【學習課件】第三章烴化反應-之一

1、第三章 烴化反應藥學院 鞏 凱E-mail: Tel: 851977692014.03.15藥物合成反應精選課件本章主要內容3.1 N-原子上的烴基化3.2 O-原子上的烴基化3.3 C-原子上的烴基化精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.1 氨及脂肪胺的N-烴基化 鹵代烴法（1）反應通式精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應機理氨或伯、仲、叔胺中帶有孤對電子的氮原子具有堿性，親核能力較強，向鹵代烴（RX）中顯正電性的烷基R親核進攻（SN2），得到高一級的胺鹽或季銨鹽精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）影響因素 鹵代烴的結構 鹵素 IBrClF 溶劑精選課件3.1 N-原子上的烴

2、基化（4）應用特點 伯胺的制備 （a）大量的氨與鹵代烴反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化 （b）Gabriel（加布里埃爾）合成精選課件3.1 N-原子上的烴基化（c）Dlpine反應（得勒賓那胺合成）精選課件3.1 N-原子上的烴基化 仲胺的合成使用大量伯胺雜環(huán)鹵代烴或仲鹵代烴與氨或伯胺反應，或伯胺的體積較大，由于位阻的影響，主要得到仲胺鹵代烴，帶有吸電子基團精選課件3.1 N-原子上的烴基化環(huán)氧乙烷與仲胺反應-羥基取代的N-烴化產物抗心絞痛藥物阿折地平（Azelnidipine）的中間體精選課件3.1 N-原子上的烴基化 叔胺的制備仲胺與鹵代烴作用或伯胺與過量的鹵代烴作用可得叔胺抗精神

3、病藥氟哌啶醇（Halopeirdol，3.5）仲胺轉變?yōu)殇圎}，增強氮原子的親核性精選課件3.1 N-原子上的烴基化 還原烴化法（1）反應通式還原劑有催化氫化、NaBH4、甲酸及其衍生物等Leuckart-Wallach（劉卡特）反應Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應機理精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）反應特點 還原烴化法 制備伯胺、仲胺、叔胺 低級脂肪醛與氨在Raney鎳催化下還原烴化，產物為混合物。五個碳以上的脂肪醛與過量氨還原烴化主要得伯胺，收率在60%以上。脂肪酮類與氨進行催化氫化還原的收率高低與酮的立體位阻有關，芳

4、基烷基酮及二芳基酮收率較低精選課件3.1 N-原子上的烴基化芐胺堿性較強，易與脂肪或芳香醛酮發(fā)生還原烴化反應，以較高收率制得仲胺抗哮喘藥福莫特羅（Arformoterol）中間體（3.7）的合成精選課件3.1 N-原子上的烴基化 Leuckart-Wallach （劉卡特）反應在過量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物與氨或胺的還原烴化反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化 Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反應在過量甲酸的作用下，甲醛與伯胺或仲胺反應，生成甲基化胺的反應胃炎治療藥曲美布?。═rimebutine）的中間體（3.11）的二甲氨基精選課件3.1 N-原子上的

5、烴基化 其他烴化法N-芐基三氟甲磺酰胺（3.12）精選課件3.1 N-原子上的烴基化伯胺與苯磺酰氯或對甲苯磺酰氯反應，生成相應的磺酰胺，在堿性條件下進一步與鹵代烴反應，再經過酸性或堿性水解，即可得到仲胺，該反應稱為Hinsberg（興斯堡 ）反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有時可在溫和的反應條件下以高產率進行N-烴基化三氟乙酰胺與鹵代烷或環(huán)氧乙烷等作用，進一步水解可得伯胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化利用亞磷酸二酯與伯胺反應，對氮封鎖令其只剩一個氫，再與鹵代烴烴化、水解，可得仲胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化由醇制得鏻鎓鹽（3.14），該鏻鎓鹽與伯胺反

6、應可制得仲胺；若與仲胺作用，可得到較純的叔胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.2 芳胺的N-烴基化 鹵代烴法（1）反應通式RL可以是鹵代烴，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烴等精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應機理 芳胺的氮原子的親核性較弱，發(fā)生烴化反應需要較強的反應條件。除了以鹵代烴為烴化劑外，還有原甲酸乙酯法、堿金屬催化烴化法、脂肪伯醇烴化法及還原烴化法等。精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）應用特點 制備仲胺 鹵代烴與芳伯胺反應，生成仲胺，若進一步反應可得叔胺抗腫瘤藥吉非替尼（Gifitinib）的中間體（3.15）的制備精選課件3.1 N-原子上

