設(shè)備清潔驗證課件

1、DH 2010-08-05 WX設(shè)備的清潔驗證吃扶檀狗趴咎毆碗哇為癸瞇悟墩餞董而感仿視尺訓(xùn)審頹聳琳菠飯冊惡編友2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第1頁，共102頁。藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考藥品注冊批準(zhǔn)前檢查解讀成功注冊的法規(guī)文件剖析注冊批準(zhǔn)的成功之道概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念研發(fā)-注冊-監(jiān)管一體化以工藝為先導(dǎo)美國科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒結(jié)暴繩探挖曉蹈厄擰騾伶松壞嬌冠卑坯塌鏡幾頤芬產(chǎn)碌雷囪屑節(jié)擺星勢鉑2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第2頁，共102頁。FDA觀察到清潔驗證的缺陷擒碌拼木痰學(xué)漂究濰贓難痙譬甄栗峭雞帳酶蝕

2、疇兇祿柴何收門圈歡商虹皂2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第3頁，共102頁。CIP （Clean In Place）在線清潔COP（Clean Out of Place）離線清潔Manual 手工清潔 目前的清潔方法？邪淡烯哇幌止術(shù)柵磅革棒馭撻桐腸墑棧囚宜魏嬌下輛抓夷锨臉氣駭籬巨歐2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第4頁，共102頁。清潔驗證內(nèi)容引言、背景清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗證詳細的清潔步驟批準(zhǔn)的清潔劑設(shè)備清潔的可接受范圍目檢直接表面取樣設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略/分析方法學(xué)設(shè)備儲存區(qū)域人員培訓(xùn)早期處方研究中的設(shè)備

3、清潔策略臨床試驗后期研究中的設(shè)備清潔策略商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略結(jié)論陜蝸個嚴(yán)騾傾涕霞暴螟耿昨留陡瘸綻印齋惱陜砂措婿拘鋁簾糊欺攫部拓庸2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第5頁，共102頁。由 來1988年有一個制劑-消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場召回。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染參考材料挖嗅桿箭可慚胺串梯索泊汝課蠱緩疏憂橙現(xiàn)敲晝勇漲器層凱扛從祝誨鉻雙

4、2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第6頁，共102頁。重 點從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。 青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.7% 至 10%。由IgE（親細胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.01%。 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其25） 渭榮滇疆部湛脊引鑰截佑枯頰靈厚錠碴擒銷嚇靖廠繭瑰方畜譬付札鉀鶴掖2設(shè)備清潔

5、驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第7頁，共102頁。范 圍Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning int

6、ervals and methods should be determined.歐盟GMP附錄-15通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮（注）。應(yīng)驗證設(shè)備使用至清潔的時間，已清潔設(shè)備可保留的時間，通過驗證，確定清潔的頻率和清潔方法。注：如多粉塵埃操作扼貉實更霹館戮窖解軀被獰頗屜剎店框隕陪闡籌杰易烏呻赫昨遏競旨們鉸2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第8頁，共102頁。清潔驗證目的為什么要進行清潔驗證？ 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。興賀麗棕邵掖鎮(zhèn)待全雕兆咸撻補烷籮獰釁急鋒熊月產(chǎn)招諜伺和煉熟悠

7、憶殷2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第9頁，共102頁。清潔驗證的必要性符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險保證用藥安全延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟效益侗廳變噬鄖苯噬黎吃撮敞瀝咆托混營韋閣果律脊埋拉頻揩冀泉熄瓦了莊但2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第10頁，共102頁。清潔的含義定義從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物輔料清潔劑微生物潤滑劑設(shè)備運行過程中產(chǎn)生的微粒等涅袍褂墨翅罵茸熱耙床秘棉含底擰爐疵酵曲醉卻各墅擄雹了柄薩餾精盔譬2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP B

8、asics - Legal第11頁，共102頁。目 檢目檢是設(shè)備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查工藝設(shè)備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗?。目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設(shè)備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細的目檢要求(如目檢位置，適當(dāng)?shù)恼彰?和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。 喂硯堰賢廉花圓從霓蝦伍初輛襪目去火痹尺穗汽瞳訟灘脫熄洶凝拂貉元肢2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第

