系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE醫(yī)學(xué)

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE醫(yī)學(xué)主要內(nèi)容:病因臨床表現(xiàn)實驗室和其他輔助檢查診斷和鑒別診斷病情的判斷治療預(yù)后SLE與妊娠狼瘡腎炎2系統(tǒng)性紅斑狼瘡 多種自身抗體存在多系統(tǒng)損害3病因遺傳環(huán)境因素雌激素4發(fā)病機制外來抗原引起人體B細胞活化.在易感者因免疫耐受體減弱,B細胞通過交叉反應(yīng)與模擬外來抗原的自身抗原相結(jié)合,并將抗原遞呈給T細胞,使之活化,在T細胞活化刺激下,B細胞得以產(chǎn)生大量不同類型的自身抗體,造成大量組織損傷.致病性自身抗體致病性免疫復(fù)合物T細胞和NK細胞功能失調(diào)5致病性自身抗體IgG型,與自身抗原有很高的親和力抗血小板抗體 血小板減少抗紅細胞抗體 紅細胞破壞,溶貧抗SSA抗體(Ro) 新生兒心臟傳

2、導(dǎo)阻滯抗磷脂抗體 抗磷脂抗體綜合征抗核糖抗體 神經(jīng)精神狼瘡6致病性免疫復(fù)合物增高的原因有:清除IC的機制如補體受體或Fc受體異?；蛟缙谘a體成分低下IC形成過多（抗體量多）因IC的大小不當而不能被吞噬或排出7病理改變炎癥反應(yīng)和血管異常免疫復(fù)合物的沉積抗體的直接侵襲血管壁的炎癥和壞死繼發(fā)血栓局部組織缺血和功能障礙8受損器官的特征性改變是:蘇木紫小體:細胞 核受抗體作用變性 為嗜酸性團塊9系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要癥狀的發(fā)生率(引自 Textbook of Rheumatology,3rd.,New York,1989)10消化系統(tǒng)眼抗磷脂抗體綜合征血液系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)肺臟心血管肌肉骨骼皮膚粘膜漿膜炎腎臟全身癥

3、狀干燥綜合征SLE發(fā)熱,乏力、疲倦、消瘦11神經(jīng)精神狼瘡(NP狼瘡)精神障礙頭痛意識障礙癲癇偏癱嘔吐12NP狼瘡的病理基礎(chǔ)腦局部血管炎的微血栓心瓣膜贅生物的小栓子針對神經(jīng)細胞的自身抗體抗磷脂抗體綜合征13蝶形紅斑面部及軀干皮疹雷諾氏現(xiàn)象指掌部 紅斑盤狀紅斑14蝶形紅斑15盤狀狼瘡16系統(tǒng)性紅斑狼瘡：手背和甲周紅色皮疹17手指血管炎18系統(tǒng)性紅斑狼瘡：手指壞疽19亞急性皮膚型紅斑狼瘡： 鱗屑丘疹樣皮疹 20亞急性皮膚型紅斑狼瘡： 環(huán)形皮疹 21日曬后 大皰樣皮疹22 視網(wǎng)膜血管閉塞伴視網(wǎng)膜廣泛出血23從直腸延續(xù)到乙狀結(jié)腸彌漫性黏膜充血、發(fā)紅、水腫，糜爛紅斑呈點狀分布，血管紋理欠清晰。上兩圖為直腸

4、，下兩圖為乙狀結(jié)腸24抗磷脂抗體綜合征血小板減少動靜脈血栓形成習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)APS25一般檢查自身抗體補體狼瘡帶試驗?zāi)I活檢病理影像學(xué)檢查血常規(guī)尿常規(guī)血沉抗磷脂抗體抗核抗體譜抗組織細胞抗體C3C4CH50診斷治療預(yù)后MRICT實驗室和其他輔助檢查SLE50%代表SLE活動性抗核抗體譜抗核抗體抗dsDNA抗體抗ENA抗體rRNP SmRNPSSBSSA26狼瘡細胞 27抗核抗體：周邊型28抗核抗體：彌散型29抗核抗體：核仁型 301997年 ARA修訂的SLE分類標準-1311997年ARA修訂的SLE分類標準-2321997年ARA修訂的SLE分類標準-3331997年ARA修訂的SLE分類標