7、的烴基化 制備叔胺 鹵代烴與仲胺反應可制得叔胺。帶有吸電子基團的苯胺類化合物或二芳基胺是弱親核試劑，一般需要經強堿脫質子后才能與鹵代烴順利反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化 Ullmann（烏爾曼 ）反應（1）反應通式在銅或銅（I）鹽（一般為碘化亞銅）的催化下，芳伯胺與活性更弱的鹵代芳烴的偶聯反應R、R為H、CN、NO2、CO2R、Br、Cl；X為I、Br、Cl；Y為NH2、NHR、NHCOR等精選課件3.1 N-原子上的烴基化2）應用特點用于芳香仲胺及叔胺的制備如抗精神病藥氯丙嗪（Chlorpromazine）中間體（3.17）的合成精選課件3.1 N-原子上的烴基化 其它烴化法芳伯胺可

8、于酸性條件下，用原甲酸三乙酯烴化，再經水解得N-乙基芳胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化苯胺與脂肪醇可發(fā)生N-烴基化反應，為芳胺氮原子對質子化醇的親核取代反應苯胺硫酸鹽與甲醇需要在高溫高壓下加熱，或者在酸或Raney鎳催化條件下反應制備N, N-二甲基苯胺，可加入銅粉或氯化鈣作催化劑精選課件3.1 N-原子上的烴基化苯胺也可與活性較強的芐醇反應制備仲胺，收率較好可用還原烴化法制備芳胺，收率一般較好精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.3 雜環(huán)胺的N-烴基化雜環(huán)胺的氮原子堿性較弱，一般需要較強的反應條件抗組胺藥曲吡那敏(Tripelennamine，3.21)精選課件3.1 N-原子上的烴

9、基化還原烴化法亦可用來對雜環(huán)胺進行N-烴基化反應氨基比林(aminopyrinum , 3.22)的制備精選課件3.1 N-原子上的烴基化在金屬氫化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于還原烴化例如異喹啉衍生物（3.23）的制備，其反應過程可能是硼氫化鈉還原具有堿性雜環(huán)的N-羧酸鹽精選課件3.1 N-原子上的烴基化如果含氮雜環(huán)上有幾個氮原子，用硫酸二甲酯烴化時，可優(yōu)先選擇堿性強的氮原子進行烴化精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.4 酰胺及酰亞胺的N-烴化 鹵代烴法（1）反應通式強堿作用下；精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應機理在堿存在下，酰胺脫去質子形成的酰胺負離子是強的親核試劑，可與

10、鹵代烴反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）影響因素酰胺與鹵代烷一般需要在堿性條件下反應，只有比鹵代烷活性強的烴化劑，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性條件下反應，且產物多為O-烴化和N-烴化的混合物一般采用DMF、DMSO、丙酮、THF等極性非質子性溶劑，加入相轉移催化劑可提高反應收率精選課件3.1 N-原子上的烴基化（4）應用特點 酰胺的N-烴基化鏈狀酰胺氮上通常只發(fā)生甲基化、芐基化或烯丙基化內酰胺或構型固定的環(huán)狀酰胺發(fā)生N-烴基化反應相對容易鎮(zhèn)靜催眠藥氯噻西泮（Clotiazepam）中間體（3.29）精選課件3.1 N-原子上的烴基化除強堿外，膦葉立德試劑，如P-三(二甲氨基)-C

11、-二甲基膦葉立德（3.30）等也可用于內酰胺的N-烴基化反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化在金屬催化劑Cp*IrCl22（二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銥(III)二聚體）作用下，伯醇可以作為有效的烴化劑，進行酰胺N-烴基化反應一般在無溶劑、堿性條件下進行，收率較高精選課件3.1 N-原子上的烴基化 酰亞胺的N-烴基化 酰亞胺較酰胺易于發(fā)生N-烴基化反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化醇作為烴化劑，可與環(huán)狀酰亞胺經Mitsunobu（光延反應）反應實現N-烴化精選課件3.1 N-原子上的烴基化DMF和草酰氯反應得到Vilsmeier（維爾斯邁爾）試劑（3.34），經Vilsmeier試劑活化

