肝功能不全病生

1、肝功能不全病生肝功能不全肝功能不全 （概念、病因和發(fā)病機制）肝性腦病肝腎綜合征2概念肝臟功能嚴重障礙肝臟細胞被嚴重損害一系列臨床表現(xiàn)各種病因代謝、分泌、合成、解毒及免疫等黃疸、出血、感染、腎功能障礙 及肝性腦病等肝功能不全3由各種肝臟疾病引起生物性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等病毒、寄生蟲、細菌、阿米巴滋養(yǎng)體等4由各種肝臟疾病引起生物性因素理化性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝損害等藥物：氯丙嗪、水楊酸鹽等工業(yè)毒物：殺蟲劑、氯仿酒精及其衍生物乙醛5由各種肝臟疾病引起生物性因素理化性因素遺傳因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝損害等:肝豆狀核變性等6由各種肝臟疾病引起生物性因素

2、理化性因素遺傳因素免疫性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝損害等:肝豆狀核變性等:慢性活動性肝炎等7由各種肝臟疾病引起生物性因素理化性因素遺傳因素免疫性因素營養(yǎng)性因素病因肝功能不全:病毒性肝炎等:中毒性肝損害等:肝豆狀核變性等:慢性活動性肝炎等:攝入黃曲霉素等8肝功能不全肝臟細胞功能嚴重損害各種病因機制肝細胞的損害肝非實質(zhì)細胞功能異常肝功能不全9物質(zhì)代謝障礙水電解質(zhì)代謝紊亂膽汁分泌和排泄障礙凝血功能障礙生物轉(zhuǎn)化障礙肝細胞的損害肝功能不全機制10物質(zhì)代謝障礙糖代謝障礙 低血糖-肝糖原儲備明顯減少-葡萄糖-6-磷酸酶活性降低-胰島素滅活減少糖代謝障礙 11蛋白質(zhì)代謝障礙物質(zhì)代謝障礙糖代謝障

3、礙 低血糖-低蛋白血癥-低蛋白血癥-貧血、出血傾向-降低機體防御功能12水電解質(zhì)代謝紊亂肝性腹水門脈高壓肝硬化纖維組織增生肝細胞結(jié)節(jié)狀再生門靜脈壓升高肝動脈-門靜脈吻合支13水電解質(zhì)代謝紊亂肝性腹水門脈高壓血漿膠體滲透壓降低門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙14水電解質(zhì)代謝紊亂肝性腹水門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙鈉、水潴留電解質(zhì)代謝紊亂低鉀血癥和低鈉血癥15膽汁分泌和排泄障礙膽紅素攝取、運載、酯化和排泄 功能障礙膽汁酸的攝入、運載及排泄 功能障礙16攝取結(jié)合排泄血液白蛋白-膽紅素白蛋白 膽紅素載體蛋白載體蛋白 膽紅素2UDP葡 萄糖醛酸2UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶載體蛋白葡萄糖醛酸

4、膽紅素酯膽汁（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）圖 肝細胞內(nèi)膽紅素代謝示意圖17膽汁分泌和排泄障礙膽紅素攝取、運載、酯化和排泄 功能障礙膽汁酸的攝入、運載及排泄 功能障礙高膽紅素血癥或黃疸（jaundice ）肝內(nèi)膽汁淤滯18凝血功能障礙 DIC凝血因子減少抗凝物質(zhì)增多血小板異常原發(fā)纖溶增強19生物轉(zhuǎn)化障礙藥物代謝障礙-藥物的損害作用 -白蛋白減少-側(cè)支循環(huán)的建立20生物轉(zhuǎn)化障礙藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活功能障礙肝性腦病胰島素和胰高血糖素滅活減少醛固酮和抗利尿激素滅活減少雌激素滅活減少等21表現(xiàn)為肝病患者手掌的大、小魚際及手指掌面、手指基部呈現(xiàn)的粉紅色(融合或未融合)胭脂樣斑點，壓之退色，久者可形成紫褐色。如