5、準-434狼瘡鑒別診斷類風濕關(guān)節(jié)炎各種皮炎癲癇病精神病特發(fā)性血小板減少 性紫癜原發(fā)性腎小球腎炎其他結(jié)締組織病藥物性狼瘡35狼瘡病情的判斷疾病的活動性或有急性發(fā)作疾病的嚴重性:依據(jù)于受累器官的部位和程度.出現(xiàn)腦受累表明病變嚴重;出現(xiàn)腎病變者,嚴重性高于僅有發(fā)熱、皮疹者；合并癥：有肺部或其他部位感染、高血壓、糖尿病等則往往使病情加重。36SLE-DAI抽搐精神異常腦器質(zhì)性癥狀視力下降顱神經(jīng)受累腦血管意外血管炎發(fā)熱1分血小板減少白細胞減少狼瘡頭痛關(guān)節(jié)炎肌炎管型尿血尿蛋白尿膿尿新出皮疹脫發(fā)2分8分4分04分 基本無活動；59分 輕度活動；1014分 中度活動；15分 重度活動。 37輕型和重癥SLE

6、輕型:發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、雷氏現(xiàn)象、少量漿膜腔積液，無明顯系統(tǒng)受累。 重癥:具有上述癥狀，同時伴有一個或數(shù)個臟器受累，如狼瘡腎炎、狼瘡腦病、急性血管炎、間質(zhì)性肺炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、大量漿膜腔積液等。38狼瘡危象出現(xiàn)嚴重的系統(tǒng)損害，并可危及生命。如急進性嚴重損害溶貧血小扳減少性紫癜粒缺嚴重心臟損害嚴重狼瘡性肺炎嚴重狼瘡性肝炎嚴重血管炎等。此期治療的目的是挽救生命保護受累臟器防止后遺癥 39 SLE活動標準1.發(fā)熱 2.關(guān)節(jié)痛 3.紅斑4.口腔潰瘍或大量脫發(fā)5.ESR 增快 (30mm/h)6.低補體血癥 7.白細胞下降 (4000/dl )8.低白旦白血癥 以下)細胞陽性判定:9項

7、標準中3項以上陽性者,可判定SLE為活動期40狼瘡的治療糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑丙種球蛋白控制合并癥 及對癥治療一般治療41糖皮質(zhì)激素 1942年化學(xué)家們從腎上腺皮質(zhì)中提取了28種甾體化合物，其中包括氫化可的松和可的松。 1949年Hench首先用它治療RA并獲得神奇效果，但很快發(fā)現(xiàn)它有許多副作用。 盡管它在臨床應(yīng)用以近半個世紀，關(guān)于它的風險和效益爭論一直持續(xù)不斷。42糖皮質(zhì)激素劑量43糖皮質(zhì)激素減量的指征 應(yīng)根據(jù)病情，考慮效益/風險進行調(diào)節(jié)，一般減量的指征是：病情已控制；對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)；出現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)；出現(xiàn)機會菌感染不能控制等。 44糖皮質(zhì)激素的減量-1在風濕性疾病的急性期，大劑量糖皮

8、質(zhì)激素有時可挽救生命，但應(yīng)用2-3個月后肯定會出現(xiàn)副作用。為避免激素副作用，病情基本控制后，可開始逐漸減量，輕癥病人這段時間可為1-2周，重癥病人一般需4-6周。45服藥4小時后，血漿IL-6、CRP明顯下降。臨床改善峰值在6-8小時后。給藥方法：早晨一次服；隔日服；每周3-5日間歇服；必要時每日分次服46糖皮質(zhì)激素47原有感染加重新發(fā)生感染菌群失調(diào) 誘發(fā)或加重感染原發(fā)病時機體抵抗力降低激素抑制機體防御功能48 肌肉骨骼系統(tǒng)骨質(zhì)疏松及病理骨折激素性肌病股骨頭無菌性壞死49免疫抑制劑有利于更好控制SLE活動減少SLE的爆發(fā)減少激素的用量。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢素雷公藤總甙麥考酚嗎乙酯羥氯

