DNA甲基化與癌癥共36頁課件

1、DNA甲基化與癌癥16、云無心以出岫，鳥倦飛而知還。17、童孺縱行歌，斑白歡游詣。18、福不虛至，禍不易來。19、久在樊籠里，復得返自然。20、羈鳥戀舊林，池魚思故淵。DNA甲基化與癌癥DNA甲基化與癌癥16、云無心以出岫，鳥倦飛而知還。17、童孺縱行歌，斑白歡游詣。18、福不虛至，禍不易來。19、久在樊籠里，復得返自然。20、羈鳥戀舊林，池魚思故淵。 DNA甲基化與癌癥福建醫(yī)科大學 李丹 DNA甲基化DNA甲基化是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）將甲基從S-腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5位來完成的，參與調(diào)控基因的表達和細胞分化的過程，在哺乳動物的發(fā)育中有重要的作用。其特點有：DNA甲基化是重要

2、的表觀遺傳修飾 主要發(fā)生在DNA的CpG島 通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）來完成 可分為高甲基化和低甲基化“課堂是教育教學的主陣地，提高教育質(zhì)量必須首先提高課堂教學質(zhì)量。” 袁貴仁 中學歷史教學在國民教育中以其自身的特點承擔著傳承優(yōu)秀民族文化思想、提高國民素質(zhì)的重任。但在實際的中學教學中歷史教師卻倍感無奈。歷史成為“雞肋”，食之無味又欲棄不能，于是“副科”“枯燥”成為它的代名詞；而歷史教師的地位就只能用“尷尬”來形容了。怎樣在如此“慘烈”的環(huán)境下提高教學效果，發(fā)揮它的優(yōu)勢，取得驕人的成績？本人覺得歷史教師應從自身做起，找出教學中的亮點，改進方法才能把學生的目光從“主課”上吸引過來。已往有不

3、少好的方法如歌曲、對聯(lián)、漫畫等，但我們還可以秀出更多的亮點優(yōu)化課堂，運用科學發(fā)展觀創(chuàng)新歷史教學。 一、教學導入的多樣化 所謂“鳳頭、豹尾、豬肚”，漂亮而短小精悍的導語能統(tǒng)領(lǐng)全文直至漸入佳境。 1.說文解字 即運用司空見慣、耳熟能詳?shù)某Ｓ谜Z作出新的解釋或探究其原義，吸引學生的有意注意。比如“笨蛋”一詞，在現(xiàn)代人看來等同于白癡，指智商極其低下的人。但其原義卻并非如此，更與智商毫無關(guān)系。在說文解字光雅?釋草中均作出介紹：“笨”是竹子的里層，是竹子殺去青皮后留下的部分。后稱史書為“竹白”，到魏晉時已轉(zhuǎn)成笨重之意，但仍和智商高低沒有聯(lián)系。東晉時道教領(lǐng)袖葛洪才將“笨人”與智商掛鉤，清代“笨”慢慢和“蛋”組

4、合形成“笨蛋”一詞。這樣引導學生學習東漢的蔡倫造紙抑或中國造紙術(shù)這一專題。 就是用一兩個詞高度概括本節(jié)課的內(nèi)容，起到一斑窺豹、一葉知秋的效果。如講授洋務運動一節(jié)時，可先提煉出三個詞：“自救”“中體西用”“近代化”。通過“自救”了解作為統(tǒng)治階級的地主面臨內(nèi)憂外患時，洋務派希望通過學習外國的先進技術(shù)，興辦軍事企業(yè)、民用企業(yè)、新式學堂、創(chuàng)建新式海軍以達到“自強”“求富”的目的。而實際上完全是一場對內(nèi)鎮(zhèn)壓、對外抵抗、維護封建統(tǒng)治的自救運動。由于地主階級的局限性，洋務派不可能認識到致使中國兩次鴉片戰(zhàn)爭失敗的根本原因不光是技不如人，而最關(guān)鍵的是封建制度的腐朽性，所以“中體西用”成為這場運動最終破產(chǎn)的根本原

