1-R，Hr 傳導(dǎo) 收縮 整體情況下，BP 交感張力 Hr 3.血壓：小量時(shí)SP DP 大量時(shí)血管強(qiáng)烈收縮 DP 脈壓4.其他 對機(jī)體代謝影響較弱，大量時(shí)血糖2021/10/23 星期六162021/10/23 星期六17（二）臨床應(yīng)用1.休克(早期）2.藥物中毒低血壓

8、氯丙嗪3.上消化道出血 口服（三）不良反應(yīng)1.局部組織缺血壞死2.急性腎功能衰竭 用藥期間尿量25ml/h2021/10/23 星期六18 間羥胺(metaraminol,aramine)與NA比較，特點(diǎn)：1.收縮血管較NA弱而持久。 機(jī)制：直接作用 間接 促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA2.對腎血管收縮較弱3.可作為NA的代用品2021/10/23 星期六19二. 1受體激動(dòng)藥去氧腎上腺素（phenylephrine）和氧甲明（methoxamine）特點(diǎn)：1.（+）1-R 收縮全身血管作用較NA弱，但收縮腎血管較NA強(qiáng)。 2. （+）瞳孔擴(kuò)大肌1-R 瞳孔擴(kuò)大，且對眼壓影響不大。三. 2受體激動(dòng)藥中樞

9、2受體激動(dòng)藥 可樂定（clonodine) 2021/10/23 星期六20第四節(jié) 受體激動(dòng)藥一.12受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素 （isoprenaline）（一）藥理作用（+）12 1.心臟： （+）1 Hr 收縮力 心律失常 傳導(dǎo)2.血管和血壓： （+）1 SP （+）2 冠狀血管舒張 DP 骨骼肌血管舒張 2021/10/23 星期六213.支氣管：（+）2 支氣管擴(kuò)張 無（+）1 無消除粘膜水腫4.其他：組織耗氧 血糖 FFA（二）臨床應(yīng)用1.支氣管哮喘2.房室傳導(dǎo)阻滯 、3.心臟驟停2021/10/23 星期六22（三）不良反應(yīng)和注意事項(xiàng) 心悸、頭暈（缺氧）注意：劑量不宜過大； 禁用于冠

10、心病、心肌炎、甲亢。2021/10/23 星期六23 NA AD ISP興奮受體 121 1212 12作用心臟血管血壓支氣管代謝臨床應(yīng)用不良反應(yīng)2021/10/23 星期六24二.選擇性受體激動(dòng)藥1激動(dòng)藥多巴酚丁胺（dobutamine）（+）1 （+）2 與ISP比較:心縮力 Hr 外周阻力變化不大臨床應(yīng)用：心衰（低排量）2激動(dòng)藥沙丁胺醇 （+）2 1 舒張支氣管臨床應(yīng)用：平喘 2021/10/23 星期六25第九章 腎上腺素受體拮抗藥 （adrenoceptor antagonists）能拮抗腎上腺素受體而拮抗NA能遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。對整體動(dòng)物而言，它們作用強(qiáng)度取決于機(jī)體的

11、交感張力。 分類： 受體拮抗藥：酚妥拉明 受體拮抗藥：拉貝洛爾 受體拮抗藥：普萘洛爾2021/10/23 星期六26第一節(jié) 受體拮抗藥能選擇性地與受體結(jié)合，其本身不激動(dòng)或少激動(dòng)腎上腺素受體，卻能妨礙NA與受體結(jié)合。從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。本類藥物能將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，這個(gè)現(xiàn)象稱“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”（adrenaline reversal）2021/10/23 星期六27（1）先用（-）-R，再用AD，則收縮血管作用被取消，僅表現(xiàn)-R舒張血管作用，出現(xiàn)BP不升反下降。（腎上腺素作用翻轉(zhuǎn)）（2）先用（-）-R，再用NA，它們只取消或減弱升壓效應(yīng)而無“翻轉(zhuǎn)作用”。（3）先用（-）-

12、R，再用ISP，無影響。2021/10/23 星期六282021/10/23 星期六29受體拮抗藥 12受體拮抗藥：酚妥拉明 1受體拮抗藥：哌唑嗪 2受體拮抗藥：育亨賓12受體拮抗藥 短效：酚妥拉明、妥拉蘇林 長效：酚芐明2021/10/23 星期六30酚妥拉明(phentolamine,regitine)和妥拉蘇林(tolazoline)藥理作用：競爭性地拮抗12受體1.血管（-）1血管舒張 BP 肺A舒張 肺A2.心臟（+）心 Hr 心縮力 原因：1）BP 交感張力 2）（-）突觸前膜2 末梢釋放NA3.其他 擬膽堿作用 胃腸平滑肌 潰瘍 組胺釋放 胃酸分泌 2021/10/23 星期六3