9、喹50紅斑狼瘡的一般治療心理治療急性活動期臥床休息，避免過勞及早發(fā)現(xiàn)和治療感染避免使用可能誘發(fā)狼瘡的藥物避免陽光暴曬和紫外線照射51SLE與妊娠病情處于緩解期達半年以上無中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎或心臟嚴重損害,而病情處于緩解期達半年以上者,一般能安全妊娠,并產(chǎn)出正常嬰兒。非緩解期患者應(yīng)避孕CTX、MTX、硫唑嘌呤 停用3個月以上方能 妊娠。有習(xí)慣性流產(chǎn)病史或抗 磷脂抗體陽性者，妊娠時應(yīng)服小劑量阿司匹林。52影響狼瘡預(yù)后的因素出現(xiàn)下列表現(xiàn)者預(yù)后不佳:血肌酐已升高高血壓心肌損害伴心功能不全嚴重NP狼瘡 1年 10年 5年 20年96% 75% 85% 68%狼瘡的存活率53狼瘡的死亡原因腎功衰竭腦損害心力

10、衰竭感染:細菌、結(jié)核、真菌引起的肺、皮膚、泌尿道、腦和血液感染。54狼瘡性腎炎55抗DNA抗體等自身抗體是LN發(fā)病的中心環(huán)節(jié)內(nèi)源性B淋巴細胞過度活化Th細胞的作用細胞因子B細胞本身循環(huán)免疫復(fù)合物原位免疫復(fù)合物腎臟損傷（免疫復(fù)合物介導(dǎo)性腎炎）LN的發(fā)病機制56LN臨床表現(xiàn)囊括了“腎炎”的全部臨床表現(xiàn) 有兩個類型的狼瘡性腎炎應(yīng)引起重視亞臨床型狼瘡性腎炎隱匿性狼瘡性腎炎57亞臨床型狼瘡性腎炎是指病理學(xué)上有狼瘡性腎炎的特征性表現(xiàn)，臨床上尚未出現(xiàn)任何腎臟病的癥狀，實驗室檢查也無蛋白尿、血尿、管型尿；也無腎功能損害的SLE患者。亞臨床型狼瘡性腎炎往往發(fā)生于SLE病程中的早期，隨SLE病程延長，腎臟組織學(xué)損

11、害加重，則逐漸出現(xiàn)腎臟病的臨床表現(xiàn)及實驗室異常。58隱匿性狼瘡性腎炎少數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，以無癥狀性蛋白尿或腎病綜合征為首發(fā)癥狀。在相當長的病程中無SLE的特征性表現(xiàn)；ANA及抗dsDNA抗體往往陰性，這些患者往往誤診為原發(fā)性腎炎。在出現(xiàn)腎臟病臨床表現(xiàn)后數(shù)月到數(shù)年，最長者九年后才出現(xiàn)SLE的腎外表現(xiàn)及自身抗體陽性。這類患者多為膜性狼瘡性腎病，不出現(xiàn)腎外表現(xiàn)可能與低親和力、低滴度的抗DNA抗體有關(guān)。59狼瘡性腎炎臨床病理表現(xiàn)的關(guān)系 注：活動性尿沉渣包括紅細胞，白細胞，細胞性及非細胞性管型。 腎病性蛋白指24小時蛋白定量在2克以上。60狼瘡性腎炎臨床病理表現(xiàn)的關(guān)系相關(guān)，并不完全平行狼瘡腎活動不一

12、定有腎外狼瘡活動狼瘡腎活動臨床指標：短期腎功能惡化，出現(xiàn)大量蛋白尿，活動性尿沉渣?？贵w滴度下降或消失：治療滿意指標61狼瘡腎炎病理分型 WHO19821231、I型 正?；蜉p微病變型 2、II型 系膜病變型3、III型 局灶增殖型62狼瘡腎炎病理分型4、IV型 彌漫增殖型5、V型 膜性病變型6、VI型 腎小球硬化型45663細胞增生細胞浸潤纖維素樣壞死,核破裂細胞性新月體透明血栓,白金耳腎小管間質(zhì)單核細胞浸潤腎組織活動性病變按無、輕、中、重度損分別計0、1、2、3分，其中兩項再乘以2，AI最高積分為24分。 AI當AI積=12分時，是進展到ESRD的危險因素64腎小球硬化纖維性新月體間質(zhì)纖維化

