血管活性藥物對膿毒血癥微循環(huán)障礙的影響課件

1、毛恩強上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科ICU 外源性血管活性物質(zhì)在Sepsis微循環(huán)障礙中的作用與地位H E I第1頁，共36頁。 微循環(huán)的構成，見下圖H E I微循環(huán)的構成，見下圖第2頁，共36頁。膿毒血癥時微循環(huán)特點微小動脈血管節(jié)律異常，成低反應性壓力-血流自動調(diào)節(jié)喪失兒茶酚胺和血管緊張素的縮血管作用降低(主導)依賴內(nèi)皮的擴血管作用喪失(大腦除外)80m 的微動脈擴張， 80m 的微動脈收縮H E I【Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:97539758】【Baker CH, Sutton ET. (1993). Arteriolar endothelium

2、-dependent vasodilation occurs during endotoxin. shock. Am J Physiol 264:H1118H1123.】 第3頁，共36頁。 毛細血管灌注數(shù)量降低 微血栓形成紅細胞、白細胞變形降低、內(nèi)皮腫脹毛細血管表面積微靜脈內(nèi)皮屏障功能障礙毛細血管滲漏(蛋白、液體)PMN組織內(nèi)浸潤Aird WC.Blood 2003; 101:376577第4頁，共36頁。不同時間點微循環(huán)狀態(tài) 不一相同時間點不同器官微循環(huán)狀態(tài)不一微循環(huán)障礙表現(xiàn)形式：時間-空間上的異常 第5頁，共36頁。調(diào)整血管節(jié)律的活性物質(zhì)第6頁，共36頁。受體激動劑去甲腎上腺素:收縮阻力

3、血管隨著劑量增加，MAP升高，但FCD(vessels/mm2, )降低0.48g/kg/min 0.65g/kg/min 0.74g/kg/min 【Arnaldo Dubin.Increasing arterial blood pressure with norepinephrine does not improve microcirculatory blood flow: a prospective study. Critical Care 2009, 13:R92 (doi:10.1186/cc7922)】 收縮血管的活性物質(zhì)第7頁，共36頁。毛細血管流量指數(shù)第8頁，共36頁。 MAP

4、逐漸由60、70、80升至90mmHg，去甲腎由0.18 g/kg/min逐漸加至0.41 g/kg/min全身氧輸送、皮膚PtO2 、皮膚微血管紅細胞流量顯著升高MAP升高并不增加FCD和舌下微循環(huán)血流指數(shù)大鼠小腸肌層FCD下降至25-60%，聯(lián)合多巴酚丁胺，F(xiàn)CD正常乳酸有升高趨勢【The effects of vasoactive drugs on intestinal functional capillary density in endotoxemic rats: intravital video-microscopy analysis. Anesthesia and analges

5、ia2010110:2 (547-554) 】【The effect of increasing doses of norepinephrine on tissue oxygenation and microvascular flow in patients with septic shock. Critical care medicine200937:6 (1961-1966) 】。第9頁，共36頁。 去甲腎的應用改善微循環(huán)灌注呈劑量依賴性; 建議65mmHg后，再增加MAP ，可導致微循環(huán)障礙SB:125ml/h逐漸增加至500ml/h第10頁，共36頁。 去氧腎上腺素大鼠小腸肌層FCD下

6、降至25-60%腎、內(nèi)臟、皮膚及肢體血流減少腸系膜上靜脈內(nèi)的血乳酸顯著升高【The effects of vasoactive drugs on intestinal functional capillary density in endotoxemic rats: intravital video-microscopy analysis. Anesthesia and analgesia2010110:2 (547-554) 】第11頁，共36頁。 和受體興奮劑腎上腺素大樣本RCT，與去甲腎對MAP影響無差異，28-d和90-d死亡率無差異第一個24h，見心動過速、乳酸酸中毒和增加胰島素用量

7、 嚴重收縮小腸肌層血管，加劇微循環(huán)障礙！不建議應用【The effects of vasoactive drugs on intestinal functional capillary density in endotoxemic rats: intravital video-microscopy analysis. Anesthesia and analgesia2010110:2 (547-554) 】【Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, et al., CAT Study investigators. A comparison of epinephr