12、后的仲醇（3.35）也是有效的烴化劑，可對環(huán)狀酰亞胺的氮原子進行烴基化，得到構型翻轉產物精選課件3.1 N-原子上的烴基化 還原N-烴基化法（1）H2/Pd/C/Na2SO4還原醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可與伯酰胺和環(huán)狀酰胺發(fā)生還原烴化反應，生成N-烴基化產物精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）TFA/Et3SiH還原實現酰胺的N-烴基化，以乙腈或者甲苯做溶劑時收率較高精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.5 脲、胍、脒與氨基酸酯的N-烴基化（1）反應通式N-脂肪脲在堿性溶液、相轉移催化劑存在下，與可提供碳正離子的烴基化試劑（如鹵代烴，對甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到N-脂肪脲

13、的烴基化產物精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應機理N-脂肪脲的烴基化反應機理為SN2反應歷程精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）影響因素通常采用非質子性極性溶劑（如DMSO）反應，伯溴代烷是最常見的脲的烴化劑。無相轉移催化劑時，氯代烷和所有仲鹵代烷幾乎不反應，相轉移催化劑的加入能顯著提高反應產率，這時通常選擇甲苯作為溶劑。另外，叔鹵代烷在酸催化下也能發(fā)生脲的N-烴基化反應精選課件3.1 N-原子上的烴基化（4）應用特點脲類衍生物可在堿性溶液、相轉移催化下在N上引入烷基或芳基精選課件3.1 N-原子上的烴基化 胍的N-烴基化在某些條件下，胍也能發(fā)生N-烴基化反應。反應條件的控制對反

14、應的選擇性至關重要，胍與簡單的鹵代烴反應易產生單取代和多取代的混合產物，但與空間位阻較大的對甲基苯磺酸酯反應時，會得到收率較好的單取代N-烴基化產物精選課件3.1 N-原子上的烴基化如果某一底物的反應活性低，可通過加入強堿提高氮原子的親核性，從而實現胍的N-烴基化精選課件3.1 N-原子上的烴基化 氨基甲酸酯的N-烴基化氨基甲酸酯的N-烴基化很難發(fā)生，它在強堿（NaOEt、NaH等）作用下，可脫去質子形成氨基甲酸酯負離子。該負離子作為弱親核試劑，可與醛類化合物反應，引入甲基、烯丙基、芐基，或是自身環(huán)合，得到單取代的N-烴基化產物精選課件3.1 N-原子上的烴基化 脒的N-烴基化脒極易發(fā)生異構化

15、，因此，當脒的N原子上有取代基時，一般得到不同N原子上烴基取代的混合物，合成意義不大。只有當脒的氮原子上沒有取代基時，才會得到單取代產物精選課件3.2 O-原子上的烴基化3.2.1 醇的O-烴基化醇的氧原子進行烴化反應可制得醚，簡單醚通常采用醇脫水的方法制備。本節(jié)著重討論通過醇與烴化劑反應制備混合醚的方法 鹵代烴化（1）反應通式 Williamson（威廉森）合成精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應機理 醇O-烴基化反應為親核取代反應，可以是單分子的，也可以是雙分子的，主要取決于鹵代烴的結構伯鹵代烴通常是雙分子親核取代精選課件3.2 O-原子上的烴基化隨著與鹵素相連的碳原子上取代基的增

16、加，逐漸按SN1機理反應。在中性或弱堿性條件下，也可進行單分子的SN1親核取代反應反應速度（）僅與RX的摩爾濃度有關，即= k RX 精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）影響因素 醇的結構加入強堿；仲醇的活性大于伯醇，且從SN1機理過渡為SN2機理 鹵代烴的結構鹵素的活性順序是I Br Cl 反應溶劑在極性非質子性溶劑中，醇鹽的親核性得到加強，對反應產生有利影響精選課件3.2 O-原子上的烴基化（4）應用特點 醚的制備 醇羥基氫原子的活性不同，進行烴化反應時所需的條件也不同抗組胺藥苯海拉明（Diphenhydramine, 3.42）合成精選課件3.2 O-原子上的烴基化 改進的Willi