5、仔細觀察可見許多星星點點擴張連成片的小動脈。22物質(zhì)代謝障礙水電解質(zhì)代謝紊亂膽汁分泌和排泄障礙凝血功能障礙生物轉(zhuǎn)化障礙肝細胞的損害肝功能不全機制肝性腦病等低血糖 低蛋白血癥等肝性腹水等黃疸等DIC23肝非實質(zhì)細胞功能異常肝Kupffer細胞功能異常肝星形細胞功能異常肝竇內(nèi)皮細胞功能異常肝臟相關(guān)淋巴細胞功能異常肝功能不全機制肝細胞的損害24肝Kupffer細胞功能異常被激活可致肝功能障礙Kupffer細胞功能障礙繼發(fā)感染腸源性內(nèi)毒素血癥活性氧細胞因子如TNF-等組織因子肝功能不全25腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生機制嚴重肝病及肝硬化側(cè)支循環(huán)形成腸壁水腫腸粘膜屏障功能障礙內(nèi)毒素 入血增加內(nèi)毒素 清除減少K

6、upffer細胞功能障礙腸源性內(nèi)毒素血癥26肝非實質(zhì)細胞功能異常肝Kupffer細胞功能異常肝星形細胞功能異常肝竇內(nèi)皮細胞功能異常肝臟相關(guān)淋巴細胞功能異常肝功能不全機制肝細胞的損害27肝功能不全機制小結(jié)病因肝細胞 損害肝非實質(zhì)細胞功能異常肝臟細胞功能嚴重損害肝功能不全細胞因子網(wǎng)絡(luò)激活28肝功能不全肝功能不全 （概念、病因和發(fā)病機制）肝性腦病肝腎綜合征29肝 性 腦 病hepatic encephalopathy30概述 （概念、分期和分類）發(fā)病機制影響因素防治的病理生理基礎(chǔ)肝 性 腦 病31指繼發(fā)于嚴重肝病的神經(jīng)精神綜合征概念概述Hepatic encephalopathy臨床表現(xiàn)神經(jīng)癥狀精神

7、癥狀神經(jīng)癥狀腱反射亢進肌張力增高撲翼樣震顫32指繼發(fā)于嚴重肝病的神經(jīng)精神綜合征概念概述Hepatic encephalopathy精神癥狀性格行為改變精神錯亂昏睡昏迷臨床表現(xiàn)神經(jīng)癥狀精神癥狀33欣快或焦慮，感情淡漠，睡眠節(jié)律倒置，行為異常，言語不清，嗜睡，簡單計數(shù)錯誤，撲翼樣震顫昏睡（可喚醒），反射機能亢進昏迷（對各種刺激無反應）34分類按病情經(jīng)過可分Hepatic encephalopathy35分類按病情經(jīng)過可分按毒性物質(zhì)來源分Hepatic encephalopathy36概述 （概念、分期和分類）發(fā)病機制影響因素防治的病理生理基礎(chǔ)肝 性 腦 病37發(fā)病機制嚴重肝病腦病Hepatic e

8、ncephalopathy？38發(fā)病機制嚴重肝病腦病Hepatic encephalopathy氨中毒學說假性神經(jīng)遞質(zhì)學說血漿氨基酸失衡學說-氨基丁酸學說39（Ammonia intoxication hypothesis)血氨嚴重肝病腦病發(fā)病機制Hepatic encephalopathy氨中毒學說40依據(jù)發(fā)病機制Hepatic encephalopathy80%肝性腦病患者血氨增高慢性肝衰者多食含氨物易誘發(fā)腦病狗門體分流術(shù)后喂肉可誘發(fā)腦病給動物注射大量銨鹽可出現(xiàn)腦病多數(shù)患者降血氨治療有效氨中毒學說41血氨增高的原因發(fā)病機制Hepatic encephalopathy氨中毒學說正常: 氨生成

9、 氨清除肝衰: 42NH3NH3蛋白質(zhì)尿 素正常情況氨的生成與清除腎排出尿素鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP腸道組織器官產(chǎn)NH3及腎泌NH3門靜脈43血氨增高的原因氨生成增多氨清除不足發(fā)病機制Hepatic encephalopathy（主要原因）氨中毒學說44肝衰時氨生成增多的原因腸道產(chǎn)氨-消化吸收功能降低肝衰門脈血流受阻消化吸收功能降低氨基酸氧化酶和尿素酶增多蛋白質(zhì)潴留45肝衰時氨生成增多的原因腸道產(chǎn)氨-消化吸收功能降低 -腎功能障礙-上消化道出血肌肉產(chǎn)氨腎臟產(chǎn)氨NH3 NH4+H+OH-46肝衰時氨清除不足的原因肝鳥氨酸循環(huán)障礙酶尿素鳥氨酸瓜氨酸精氨酸2ATPATPNH3ATP不