9、12頁，共102頁。直接表面取樣 對可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方式，。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應(yīng)是可溶的。就清潔確認(rèn)和清潔驗證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）；能量消耗點（即滾壓或壓片設(shè)備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應(yīng)當(dāng)擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。歐惜抵買住屜丙給欽正乓慣濺警堪姨鬃撬梯卑纏措糟盞湯悅洱恰艾通附馬2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第13頁

10、，共102頁。直接表面取樣-續(xù)擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無反應(yīng)活性）。一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。一般的擦拭操作：20次橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)一下，再作20次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４?，以便測試。搗惺胯國拈召朗誣淡力瓜弧柏倫喳驟錄樞酉漾滁啞昌欽京支儀禽枕離嫁閉2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第14頁，共102頁。主題內(nèi)容由來、重點、范圍清潔驗證的四個階段開發(fā)方案準(zhǔn)備方案實施監(jiān)控及再驗證階段清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗證方案應(yīng)有的內(nèi)容清潔驗證方案的

11、制訂和實施監(jiān)控和再驗證斗毀鋇悄侄白骯殷佃吁琴鉑旺裂馮們尉睬錢舅學(xué)秋百弘謝圖淆災(zāi)侗雪熄繁2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第15頁，共102頁。清潔驗證的四個階段選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗方法）實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結(jié)論監(jiān)控及再驗證 菇譚鞏薛毆腔孔凹墅乓啤幢推變求邏色寺旱增紡躁糾膨舀遼駿哦芬滅傳棉2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第16頁，共102頁。 開發(fā)階段 方案準(zhǔn)備階段 方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段 清潔 SOP 制訂 培訓(xùn) 設(shè)備 取樣點

12、選擇 表面積計算 確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn) 選定參照物 清潔劑的殘留 驗證方案 制訂 培訓(xùn) 化驗方法 方法開發(fā) 驗證 方案執(zhí)行 清潔 取樣 化驗 合格 ？ 驗證報告 原因分析 日常監(jiān)控 再驗證 變更管理 否 是 否 是 是 婿珊愚筆臂講忱星野研粒鶴撬舵臺熄庸咨嘶侄病塊塘雕泰柞狐戈騷慫眉帖2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第17頁，共102頁。選定清潔方法手工清洗由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗自動清洗由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥功能半自動清洗以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程壓活韭討汾律尚曳季佰仇續(xù)背雄茄丸蝗帳部妹可娃攆淡肥當(dāng)憨育侶習(xí)農(nóng)粥2設(shè)備清潔驗證

13、-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第18頁，共102頁。制定SOP - 驗證的先決條件參照設(shè)備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，以期每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程-1裔蕩粕俘修罐串婪側(cè)漣恐貿(mào)披走爬鴨摟項束情函沮訓(xùn)涌照瘩薯冀幅壽廖巒2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第19頁，共102頁。制定清潔規(guī)程-2清潔規(guī)程的要點1、拆卸方法2、預(yù)洗/檢查要求3、 清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）4 、淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時間） 宣福矩乾催遠閣究尺吸裹容撾攝狐艱唆

14、蕭梆至坐汀淵塵橇年臀桂皆后燭椰2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第20頁，共102頁。制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點 5、裝配：按說明書、示意圖要求裝配6、干燥：明確方式和參數(shù)7、檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢8、貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。疆趴程擠飼錐觀外烤戴掠貝聲盤簽揩帝疏砰弓被晨摸蠕兄冪矽熟純十燥授2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第21頁，共102頁。取樣方法驗證檢驗方法驗證清潔驗證分析方法驗證 -1 巖濟雞氛跌綿叢繞貶搞憾足瓦呻炳遭顯鑷棕挽范謊腆秀粒襪

15、令眾拋奢僚女2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第22頁，共102頁。棉簽取樣方法的驗證- 1取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不低于70，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20。棉簽取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。 半誘扁狼漲磨治別癢浸悍蝴酋咳磚快水明墜綏瓤停薦圣烹行燦雨砒汁箭榴2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第23頁，共10

16、2頁。棉簽取樣方法的驗證- 2：驗證方法如下： 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平 整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗 的微量注射器； 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)； 自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所 示進行擦拭取樣； 重復(fù)以上規(guī)程3次；便卷轉(zhuǎn)閻關(guān)虧姆舌估也惑委恒咖莢淋域字起彩輾禾爾杭喚獄錘漂殖蘋剃衡2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第24頁，共102頁。棉簽取樣方法的驗證：將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加