8、ine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med 2008; 34:22262234.】 第12頁，共36頁。 多巴胺：中等以上劑量，受體和1 激動劑多巴胺提高MAP可保護腸道粘膜微循環(huán)大鼠小腸肌層FCD無顯著改變顯著增加SMA血流；其乳酸濃度不高 增加心率以及心臟負性事件發(fā)生率高于去甲腎【The effects of vasoactive drugs on intestinal functional capillary density in endotoxemic rats: intravital vi

9、deo-microscopy analysis. Anesthesia and analgesia2010110:2 (547-554) 】第13頁，共36頁。 V1、V2受體激動劑垂體后葉素收縮全身和局部微循環(huán)消除低血壓、降低液體積聚和逆轉(zhuǎn)毛細血管滲漏冠脈血管收縮致心排量降低等內(nèi)臟血管過度收縮引起缺血壞死【Torgersen C, et al. Comparing two different arginine vasopressin doses in advanced vasodilatory shock: a randomized, controlled, open-label trial

10、. Intensive Care Med. 2010;36:5765.】 第14頁，共36頁。 膿毒血癥時狀態(tài)機體缺乏AVP感染性休克需0.067 U/min(4IU/h)方恢復至近正常水平特點激動兩個受體的作用相似，選擇性差半衰期是6min、作用維持30-60min 【Torgersen C, et al. Comparing two different arginine vasopressin doses in advanced vasodilatory shock: a randomized, controlled, open-label trial. Intensive Care Me

11、d. 2010;36:5765.】 第15頁，共36頁。 特利加壓素(Terlipressin)V1a收縮血管為主要作用降低毛細血管滲漏、逆轉(zhuǎn)低血壓半衰期6小時，療效2-10小時持續(xù)緩慢靜推(1.3g/kg/h)，最大劑量是2g/kg/h 負性心血管作用，需多巴酚丁胺抵消【Ertmer C. Current place of vasopressin analogues in the treatment of septic shock. Curr Infect Dis Rep 2008;10:362367.】【Ryckwaert F.Terlipressin, a provasopressin

12、drug exhibits direct vasoconstrictor properties: consequences on heart perfusion and performance. Crit Care Med 2009;37:876881. 】 第16頁，共36頁。 血管加壓素的應用建議在兒茶酚胺抵抗時再給予應用劑量：恢復生理水平精氨酸加壓素的劑量 0.03 0.067 U/min(4IU/h)特利加壓素， 1.3g/kg/h，最大劑量是2g/kg/h 第17頁，共36頁。 縮血管物質(zhì)的作用提高MAP，儲備毛細血管前灌注壓力降低體液積聚和逆轉(zhuǎn)毛細血管滲漏恢復毛細血管灌注負性作用皮

13、膚、內(nèi)臟阻力血管和微循環(huán)過度收縮心臟負性作用 第18頁，共36頁。擴張血管的活性物質(zhì)NO供體硝酸甘油(NTG)：改善微循環(huán)灌注，但褒貶不一主要擴張靜脈和微小動脈降低肺動脈壓、恢復組織灌注和提高生存率擴容穩(wěn)定后，硝酸甘油并不能改善微循環(huán)，甚至對存活率有負性作用【Lamontagne F, Meade M, Ondiveeran HK, et al. Nitric oxide donors in sepsis: a systematic review of clinical and in vivo preclinical data. Shock 2008;30:653659.】 第19頁，共36頁

14、。【Effects of nitroglycerin on sublingual microcirculatory blood flow in patients with severe sepsis/septic shock after a strict resuscitation protocol: A double-blind randomized placebo controlled trial. Crit Care Med 2010; 38:93100.】 60天存活率也顯著降低P=0.08P=0.09NTG ,2mg 持續(xù)靜推30分鐘，然后23.5h持續(xù)2mg/h。維持MAP60mm

15、Hg第20頁，共36頁。 死亡率升高的原因NTG不是NO前體長期應用，血管收縮占主導(兒茶酚胺、加壓素、醛固酮和腎素水平升高)NTG打開線粒體的滲透轉(zhuǎn)運孔致其產(chǎn)生的氧自由基漏出線粒體的衰竭與NTG的高死亡率相關【Parker JD, Farrell B, Fenton T, et al: Counter-regulatory responses to continuous and intermittent therapy with nitroglycerin. Circulation 1991; 84:23362345.】【Gori T, Daiber A, Di Stolfo G, et a