17、amson合成 用醇鉈與鹵代烴在乙腈中反應，可得到醇的O-烴化產物，且收率較好精選課件3.2 O-原子上的烴基化 二叔丁基醚的制備 二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反應制備。因為叔丁醇鉀是強堿，位阻大，不能對鹵代叔丁烷發(fā)生SN2進攻，且易發(fā)生E2消除反應；若采用酸催化條件，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，給其制備帶來限制精選課件3.2 O-原子上的烴基化 環(huán)醚的制備 鹵代醇在堿性條件下進行分子內的Williamson反應，可制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物抗艾滋病藥福沙那韋鈣（Fosamprenavir）環(huán)醚中間體（3.44）精選課件3.2 O-原子上的烴基化 環(huán)氧乙烷法 （

18、1）反應通式環(huán)氧乙烷可以作為烴化劑與醇反應，在氧原子上引入羥乙基，亦稱為羥乙基化反應精選課件3.2 O-原子上的烴基化2）反應機理環(huán)氧乙烷衍生物一般在酸或堿催化下發(fā)生開環(huán)，反應條件溫和，速度快堿催化下親核試劑親核能力強，進行的是雙分子親核取代反應精選課件3.2 O-原子上的烴基化酸催化的作用是使環(huán)氧化合物的氧原子質子化，C-O鍵將優(yōu)先從比較能容納正電荷（即取代較多的環(huán)碳原子）的一邊斷裂，生成伯醇產物為主精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）應用特點 烷氧基醇的制備精選課件3.2 O-原子上的烴基化 聚醚的制備 用環(huán)氧乙烷進行氧原子上的羥乙基化反應時，由于生成的產物仍含有羥基，如果環(huán)氧乙烷過量

19、，則形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇時，必須使用過量的醇，以免聚醚的生成精選課件3.2 O-原子上的烴基化 其他烴化法烯烴對醇進行O-烴基化反應生成醚，可看做是非經典的Micheal加成反應，當烯烴雙鍵位有羰基、氰基、酯基等吸電基存在時反應易發(fā)生喹諾酮類衍生物（3.47）對丙烯腈的加成反應精選課件3.2 O-原子上的烴基化芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊鹽（R3O+BF4-）是強的烴化劑，較不穩(wěn)定，常用于引入分子量較大的烴基，還可用于立體位阻較大的醇的O-烴基化反應精選課件3.2 O-原子上的烴基化對于手性碳原子上氫位于羥基 或 位的旋光性醇來說，如用Williamson法烴化易引起消

20、旋化，而用R3O+BF4-則可以避免消旋化的發(fā)生，如化合物（3.49）的制備精選課件3.2 O-原子上的烴基化3.2.2 酚的O-烴基化 鹵代烴法（1）反應通式 堿存在下很容易得到較高收率的酚醚溶劑可為水、醇類、丙酮、DMF 、DMSO、苯或二甲苯等精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應機理 堿性條件下，酚形成的芳氧負離子向鹵代烴中顯正電性的R進行親核取代，X作為負離子離精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）應用特點 用于制備芳基脂肪醚如抗心絞痛藥普萘洛爾（Propranolol）的中間體（3.50）的合成精選課件3.2 O-原子上的烴基化 硫酸二甲酯法（1）反應通式硫酸二甲酯與水溶性

21、酚的堿金屬鹽作用可制備芳基甲基醚精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應機理在堿性條件下，酚氧負離子向顯正電性的甲基親核進攻，CH3SO4-作為負離子離去，酚氧負離子與甲基正離子結合形成芳基甲基醚精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）應用特點與酚反應可在堿性水溶液中或無水條件下直接加熱，兩個甲基只有一個參加反應精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應機理 重氮甲烷法（1）反應通式精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）影響因素重氮甲烷與酚的反應相對較慢，一般在乙醚、氯仿等溶劑中進行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。酚羥基的酸性越大，反應越容易進行。反應中除氮氣無其他副產物生成，因此后處理簡單，產品純度好，收率高。缺點是重氮甲烷價格昂貴，且有爆炸性，制備它及其中間體均有毒，不宜大量制備精選課件3.2 O-原子上的烴基化 DCC縮合法（1）反應通式 DCC即二環(huán)己基碳二亞胺，是一種非常重要的脫水劑，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶聯生成肽鍵。DCC在較強烈條件下也可使酚-醇偶聯，制備芳基烷基醚精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應機理伯醇或某些仲醇能與DCC生成很活潑的中間體O-烷基異脲（3.54），它與酚進一步作用而得酚醚，同時生成一分子二環(huán)己基脲（DCU，3.55）伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低精選課件3.2 O-原子上的烴基化 Mitsunobu（光延） 反應芐醇