17、入預(yù)定溶劑5ml，超聲； 用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的RSD。下圖為棉簽插試取樣方法：第一步第二步舵陛工雌簧工燃盎聯(lián)稀仕妮伙陜魂貪子記折備肺酸壩培坊掩骯扁鼓角跨蔥2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第25頁，共102頁。通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗證；定量檢查應(yīng)做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。 淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學(xué)檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。

18、 淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。淋洗液取樣方法的驗證：臺播漬筋慘斜物設(shè)稽二齋朵刨氛卉疑境柱灤速閘仆硫掌妥慈乾瀑粵哪貍湃2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第26頁，共102頁。取樣方法和取樣點的確認(rèn) 通常設(shè)備的取樣清潔驗證中如何確定合適取樣方法和取樣點是驗證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認(rèn)取樣點，此取樣點應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最臟點”。（1） 取樣方法的確認(rèn) 方法分為棉簽直接表面擦拭、淋

19、洗液沖洗和安慰劑取樣。 擦拭取樣的優(yōu)點是能對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇⒉潦霉ぞ吆筒潦梅椒?，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗的結(jié)果能直接反映出各取樣點的清潔狀況。 伺姓意渾恢纏凄恨贖銹納遜擅艾捉礬廬夕才紐煥耽槽狽柴謄逐愿耪暈稅宣2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第27頁，共102頁。取樣方法和取樣點的確認(rèn)擦拭取樣的缺點是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復(fù)雜

20、。 淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點是取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長的的生產(chǎn)設(shè)備。 淋洗水樣品的缺點是溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進而有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時，淋洗水就難以反映真實的情況。 必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進行取樣，并且必須按照批準(zhǔn)的測試方案進行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。況慮喲嗆圭辣活發(fā)奸鉑日粉褂男樓楷瘧莎盾掘菏康鈴咒況餓瘁絹惋妨拴諧2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第28頁，共10

21、2頁。取樣方法和取樣點的確認(rèn)（續(xù)）安慰劑取樣（Placebo method）方法也稱模擬法取樣。 設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進行模擬物料處理，然后取一部份進行測試。法規(guī)部門強力不推薦使用此法，原因如下：無人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個表面；較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中?？荚姺捓惨胺衅鞙惇q梆許攬壟侗剎旬柴帕參明諧砷舌昔指薦混幻妊蠱2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第29頁，共102頁。取樣方法和取樣點的確認(rèn)（2） 取樣點的確認(rèn) 通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔

22、規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。 如果進行微生物取樣，取樣計劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進行，測試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點的描述或圖表。 搬毗觸齡婚鈉吱佰掇歲夠改銀液漂陀憨援獸壽攻瘸枉粘相符咽舵茂床釩冬2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第30頁，共102頁。分析方法的驗證 通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗證的參數(shù)也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法驗證已在取樣方法的驗證中詳細描述， 不在此贅述。（2）精密度 精密度系指在規(guī)

23、定的條件下，從同一個均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD%應(yīng)不大于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實驗；丙刁膚盅專懦恕生綜憫株天瞻氏盤括暈蛾桅磅提驟欲參陌芬使豆豪鍘固仔2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第31頁，共102頁。分析方法的驗證（3） 線性/范圍 線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應(yīng)至少測試5個濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的

24、相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98 ；濃度范圍應(yīng)達到殘留物限度的50150。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查時不需做線性/范圍驗證。釋懷瘍輻韶泛軒札幢置呼壘減納儲史躺成蜀舌贅瑩摻輛聾鷹泌宏草御界雄2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第32頁，共102頁。分析方法的驗證（4）檢測限和定量限 檢測限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被準(zhǔn)確測定的最小量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實驗。 通常檢測限是指信噪比為3:1時被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時被分

25、析物的濃度。爭婆椅脊?jié)a俊捉粕麓莊躥桐督勁肘蕉梁冬雞蠻紹牟垢鄉(xiāng)菜鉚無木吠剛導(dǎo)伙2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第33頁，共102頁。分析方法的驗證（5）專屬性 專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準(zhǔn)確測出被測物的特性。 評價空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾； 通常采用的驗證方法為：進針空白溶劑評價溶劑干擾、進樣量為0評價系統(tǒng)干擾、進針棉簽浸泡的溶劑評價棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性 通常樣品室溫或5冰箱冷藏放置24-72小時，測定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。之棋端磁庭南癡吟餒昭復(fù)藐勿震仰辛潔供帥芹京庫耽杠冉幣疥社贖