16、l: Nitroglycerin causes mitochondrial reactive oxygen species production: In vitro mechanistic insights. Can J Cardiol 2007; 23:990992】第21頁，共36頁。 L-精氨酸大循環(huán)穩(wěn)定后應用改善微循環(huán)血流單用即可改善微循環(huán)紊亂聯(lián)合血管加壓素對改善微循環(huán)有疊加效應Nakajima Y, Baudry N, Duranteau J, et al. Effects of vasopressin, norepinephrine and L-arginine on intest

17、inal microcirculation in endotoxemia. Crit Care Med 2006; 34:17521757】【De Backer D. L-arginine and vasopressor agents: when antagonists have unexpected synergistic effects. Crit Care Med 2006; 34:18471849.】第22頁，共36頁。受體興奮劑多培沙明 有很強2-受體興奮作用， 1和DA1、DA2較弱顯著擴張動脈血管，能增加心肌、腎臟、肝臟、骨骼肌的血流量，降低心臟后負荷心肌收縮力加強，心率加快，并

18、有輕微排鈉利尿作用；0.5ug/kg/min開始應用Effects of Dopamine, Dobutamine, and Dopexamine on Microcirculatory Blood Flow in the Gastrointestinal Tract during Sepsis and Anesthesia. Anesthesiology 2004; 100:118897第23頁，共36頁。 受體阻斷藥物受體阻斷藥，酚妥拉明和酚芐明解除去甲腎導致的微血管過度收縮M受體阻斷藥:山莨菪堿、東崀菪堿、鹽酸戊乙喹醚(阻斷M1、M3)解除毛細血管前括約肌痙攣抑制PAF-1和TF的激活【

19、Effects of penehyclidine hydrochloride on the splanchnic perfusion of patients with septic shock. Chinese Critical Care Medicine200820:3 (183-186) 】【Anisodamine counteracts lipopolysaccharide-induced tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells: Contribut

20、ion of the NF-B pathway. J Vas Res200138:1 (13-19) 第24頁，共36頁。 抗氧化劑：Vit C恢復依賴內(nèi)皮的血管節(jié)律(舒張和收縮)血管舒張作用(NO)抑制iNOS活性增加eNOS的活性抑制內(nèi)皮細胞內(nèi)的NADPH酶活性阻止NO氧化【Septic impairment of capillary blood flow requires nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase but not nitric oxide synthase and is rapidly reversed by

21、ascorbate through an endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism. Crit Care Med 2008; 36:23552362】【 Delayed ascorbate bolus protects against maldistribution of microvascular blood flow in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med 2005; 33:18231828.】 同時收縮與擴張血管的活性物質(zhì)第25頁，共36頁。 收縮血管作用提高兒茶酚胺的敏感

22、性去甲腎上腺素和血管緊張素【Lehr1 HA. Eur J Med Res 2006;11: 516-526】【Nualart FJ. J Biol Chem 2003; 278:10128101331】15例感染性休克病人(肺部感染和腹腔感染)去甲腎0.3g/kg/min第26頁，共36頁。增加氧攝取的活性物質(zhì)第27頁，共36頁。 降低PMN與內(nèi)皮的粘附多巴酚丁胺主要興奮1、對2及受體作用相對弱增加心臟指數(shù)和全身血流抑制PMN粘附到血管內(nèi)皮或促進內(nèi)皮完整性增加微循環(huán)血流 【Secchi A, Ortanderl JM, Schmidt W, et al. Effects of dobutam

23、ine and dopexamine on hepatic micro- and macrocirculation during experimental endotoxemia: an intravital microscopic study in the rat. Crit Care Med 2001; 29:597600.】 【Birnbaum J, Klotz E, Spies CD, et al. Effects of dopexamine on the intestinal microvascular blood flow and leukocyte activation in a sepsis model in rats. Crit Care 2006; 10:R117.】 第28頁，共36頁。 Vit C封閉內(nèi)皮細