5、因所在。 3.對聯(lián)式導入 對聯(lián)如何推陳出新更合理地應用？如下對聯(lián)： 上聯(lián)：農(nóng)耕文明成熟，工業(yè)文明萌動，明清國力臻鼎盛； 下聯(lián)：天朝上國夢迷，中外關(guān)系逆轉(zhuǎn)，近代前夜現(xiàn)危機。 橫批：長河日落 繁盛的古代帝國與近代的屈辱、沒落形成鮮明的對比。以一種蕩氣回腸的悲歌、挽聯(lián)展現(xiàn)在大家面前。如此絕妙的景象用在中國近代現(xiàn)代史的第一堂開篇之作中較為合適、妥當?？梢娔艹猩蠁⑾?、溫故知新的才是最佳選擇。 4.借助圖片創(chuàng)設新情境 這種圖片應該能詮釋整節(jié)課的內(nèi)容，再配以相應的設問，使內(nèi)容與導入融為一體，相得益彰，貫穿始終。比如中日關(guān)系專題，可以通過一組圖片來分析：圖一“漢委奴國王金印”，圖二唐鑒真東渡，圖三近代日本在旅

6、順、南京大屠殺，圖四日本前首相小泉純一郎參拜靖國神社，圖五一位日本老兵在盧溝橋上長跪不起，圖六中日邦交正?；鞍傩諒娜毡举徺I日用品。如此一組圖片足以說明中國與日本之間的關(guān)系變化及趨勢，而學生亦能從中自己總結(jié)出這一專題的相關(guān)知識點，省時省力，事半功倍。 二、融入生活、感受生活 高考新理念呼喚課程學習回歸生活，與社會生活相關(guān)聯(lián)，貼近學生生活和社會實際，多創(chuàng)設生活情境，使學生感覺歷史就在自己身邊，親切如品茶醇香、愜意。 比如：英國公布了“脫歐”公投的最終結(jié)果：英國脫離歐盟。這次公投不僅決定著歐盟整體的命運，也會對中英乃至中歐關(guān)系帶來諸多影響。中國人赴英留學一年能省數(shù)萬元。如果脫歐，英鎊匯率勢必大跌，

7、那對于去英國留學和旅游的人來說，算是一大利好?；ㄆ旃烙?，若英國脫歐，英鎊對美元或累跌10%至20%。按在英留學一年學費1.5萬英鎊、生活費1萬英鎊計算，可能因此一年節(jié)省2.4萬4.8萬元人民幣。 三、亮出史學新觀點 教學中加入一些新的觀點可以滿足求知欲，調(diào)節(jié)課堂氣氛。對于教材的觀點可從多個角度分析提出一些新視角，比如： 1.明清歷史定位，教材認為明清時是中國封建社會漸趨衰落的時期，而史學界認為明清時期是中國農(nóng)耕文明高度發(fā)展時期。 2.對鴉片戰(zhàn)爭的影響，不僅強調(diào)它是中國半殖民地半封建社會的開端，而且著重強調(diào)使中國獨立發(fā)展的道路被迫中斷，改變了中國傳統(tǒng)的社會經(jīng)濟。 四、感受名師大家之言 近幾年流行

8、的百家講壇是大家喜聞樂見的：易中天品三國、于丹感受老子、聽紀連海講清史，還有“史上最牛歷史老師”袁騰飛的兩宋風云等。他們深厚的歷史學功底和獨到的見解深深吸引著眾多渴求知識的目光。 總之，歷史教學過程中可以通過科學發(fā)展的觀點引入最新的教學方法創(chuàng)新課堂、優(yōu)化教學，唯有如此才可以改善當前不利的環(huán)境，更好地發(fā)揮優(yōu)勢完成肩負的神圣歷史使命。 對于內(nèi)地西藏班(校)的藏族學生來說，學習數(shù)學一直是他們感到頭痛的事情采用有效的教育方法和手段，幫助藏族學生提高數(shù)學學習成績，順利地完成學業(yè)，不僅是每個教育工作者的職責，而且具有重大的社會意義本文試圖運用“成功教育”理論，探討內(nèi)地西藏班的數(shù)學教學規(guī)律 一、認清藏族學生