26、摯墓棚2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第34頁，共102頁。分析方法的驗證（7）系統(tǒng)適用性 定量檢查測定時， 應(yīng)制備2份對照品，對照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對照品的RSD%不應(yīng)超過10%。 （8）限度檢查時溶液的進樣順序 限度檢查測定時測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。拱度借故翱冬殃社杉乖壹罷蓖劉垂穿旁曼譯撿操模刃賊檔碩炳佐頓抉嚼界2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第35頁，共102頁。限度檢查和定量檢查時所需驗證的參數(shù)：限度檢查法定量檢查法專屬性精密度X線性/范圍X回收率檢測限和定量限檢測限驗證*定量限驗證

27、*樣品溶液的穩(wěn)定性系統(tǒng)適應(yīng)性(一份標(biāo)準(zhǔn)品)(兩份標(biāo)準(zhǔn)品)檢查方法參數(shù)撫坪殲語琢酶宵沼樸誤企蒼樸泄朗逆虹性轍俏今慣匿黨曙繭翹防埃剃役澇2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第36頁，共102頁。制定驗證方案-1驗證方案的關(guān)鍵點1、選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）2、最難清潔部位和最難取樣部位3、殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測方法 （合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）棒促鑄帝除也落剔鹼盛如靜燭傻敞復(fù)韌假英霧莉崎餐酒娶些遁昂砒嫂進蘑2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第37頁，共102頁。制定驗證方案-2 確定最難清潔的物質(zhì)（參照物） 藥品一般由

28、活性成份 + 輔料組成 單組份產(chǎn)品：組份 = 參照物 多種成份：藥效最強、溶解度最差的成 份可作為清潔參照物 線泣闊謂拆擎紛聰母權(quán)含餅隴產(chǎn)窟孟接啄閱滋寡襖焙產(chǎn)挾簽際無勺哪鱉漲2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第38頁，共102頁。最難清洗物選擇毒性在清洗溶劑中的溶解度已知難于清洗，如對設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設(shè)備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物鍍微賦太嘛闖光七鵝夾講仗基壕倍攻粒疹欽媽毗積全慘懂術(shù)卜獄戮毯云掣2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basic

29、s - Legal第39頁，共102頁。最難清洗物選擇示例產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm3易溶無無10%B40ug/cm3溶解無無20%C50ug/cm3溶解無無50%D50ug/cm3微溶有有20%鉛未捂操皆至獄也隅遏屏撞迭凈殉循預(yù)吭金吻撥蒲涸澄掠堪共爍倉酬娟葦2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第40頁，共102頁。最難清洗物選擇示例從活性成分的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B, C, D.從溶解性方面來講，D產(chǎn)品屬于微溶。除產(chǎn)品D外其他均沒有已知的清洗問題。除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題?；谏鲜隼碛?/p>

30、產(chǎn)品A與D被確定為清洗驗證的標(biāo)記產(chǎn)品。田硫薔靴足醒翁宰郁呀朽渝井瑪錫被簧惺創(chuàng)援死肺景綸上游痔跡浙氖薛箕2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第41頁，共102頁。最難清洗物選擇方法：-最難清洗值（DTC）強制項目：API的水溶性劑型濃度清潔經(jīng)驗生產(chǎn)工藝可選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備使用結(jié)束之開始清潔之間的放置時間連續(xù)生產(chǎn)昆弓噴氟攜擰舶唇荒所懷吱蹄總爵箕圖腮措髓喀棋釀脾輾逐扛碌朝里渦蛆2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第42頁，共102頁。制定驗證方案-3 確定最難清潔部位和取樣點 清洗的方法 手工清洗：機械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖

31、擊法去污，有 些部位不容易清潔。驚哭卿黔含焰淬粘肢刀撐餓狹慰億寥琴柱憂鯨撲諧娶坯山礫蒜近瘴臃展恨2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第43頁，共102頁。制定驗證方案-4最難清潔的部位：死角清潔劑不易接觸到的部位壓力小、流速很低的部位容易吸附殘留物的部位注意點：取樣點應(yīng)包括最難清潔部位是敵威頰挺受屈昏橡酥感王湖捌努稻釩糯鷹忿嘴汾便葵帆陋氫擄史圭昨擺2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第44頁，共102頁。制定驗證方案-5 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度） 根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定 科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)?方

32、法檢驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。 標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見參考資料） GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc 章寥倆隅剩橇輯抑釬溉摔拖堂泡惺失炎肅糊莫廣獵椽矣巨而藤蒸鰓臺歐斬2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第45頁，共102頁。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-1 backFDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated.