10、足底物缺失酶系統(tǒng)受損47肝衰時氨清除不足的原因肝鳥氨酸循環(huán)障礙側(cè)支循環(huán)形成48NH3肝衰時腎排出尿素鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸酶2ATPATP腸道門靜脈側(cè)支循環(huán)形成NH3蛋白質(zhì)尿 素NH3NH3肌肉產(chǎn)氨 腎產(chǎn)氨49氨對腦組織的毒性作用 干擾腦組織的能量代謝使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變對神經(jīng)細胞質(zhì)膜的損傷作用發(fā)病機制Hepatic encephalopathy氨中毒學說50干擾腦組織的能量代謝主要是干擾腦內(nèi)葡萄糖的氧化氨對腦組織的毒性作用 51乙酰輔酶A丙酮酸 草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP正常52乙酰輔酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸

11、葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADNADH3NADHFADH2GTP血氨增高谷氨酸NADHNADNH3谷氨酰胺ATPNH3 后果：乙酰輔酶A減少-酮戊二酸減少NADH減少ATP減少53干擾腦組織的能量代謝氨對腦組織的毒性作用 腦內(nèi)氨增多乙酰輔酶A減少-酮戊二酸減少NADH減少ATP減少腦功能障礙腦內(nèi)ATP產(chǎn)生腦內(nèi)ATP消耗54氨對腦組織的毒性作用 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變-興奮性遞質(zhì)-抑制性遞質(zhì)55膽堿乙酰膽堿乙酰輔酶A丙酮酸草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖NAD+NADH血氨增高谷氨酸NADHNAD+NH3谷氨酰胺ATPNH3-氨基丁酸NADHNAD+56氨對腦組織的毒性作用 使腦內(nèi)

12、神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變Hepatic encephalopathy興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)神經(jīng)傳導障礙腦內(nèi)氨增多乙酰膽堿谷氨酸-氨基丁酸谷氨酰胺57氨*抑制鈉泵*與K+競爭鈉鉀分布異常神經(jīng)傳導障礙氨對腦組織的毒性作用 對神經(jīng)細胞質(zhì)膜的損傷作用K+Na+NH4+58氨*抑制鈉泵*與K+競爭鈉鉀分布異常神經(jīng)傳導障礙氨對腦組織的毒性作用 對神經(jīng)細胞質(zhì)膜的損傷作用氨線粒體內(nèi)膜的膜通透轉(zhuǎn)換孔開放線粒體腫脹 能量代謝障礙59氨對腦組織的毒性作用 干擾腦組織的能量代謝使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變對神經(jīng)細胞質(zhì)膜的損傷腦功能障礙發(fā)病機制Hepatic encephalopathy氨中毒學說60依據(jù)發(fā)病機制理論依據(jù)感受器的沖動腦

13、干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)喚醒功能維持清醒狀態(tài)去甲腎上腺素多巴胺等假性神經(jīng)遞質(zhì)學說Hepatic encephalopathy61暴發(fā)性肝衰昏迷神志恢復左旋多巴Hepatic encephalopathy臨床依據(jù)依據(jù)發(fā)病機制假性神經(jīng)遞質(zhì)學說62假性神經(jīng)遞質(zhì) (false neurotransmitter,FNT) 化學結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)相似，可取代正常神經(jīng)遞質(zhì)被神經(jīng)元攝取，但無或只有很弱的生物學作用的物質(zhì)。如苯乙醇胺和羥苯乙醇胺Hepatic encephalopathy63HOHOCHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲腎上腺素多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺

14、羥苯乙醇胺正常神經(jīng)遞質(zhì)(NNT)假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)64FNT形成機制 Hepatic encephalopathy65苯丙氨酸 苯乙胺 酪 氨 酸 酪 胺苯乙胺酪 胺正常分解單胺氧化酶脫羧酶66肝衰苯乙胺酪 胺分解苯丙氨酸 苯乙胺 酪 氨 酸 酪 胺苯乙胺 酪胺側(cè)支循環(huán)形成苯乙胺酪 胺苯 乙 醇 胺羥苯乙醇胺單胺氧化酶腸道消化功能降低肝解毒功能降低67FNT引起腦病的機制 腦內(nèi)FNT取代NNT腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)喚醒功能不能維持Hepatic encephalopathy大腦皮層從興奮轉(zhuǎn)入抑制狀態(tài)68血漿氨基酸失衡學說發(fā)病機制Hepatic encephalopathy(Amino a