13、腎小管萎縮腎組織慢性病變C1最高積分為12分。當C11時，很少發(fā)生慢性腎功能衰竭，當C1為2、3則有相當大比例發(fā)生慢性腎功能衰竭，而C14時則絕大多數(shù)患者會進入終末期尿毒癥。65LN病理分型(ISN/RPS,2003)型 輕微病變LN 光鏡正常，IF見系膜免疫復(fù)合物沉積型 系膜增殖性LN 光鏡下可見單純系膜細胞增生和/或基質(zhì)增寬伴系膜免疫復(fù)合物沉積。 IF、EM可見內(nèi)皮下、上皮下少量免疫復(fù)合物沉積，光鏡下不可見。型 局灶性LN 局灶(50%腎小球）活動性或非活動性，節(jié)段性或全球性，毛細血管內(nèi)或毛細血管外增生性腎炎，局灶內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變。(A) 活動性病變：局灶增生性腎炎(

14、A/C)活動性及慢性病變：局灶增生硬化性腎炎(C)慢性非活動性病變伴腎小球疤痕形成：局灶硬化性腎炎66型 彌漫性LN 彌漫(50%腎小球）活動性或非活動性，節(jié)段性或全球性，毛細血管 內(nèi)或毛細血管外增生性腎炎，彌漫內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴 系膜改變?？煞譃閺浡?jié)段性(-S)(50%腎小球，受累小球呈節(jié)段性病變)和彌漫全球性(-G)(50%腎小球，受累小球呈全球性病變),節(jié)段性指腎小球病變不超過毛細血管袢50%。本型還包括彌漫白金耳 樣結(jié)構(gòu)而無細胞增殖及基質(zhì)增生。-S(A) 活動性病變：彌漫節(jié)段增生性腎炎-G(A) 活動性病變：彌漫全球增生性腎炎-S(A/C)活動性及慢性病變：彌漫節(jié)段增生硬

15、化性腎炎-G(A/C)活動性及慢性病變：彌漫全球增生硬化性腎炎-S(C)慢性非活動性病變伴腎小球疤痕形成：彌漫節(jié)段硬化性腎炎-G(C)慢性非活動性病變伴腎小球疤痕形成：彌漫全球硬化性腎炎型 膜性LN LM、IF、EM 可見節(jié)段性或全球性上皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變 型合并或型應(yīng)同時診斷型可表現(xiàn)為進展性硬化型進展性硬化性LN(90%腎小球全球硬化無殘余功能)LN病理分型(ISN/RPS,2003)67LN治療歷史50年代起 大劑量Ster 緩解率低，感染的 機會和病死率增加 治療方式 評價60年代起 大劑量Ster 緩解率有所提高 細胞毒藥物(以CTX為主） 總體病死率仍高70年代起

16、甲強龍/CTX沖擊治療 緩解率及遠期預(yù)后改善 副作用仍多 80年代后期 SterCSA治療 部分患者短期內(nèi)尿蛋白減少或消失 難治性狼瘡性腎炎 肝腎毒性、停藥后有復(fù)發(fā)90年代后期 SterMMF/FK506治療 近期療效進一步提高,副作用明顯 難治性狼瘡性腎炎 減少,但價錢高，長期療效待觀68小劑量激素控制腎外表現(xiàn)對于無或有輕微腎臟病臨床表現(xiàn)，腎臟組織病理學(xué)類型為正?；蜉p微系膜損害者，只使用少量的腎上腺皮質(zhì)激素控制腎外表現(xiàn)。0.5mg/kg/d的強的松即可滿意地控制發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀。69局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療有明確的輕中度腎臟病臨床表現(xiàn)，組織病理學(xué)的局灶增殖性狼瘡性腎炎治療的主要目的