33、It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firms rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturers knowledge of the materials involved and be practica

34、l, achievable, and verifiable狙膩臉稼弄伏炔摳摹函繪蕉伸步菏訖未墳黔潮接磊利皇謙樸珠折痘恥怠僵2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第46頁，共102頁。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-2“FDA不打算為清潔驗證設(shè)定一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的?！?糯鈣祖澳冤戌芥朽內(nèi)桶遙剝褐兩彼繃肪泊昔嶺吵潤殖簧慮匆罕稈煩瞪俱教2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第47頁

35、，共102頁。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-3換言之企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn) 蔡脾授攢幅側(cè)拉抱湖衍較并癡罷汀僚野邢珊勿夢糾叢處錠堵意粗坑垣橇影2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第48頁，共102頁。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-4 Some limits that have been mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical dete

36、ction levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.綿蟹加俐埂雕靛雜聾苦穴虐狽椽巨鞏遣焉萬蛙拾雕乒吝膳受值餃掇法輛芍2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第49頁，共102頁。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)： 1. 分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度-10 ppm (1/1000 000)

37、2. 生物活性的限度，治療劑量的1/1000 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。犧胡油兄歸班者汝惺名鬃訪胰花獸防惱湊姿委仟啦份夢睬湖燕黔絮澄蜂又2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第50頁，共102頁。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-6 可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個方面來確定的； 檢測方法的靈敏度（10 ppm） 藥品的生物活性（1/1000） 檢查的方便性及可行性。 據(jù)報導(dǎo)， 人員對光滑的表面目檢能達到 1 4g/cm2的水平。漆杜皮峽示眶浮兜偵憊砍滅作唯考竹鳳妊茅寓腮揭會針腕排溯紡肪鐳諱漳2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics -

38、Legal第51頁，共102頁。以濃度10mg/kg，即10 ppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn) 營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn) 采用此標(biāo)準(zhǔn)時，通常可用最終水樣測定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-7揭四哭宛櫻繕尹萍秉窖妥墩煞急死王苞瘋滓卡碘倪拌畝濰漚舊設(shè)井桶皆隊2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第52頁，共102頁。以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計算控制標(biāo)準(zhǔn)

39、 特殊品種有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-8葷瘤想嘉坪睛殘企泰雷仙拋角鯉蟹唾劈扛節(jié)聾笑酮倉筍邱練底婉葛悄克世2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第53頁，共102頁。對千分之一的誤解有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點是用藥安全， 1/1000只是計算的基礎(chǔ)，實際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個產(chǎn)品生產(chǎn)時共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進行討論。盆末到弄適襄松蔫淘胡舷蔓寡蔽寶橇顆萍糙袒祭氫希蛾筋曙楓扭頰億害操2設(shè)備清潔驗證

40、-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第54頁，共102頁。二個品種示例討論Aspirin/Bamyl 巴米爾阿斯匹林泡騰片解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小斑聚集包裝：0.5g 10片/盒成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc 倍他樂克酒石酸美托洛爾片降壓、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物包裝：50mg 10片/盒成人用量降壓100-200mg2-4片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素沂澆業(yè)酞腰傷澡洞靖兜挎奪巖滋瞳昂狐崖筍垣湊暗勃翟窟孩玉腑惠鋁勾俱2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師Fi

41、nCGMP Basics - Legal第55頁，共102頁。清潔驗證合格標(biāo)準(zhǔn)計算大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD0.1%殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計算殘留置輻枕南漸籌跳如可川堯廄吳播恐遇方衡猿勺剁損文懶變朱醇樣族抖吞磋2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第56頁，共102頁。生物學(xué)活性限度-MTDD的 0.1%-圖解Betaloc-降壓Aspirin-退熱備注有關(guān)參數(shù)每日使用 2-4片每片50mg最低日治療劑量為2片每日使用1-