13、1體內(nèi)過程口服生物利用度低，肌肉注射作用時(shí)間3045分鐘，常用靜脈給藥2021/10/23 星期六32臨床應(yīng)用1.用于外周血管痙攣性疾病 如雷氏征2.去甲腎上腺素外漏時(shí)，可作浸潤注射，以免局部壞死。3.嗜鉻細(xì)胞瘤所致血壓過高、突然停用可樂定等引起血壓過高。4休克 心搏出量 血管舒張 解除微循環(huán)障礙5其他 CHF 肺動(dòng)脈高壓等2021/10/23 星期六33不良反應(yīng)低血壓誘發(fā)心率加快、心絞痛、心律失常。注意：心率過快，冠心病、心肌缺氧者慎用潰瘍患者慎用2021/10/23 星期六34長效類酚芐明（phenoxybenzamine）與受體形成牢固的共價(jià)鍵，不易解離，在離體實(shí)驗(yàn)中，加入高濃度的NA，

14、也難與之競爭，可降低受體對NA的反應(yīng)性，為非競爭性拮抗。2021/10/23 星期六352021/10/23 星期六36與酚妥拉明比較的特點(diǎn)作用相似，但起效緩慢且作用強(qiáng)大而持久。因其進(jìn)入體內(nèi)后其分子中的氯乙胺必須變成乙撐亞胺，才能與受體結(jié)合。臨床應(yīng)用（1）血管痙攣性疾??； （2）休克；（3）嗜鉻細(xì)胞瘤。不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)與酚妥拉明相似2021/10/23 星期六37第二節(jié) 受體拮抗藥能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素激動(dòng)藥競爭受體，從而拮抗1型擬腎上腺素的作用。非選擇性受體拮抗藥：普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛 爾、噻嗎洛爾選擇性1受體拮抗藥：美托洛爾、阿替洛爾、艾司 洛爾、醋丁洛爾 有內(nèi)在活性

15、受體拮抗藥：吲哚洛爾、醋丁洛爾 無內(nèi)在活性受體拮抗藥：普萘洛爾、納多洛爾、美托洛 爾 2021/10/23 星期六38體內(nèi)過程生物利用度差異較大。普萘洛爾、美托洛爾口服易吸收但生物利用度低。脂溶性高的藥物主要在肝臟代謝；脂溶性低的藥物主要以原形從腎臟排泄。臨床應(yīng)用普萘洛爾必須注意劑量個(gè)體化，從小劑量開始，直至最適當(dāng)?shù)膭┝俊?021/10/23 星期六39藥理作用-R拮抗作用（1）心 （-）1 -R Hr 心縮力 心傳導(dǎo)（2）血管（-）2 -R 血管收縮 外周阻力 肝、骨骼肌、腎血管收縮 血流量 冠狀血管收縮 血流量2021/10/23 星期六40（3）支氣管（-）2 -R 支氣管痙攣（4）代謝

16、（-）1 2 R FFA 拮抗NA的升血糖作用 普萘洛爾不影響正常血糖（5）腎素（-）腎1 R 腎素分泌內(nèi)在擬交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA) ISA較強(qiáng)的藥物其對心臟的抑制作用和收縮支氣管的作用較弱。 2021/10/23 星期六41膜穩(wěn)定作用 降低細(xì)胞膜對離子的通透性所致其他 抑制血小板聚集 降低眼壓 （-）房水產(chǎn)生 （-）肌肉震顫 2021/10/23 星期六42臨床應(yīng)用心律失常心絞痛和心肌梗死高血壓充血性心力衰竭其他 甲亢 偏頭痛、肌肉震顫、門脈高壓 青光眼2021/10/23 星期六43不良反應(yīng)及禁忌癥心血管反應(yīng) 對心臟的抑制 加重血管痙攣性疾病誘發(fā)或加重支氣管哮喘反跳現(xiàn)象其他禁忌癥：嚴(yán)重心功能不全、竇性心動(dòng)過緩、嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘2021/10/23 星期六44普萘洛爾（propranolol,心得安）體內(nèi)過程：口服可吸收，首關(guān)消除6070%，生物利用度差異大，Cmax可相差20倍，使用時(shí)應(yīng)劑量個(gè)體化。藥理作用：（+）1 2 R，無內(nèi)在活性臨床應(yīng)用：心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢納多洛爾（nadolol）與普萘洛爾相似，作用強(qiáng)且持久，無擬交感活性無膜穩(wěn)定作用。噻嗎洛爾(tim