15、cid imbalance hypothesis)支鏈氨基酸(BCAA)芳香族氨基酸(AAA)3.03.5(N)=(HE) 0.61.269肝 功 能 嚴 重 障 礙 胰高血糖素胰島素血AAA組織蛋白分解組織利用BCAA血BCAAHepatic encephalopathyAAA轉(zhuǎn)為糖AAA降解氨基酸失衡的機制 70AAABCAA載 體血腦屏障氨基酸失衡引起腦病的機制 71氨基酸失衡引起腦病的機制 苯乙胺苯乙醇胺脫 羧羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫 羧羥 化AAABCAA載 體多巴多巴胺NE5-羥色氨酸5-羥色胺羥 化脫 羧5-羥色胺多巴胺NE血腦屏障苯丙aa酪aa色aa72氨基酸失衡引起腦病的機制

16、AAA BCAA 腦內(nèi)NNT合成FNT生成腦功能障礙如昏迷等73-氨基丁酸(GABA)學說發(fā)病機制Hepatic encephalopathyGABA能神經(jīng)元抑制性活動增強突觸后抑制作用突觸前抑制作用GABA能神經(jīng)元的抑制作用74GABACl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-突觸后膜 超極化GABA/BZ受體突觸前膜 去極化Cl-通透性增高GABA能神經(jīng)元的抑制作用75原因GABA分解減少 側(cè)支循環(huán)形成 血腦屏障通透性增高嚴重肝病腦內(nèi)GABA增多-氨基丁酸(GABA)學說發(fā)病機制Hepatic encephalopathyGABA能神經(jīng)元抑制性活動

17、增強76原因腦內(nèi)GABA增多-氨基丁酸(GABA)學說發(fā)病機制Hepatic encephalopathyGABA能神經(jīng)元抑制性活動增強GABA/BZ受體復合物 與配體親和力增強內(nèi)源性GABA/BZ受體 變構(gòu)調(diào)節(jié)物濃度增多一定濃度范圍腦內(nèi)氨升高77一定濃度范圍腦內(nèi)氨升高GABA/BZ受體與配體親和力增強 突觸間隙GABA增多星形膠質(zhì)細胞GABA攝入而釋放GABA/BZ受體活性增強孕烯醇酮合成增加線粒體外膜的外周型苯二氮卓受體上調(diào)及活化四氫孕烯醇酮四氫脫氧皮質(zhì)酮78突觸后抑制 突觸前抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制Hepatic encephalopathy-氨基丁酸(GABA)學說發(fā)病機制GABA能神

18、經(jīng)元抑制性活動增強79其他神經(jīng)毒質(zhì)的作用硫醇短鏈脂肪酸酚、吲哚、甲基吲哚等發(fā)病機制Hepatic encephalopathy錳影響谷氨酸攝取及能力代謝抑制尿素合成抑制線粒體的呼吸過程抑制腦能量代謝抑制氨的分解代謝80肝性腦病機制小結(jié)機制復雜，可能是多因素作用所致各種學說有各自的局限性各種學說間存在聯(lián)系81Hepatic encephalopathyGABA能神經(jīng)元抑制性活動增強*GABA/BZ受體與配體親和力增強*GABA/BZ受體活 性綜合學說血氨增高促進AAA進入腦內(nèi)谷氨酰胺FNT、5-HTNNT氨基酸失衡胰高血糖素胰島素82概述 （概念、分類和分期）發(fā)病機制影響因素防治的病理生理基礎(chǔ)肝 性 腦 病83氮的負荷增加血腦屏障通透性增強腦敏感性增高影響因素上消化道出血攝入蛋白過多氮質(zhì)血癥便秘堿中毒等Hepatic encephalopathy最常見的誘因84氮的負荷增加血腦屏障通透性增強腦敏感性增高影響因素TNF-IL-6高碳酸血癥飲酒等Hepatic encephalopathy最常見的誘因85氮的負荷增加血腦屏障通透性增強腦敏感性增高影響因素毒性物質(zhì)感染缺氧等Hepatic encephalopathy最常見的誘因86防止誘因降低血氨其他治療措施肝移植防治的病理生理基礎(chǔ)降低腸道pH應用谷氨酸等糾正堿中毒等抑制腸道細菌Hepatic encephalopathy87肝功能不