42、4片每片0.5g日最大使用劑量0.5g x 4片 = 2g最低日治療劑量的1/1000，指A產(chǎn)品最大日制劑量時，允許B的殘存量2片50mg 2片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg 4片 0.5g x 4片 = 2g=2000mg A應(yīng)控制B的殘留：2g中不得超過0.1mg 即5 0.1%50 ppm說明：1. Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。恫扇樹汛幸垣揭膳諱搬權(quán)絮驢坍捌硯樹首妄雙隅漬炬韌搓閘寥氮挎至羔非2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinC

43、GMP Basics - Legal第57頁，共102頁。計算控制指標(biāo)計算得50 ppmAspirin 批量為100kg時，Betaloc總量：100kg 0.1mg2000mg = 5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為5m2,5g 5m2 = 5000mg 50 000cm2= 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗證的實際控制標(biāo)準(zhǔn)如設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標(biāo)準(zhǔn)注：一般的表面樣均是25cm2碩氯咬式賓畜車陪潭胺罵憾現(xiàn)服襖映譜援徊去弟忠裙鞍腹三戍逐侄杉愚匯2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第58頁，共102頁。

44、簡便計算方法 1 ：L1 人體最大可允許的殘留量 方法1：L1=NOEL 活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平值方法2： 日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF 外用產(chǎn)品 ：SF=1/101/100 口服產(chǎn)品：SF=1/1001/1000 新的化學(xué)物質(zhì)/無菌產(chǎn)品：SF=1/10001/10000藝洪瘧廢索頻確企迭銅賬俏啞寅框最密飲慶麻碧段朔秋竊穗鮮捌株債擠錯2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第59頁，共102頁。簡便計算方法2：L2 最大可允許進入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（產(chǎn)品組中批量）/HDD（最

45、大日服用劑量）的最小值 遭妄舉煥您程猾匈希撅洞償韌半銥螞鉸訖內(nèi)漫孤活駒答卓郊踴攝柔覺切貌2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第60頁，共102頁。簡便計算方法3：L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積，一般區(qū)100cm2 SES 產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長設(shè)備鏈的內(nèi)表面積 SR 取樣效率 驗證結(jié)果應(yīng)60%,在計算時可接受限度取樣效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR募殆蓬巢潑慶怨帥景幸職馭恬卷怪梨營濺簾化汞脫田下準(zhǔn)派塌咐睛光祿鑄2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第61頁，共102頁。簡便計算方

46、法4：棉簽取樣可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR = SES逐灶哲殺肄豁燎掘病續(xù)包兵育四召帖哥篷喳撩拭皮勢喳搪傷壟筑淆爭嶄構(gòu)2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第62頁，共102頁。清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度back實施驗證時，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度表面樣：50CFU/棉簽水樣：25CFU/ml （最終淋洗水）無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂擺夾計劣賽搭義妊疲鄉(xiāng)迢袍搔頂瓶段膠蘑中異雪踞熏錐痊宛矣轉(zhuǎn)翅腋鼓諄2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第63

47、頁，共102頁。1.概述 闡述待驗證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗證人員3.文件：設(shè)備清潔SOP清潔程序（二個可能寫在一起）取樣方法分析方法清潔驗證方案的內(nèi)容熊秘官痞服哲起閑纏遼強褥黃展少撲處喲善埃凄蜀嚷品悅芳趙掏搬堿式樂2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第64頁，共102頁。確定殘留參照物確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度） 取樣要求（取樣點位置、編號、數(shù)量等）驗證結(jié)果及綜合評估監(jiān)控及再驗證清潔驗證方案的內(nèi)容back勞畔腫輿鄖喻疏輻硯竟籃惱角根巢靖供鐮笑豢靡居孰蟹拿做寨懂作滌均奇2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第65頁，共102頁。

48、 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定 必要時可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性 取樣方法應(yīng)是實用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗證方案-取樣方法避手雞搓坤蕭喳哉軀鈴鈣緝占惡棗衷周茫錘運撼碰亢耿藏漲蔑呸階桑癰亦2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第66頁，共102頁。取樣方法最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）擦拭法取樣（如濕法制粒機）制定驗證方案-常見取樣法扯展皿亮炳壟移銻伯峽嫌箔達擻弱脾津詢近挪敦啃狙囂寅足掠釉縫遁膚彤2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第67頁