17、是用腎上腺皮質(zhì)激素控制病情發(fā)展，防止其轉(zhuǎn)為彌漫增殖性狼瘡性腎炎。強的松的劑量為，對此型中活動性狼瘡性腎炎，尤其是少數(shù)合并腎病綜合征者可聯(lián)合使用強的松1mg/kg/d及細胞毒性免疫抑制劑或其他免疫抑制劑。70膜性狼瘡性腎炎的治療大部分膜性狼瘡性腎炎患者為腎病綜合征或腎病性蛋白尿，在一定階段則需使用大劑量的腎上腺皮質(zhì)激素（1mg/kg/d）。治療不一定會使尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但可使尿蛋白排出量顯著減少，部分緩解腎病綜合征的臨床癥狀。此類患者無必要使用大劑量甲基強的松龍沖擊治療及大劑量的環(huán)磷酰胺（CTX）間歇性治療。71彌漫增殖性狼瘡性腎炎的治療1彌漫性增殖性狼瘡性腎炎，多主張腎上腺皮質(zhì)激素與細胞藥物聯(lián)合使

18、用。腎上腺皮質(zhì)激素：強的松不少于1mg/kg/d?；顒有孕屠钳徯阅I炎伴近期內(nèi)腎功能顯著惡化者也可使用大劑量甲基強的松龍沖擊治療。每療程35天，2周后可給第二療程。沖擊治療的間歇期可使用較大劑量的腎上腺皮質(zhì)激素，也可聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺。72細胞毒免疫抑制劑：型狼瘡性腎炎需合并使用細胞免疫抑制藥物如硫唑嘌呤、痛可寧及環(huán)磷酰胺（CTX）其中以CTX使用最廣泛。CTX使用方法較多，可隔日靜脈注射克，或每次克每周2次，也可一次大劑量沖擊治療。體表面積或，一次性滴入（60分鐘以上），每月一次共6次，后每三個月一次共治療3年，已經(jīng)許多作者證實對型狼瘡性腎炎有較好療效。彌漫增殖性狼瘡性腎炎的治療273其他免疫抑

19、制藥物：環(huán)孢素A（CsA）也適用于治療型狼瘡性腎炎?？蓡为毷褂?，也可與腎上腺皮質(zhì)激素（強的松）聯(lián)合使用。驍悉是近年來用於臨床的免疫抑制劑，與硫酸嘌呤比較，其副作用明顯減少。驍悉治療LN適用於一般癥狀較重，而其他免疫抑制劑使用不受限時。近年有人報道，做為長期維持性用藥，該藥有優(yōu)點。彌漫增殖性狼瘡性腎炎的治療374慢性腎功能衰竭階段狼瘡性腎炎的治療進入慢性腎功能不全階段的狼瘡性腎炎的治療，更應(yīng)做到個體化。經(jīng)常在是否加強治療和適時停止治療之間做出選擇。75對因LN而致ESRD者，替代治療可維持其生命，其療效與非LN者相似，遠好於DN患者。及五年存活率分別91.1%，78.8%及68.9%。LN、ES

20、RD者也可接受腎移植，但在移植前至少透析6個月，抗DNA抗體C3、CH50等指標已趨於正?；蝻@著改善。LN、ESRD接受腎移植五年腎臟成活率為71，患者生存率為86，與原發(fā)性腎臟疾病并無區(qū)別。移植腎狼瘡性腎炎的復(fù)發(fā)較少，迄今只有零星報道。 76Therapy of lupus nephritis: controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986; 314: 614-9Austin HA等比較了單用強的松、強的松AZA、強的松口服CTX、強的松靜注CTX對于LN療效上的差別，歷時15年結(jié)果：強的松靜注CT