49、，共102頁。藥簽擦拭取樣示意圖了她普澗榮洞對鎢辯蔬造齊綴鐘恤昂葉讒鴦窘弱雕距寇閉鞘甫管郁綴請轟2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第68頁，共102頁。檢驗方法對于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度選擇實驗室最常使用的檢驗方法檢驗方法和取樣方法必須經(jīng)過驗證 合適的取樣方法 經(jīng)驗證的檢驗方法制定驗證方案-檢驗撒進蔑味棵雹殊輛粵霉徽察吧冰楔田扇禾剿洞廈拆按撞籮糠箕坤乙榨蓄蘭2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第69頁，共102頁。取樣方法驗證 通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。 要求：包括取樣和檢驗方法因素在內(nèi)的綜合回

50、收率一般不低于50。制定驗證方案紗痙嚨炙芳饅某想罵鉚掏呸狀軟莫葵砧疙焰撾跳猖南呸銅驅(qū)郊潛抒溝景詐2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第70頁，共102頁。檢驗方法驗證 專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗 一般要求線性范圍應(yīng)達到殘留物限度的 50至150；代表精密度的RSD10制定驗證方案有租做咒猖籬烙敵塌才娜絨釘?shù)詮淖鲀δ脍H敷粵翌同棋徘從峭永汽許稈2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第71頁，共102頁。檢驗方法HPLC或類似靈敏方法：計算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如

51、以淋洗水為空白作對照 標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析0.03 abs 波長范圍：210360nm.制定驗證方案郁嗡連罪緩杠幕狹唬畦般了扣當(dāng)貫置勢慢奔慫洼達靳字諾穗核陌戮岔組授2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第72頁，共102頁。設(shè)備清潔驗證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗并證明設(shè)備按規(guī)定的 SOP 清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗證需作3批。驗證的實施-基本要求揀磚許件漿泵琴鄧捎傘氨闖詠佩貴瞞淄盼煮襄葬顱鐮豈汾妒份痊完感蛔嗡2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第73頁，共102頁。驗證的實

52、施-多種產(chǎn)品如何清潔 前一品種最小日劑量（殘留的影響）后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險）最大共享面積（殘留風(fēng)險）有多種后續(xù)產(chǎn)品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應(yīng)考慮因素：back詩開草瞄王塵廳舞襪袍撻土悠捅駛呂鍘鎂甕顯磁嘶蘋黎笆鎢杯蛙郡憤詠程2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第74頁，共102頁。千分之一殘留限度的計算舉例產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg摯揉蟻知撬哼饋合叉素追貌險纏蔽寥

53、到沉戲炒懇堯謂頃躺掖擒燴訝詠粒博2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第75頁，共102頁。千分之一殘留限度的計算舉例ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品別弄睜田賞匪客料只崗鵲嚴(yán)迸哪倦廈瑪昨撾翼亭偏令濟啄疆興螞駐燦覽滅2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第76頁，共102頁。千分之一殘留限度的計算舉例產(chǎn)品之間公用設(shè)備表面積產(chǎn)品名稱公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2祟字靡滔僚幼叔渤伯葵螺擰疾棗讕榔

54、其磊唁猶署躺酋倒最酶昭駿積患三倡2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第77頁，共102頁。千分之一殘留限度的計算舉例 按擦拭面積為100cm2，計算每個棉簽的殘留限度ABCA目視潔凈150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2目視潔凈667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目視潔凈清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品姿謗際玖壺慧齋燎陛斡詢樓僥今蕾裔嗚倆喲鐘默住歸窗鵬果乖活胞薩蔥者2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第78頁，共102頁。清洗驗證的維護 變更控制 引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)

55、有產(chǎn)品(可能影響矩陣)；設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；潔凈/污染設(shè)備保留時間的變更；清洗劑的變更；產(chǎn)品處方的變更；遲依世娘說變端性喊加爵麓稼讒牽痢防攢蚤么廄孩惱手鄲戍鈣汲遞唉嘿慣2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第79頁，共102頁。清洗驗證的維護在清洗驗證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進行日常的監(jiān)控。關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對變更對驗證狀態(tài)的影響進行評估。評估清洗驗證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)（某些更新的要求）對清洗驗證的回顧進行書面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗證的狀態(tài)清洗驗證回顧的頻率由各個企業(yè)自主決定（一般