21、X療效最為突出可能原因：靜注CTX為間歇給藥，同時可以配合水化治療，副作用小文獻：狼瘡性腎炎的治療77沖擊療法VS持續(xù)口服1992年6月-1996年5月歐洲8家單位，32例增生性LN，分為CTXMP沖擊療法組和強的松CTX/AZA持續(xù)口服組兩組在療效和副反應(yīng)上并無顯著差異兩組感染并發(fā)癥均較常見，為30左右持續(xù)口服組有1例出血性膀胱炎，與先前認為長期口服CTX該并發(fā)癥較高的多家報道相吻合Annals of the rheumatic diseases 2004; 63(5): 525-52978MMF治療狼瘡性腎炎MMF為MPA的前體藥物，后者為IMPDH非競爭性抑制劑通過影響嘌呤合成、淋巴細胞

22、增殖、T-cell依賴性抗體反應(yīng)，淋巴細胞表面粘附分子表達發(fā)揮作用影響淋巴細胞增殖的相對晚期，理論上副作用較CTX、CSA小79MMF治療LNIn 2000, Chan TM等第一次報道了MMF和CTX治療增殖性LN的隨機對照研究42例增生性LN(WHO分型型)，cr300umol/L強的松MMF 1g bid 6m o.5g bid 6m (第一組)強的松CTX 2.5mg/kg.d 6m AZA 1.5mg/kg.d 6m(第二組)12m 后，所有患者繼續(xù)接受強的松AZA 1mg/kg.d 治療80結(jié)果提示MMF強的松龍治療組和CTX強的松龍組對蛋白尿緩解、改善腎功能等方面無顯著性差異，但

23、前者感染等并發(fā)癥明顯減少，而1年后的隨訪提示前者LN復(fù)發(fā)率高于后者Chan et al.NEJM 2000;343: 1156.81In 2004, Contreras等發(fā)表了MMF治療增殖性LN的隨機、對照研究結(jié)果，總歷時6年結(jié)果提示，對于增殖性LN患者，相對于長程IV CTX，短期的IV CTX維持階段使用MMF/AZA更有效和安全82其他治療LN的藥物氨甲蝶呤： 1、Galarza D通過非對照研究發(fā)現(xiàn)，對強的松及靜注CTX耐藥的10例LN患者給予氨甲蝶呤(7.5-15mg/w8m),可緩解蛋白尿，減少強的松的用量 2、缺少大樣本對照研究資料，目前仍可作為治療激素不敏感LN二線藥物Met

24、hotrexate in lupus nephritis: an uncontrolled study, preliminary results. Arthritis Rheum 1992; 34: S10783其他治療LN的藥物CSA 1、Dostal C等通過對11例激素/CTX、AZA治療無效或嚴重副作用的IV型LN患者，給予CSA（5mg/kg/day）治療1年后，蛋白尿改善，重復(fù)腎活檢提示腎組織病變減輕 2、作者分析： 1) CSA可以改善SLE活動性，減輕腎損害； 2) CSA對于各種不同原因所致蛋白尿均有一定的緩解作用，其改善蛋白尿并不一定和炎癥活動下降平行Lupus 1998;

25、 7: 29-3684其他治療LN的藥物Leflunomide(來氟米特):1.倪兆慧等研究了愛若華治療增殖性狼瘡的療效和安全性：為一隨機、與CTX的對照研究，共有13例病例2.結(jié)果提示兩組在蛋白尿、腎功能上療效相似；9例愛若華治療組均無危及臟器的不良事件發(fā)生，耐受良好倪兆慧等，ASN 36th Annual Meeting85其他治療LN的藥物大劑量靜注-球蛋白: 1.多例病案報道大劑量靜注-球蛋白對/IV型LN有效 球蛋白具體作用機制尚未被完全闡明，目前認為其通過抑制補體介導(dǎo)的免疫損害、調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生、抑制活化T-cell/B-cell的功能、介導(dǎo)免疫活性細胞凋亡等途徑發(fā)揮作用Lupus 2001; 10: 209-1386其他治療LN的藥物抗-CD40單克隆抗體自體造血干細胞移植針對其他共刺激信號的新的生物制劑，如CTLA4-Ig, CD20單克隆抗體，抗補體（如抗-C5b）,抗細胞因子療法，誘導(dǎo)淋巴細胞免疫耐受等等Curr