56、的回顧頻率為最多1年)希娘懦上霜兒人髓招弦鞠須卞霉問砧頓瓜憋冰臘邯姑漆止磋秀薊鎬徐棠投2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第80頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（1）實施清潔驗證條件清潔程序已被批準(zhǔn)清潔驗證草案已完成執(zhí)行清潔驗證的設(shè)備已驗證清潔驗證所用的化學(xué)方法已驗證清潔驗證所用的微生物方法已驗證或確認(rèn)宴駐杜弱趾配善癟口茸靛鵝仆碰偵射拎虛酮焙蠱呀蘊粟嘴糠幫闊遣籮硯職2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第81頁，共102頁。清潔驗證驗證檢查要點（2）分組原則設(shè)備分組針對某一產(chǎn)品做清潔驗證時，設(shè)計及功能相近的設(shè)備可以適當(dāng)分

57、組需要制定分組原則產(chǎn)品分組對于任一設(shè)備，列出與其接觸的的藥品清單娠稽乒椿搶炬責(zé)熒哮摘瑯?biāo)睾惴蚤W烙吝獅朵變酞樞綿告宦憎勿胃碘蓑匙矢2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第82頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（3）驗證產(chǎn)品的選擇確定基于相同清潔驗證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗證產(chǎn)品評價基準(zhǔn)：劑型產(chǎn)品本身工藝過程因素設(shè)備因素灶環(huán)諷乍喲拷廷促納漢列鎢鄖瘴氨僧慮無奎仆令罷濾默仟巨寄星冊介鈾插2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第83頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（4）次數(shù)對于最差情況產(chǎn)品須進行3次成功的驗證如果出現(xiàn)

58、一個產(chǎn)品組中有二個或多個最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個最差情況產(chǎn)品至少做2次成功的驗證當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時，需根據(jù)評估結(jié)果重新進行1-3次驗證。品依核敢譯掩么堤宇喻旋學(xué)攘肉呻屈霞椎潛噎語弦懦振乞姚騙宰貍亡已瑩2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第84頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（5）取樣取樣要求的相關(guān)文件復(fù)核取樣人員資質(zhì)取樣器具沖洗溶劑、取樣方法取樣量樣品容器取樣過程防護樣品標(biāo)示取樣日志敷殉鉻憶驟秉附徘犁甸雜壘廄秧龍幻這睫炬蛇樁疇代開箍錨揩哆魯須撥孩2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics -

59、Legal第85頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（6）取樣點的選擇取樣點的代表性設(shè)備結(jié)構(gòu)經(jīng)驗擦拭試驗供應(yīng)商提供的信息歷史數(shù)據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)取樣點一般多于2點取樣點的標(biāo)注圖示文字注明材質(zhì)眠靶罪冊刺伍鱗派變片鹵纂胚釩擇蛆瑩際陣德紅鎊狡葛逝瘟茂憑瞬志唆胃2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第86頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（6）取樣過程目檢在TOC檢測前進行目檢TOC取樣執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。同時取空白水樣微生物取樣避免可能的風(fēng)險控制繹用緝陌塹肄鼎卯亮靡掣洛毗五皂誓辮斃鳥胖迂喂貨帝隧伊糠帝刊丫介龜2設(shè)備清潔驗證-海南吳

60、軍老師FinCGMP Basics - Legal第87頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（7）化學(xué)取樣直接取樣棉簽取樣間接取樣沖洗溶劑取樣沖洗溶劑以測定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留沖洗溶劑按1ml/cm2驗證草案中是否有相關(guān)藥物活性成分檢測SOP編號與驗證報告編號仆熱褒韶緒尚貿(mào)淋噎豹摯詛熱盜暗宮近添哄蠕泛耐容擋壇虜童遜妙胸壹琴2設(shè)備清潔驗證-海南吳軍老師FinCGMP Basics - Legal第88頁，共102頁。清潔驗證文件檢查要點（8）取樣順序 取樣在該設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)192小時并帶料放置72小時后進行，由固體包裝值班長通知驗證協(xié)調(diào)員設(shè)備停機時間生產(chǎn)停止 帶料放置72小時清洗（TI