9、特點，幫助學生鏟除學習障礙 我校學生都是來自西藏他們分別經(jīng)過小升初考試和中考，經(jīng)過選拔被我校錄取他們是同齡人中的佼佼者他們中的大部分學生學習目的明確，學習認真刻苦，主觀上有努力獲取成功的愿望他們形象思維能力較強，邏輯和抽象思維能力較弱，部分學生自卑感強，忍受挫折的能力比當?shù)睾⒆硬?，加之生活環(huán)境的差異過大，基礎(chǔ)知識不扎實，故而大部分藏族學生學習數(shù)學的積極性不高、困難很多我們應認識到藏族學生的這些特點，尊重他們的個性特征，力求讓每個學生做到揚長避短，幫助學生鏟除學習過程中的各種障礙，相信他們通過努力就能獲得成功 二、實施鼓勵性評價，幫助學生找回自信 實踐證明，一個人只要體驗一次成功的歡樂和勝利的喜

10、悅，便會激起無窮的意志和力量，這充分表明成功對學生的發(fā)展具有激勵作用肯定成績就是根據(jù)學生的實際情況正確評價其學習成果，賞識其微小進步，多鼓勵，少批評，多肯定，少否定，從而激勵學生學習 在長期的數(shù)學教學工作中，教師要把握激勵的時機，及時恰當?shù)乇頁P學生，讓他們通過自身的情感體驗，樹立堅定的信心，從而在愉悅的數(shù)學學習中體驗、享受學習的成功 三、營造良好的教學環(huán)境，為學生提供嘗試成功的機會 1.創(chuàng)造寬松、和諧、合作、民主的課堂氣氛 民主開放、和諧融洽的教學氛圍是促進學生獲得成功的催化劑.我們應該在教學中努力營造民主、平等、和諧、愉悅的教學氛圍一個輕松愉悅的課堂離不開學生的積極投入，而學生的積極投入又離

11、不開教師的鼓勵所以教師要鼓勵學生善思多問，敢于發(fā)表不同的見解，允許學生“別出心裁”、“標新立異”，鼓勵學生從不同的角度發(fā)現(xiàn)問題、思考問題對一時學不好的學生，教師應付出更多的關(guān)心、愛護，尊重他們的人格，維護他們的自尊心 2.創(chuàng)設情境，激發(fā)興趣，讓學生享受學習之樂 由于特殊的文化背景，藏族學生普遍形象思維優(yōu)于抽象思維，根據(jù)這一特點，在教學中，注重實施情境教育，發(fā)揮藏族學生善于形象思維的特長，以形象思維幫助學生進行抽象思維，激發(fā)其學習數(shù)學的興趣，可收到較好的教學效果 3.鋪設臺階，引導探索，讓學生享受攀登之樂 教學中，恰當?shù)匿亯|，可以減緩坡度分解教學過程，分散教學難點，讓學生在已有的水平上，通過努力

12、，理解、掌握知識如，“函數(shù)概念”、“函數(shù)的單調(diào)性”等，可以先復習初中學過的函數(shù)定義、性質(zhì)在講授一元二次不等式時，可以從二次函數(shù)的圖象出發(fā)，幫助學生理解二次函數(shù)、一元二次方程、一元二次不等式之間的關(guān)系，進而探索不等式ax2+bx+c0和ax2+bx+c腫瘤細胞具有以下特征：1.逃避細胞死亡( resisting cell death ) 2.對生長抑制信號不敏感( evading growth suppressors )3.誘導新血管生成( inducing angiogenesis) 4.無限的復制潛能（enabling replicative immortality)5.組織浸潤和轉(zhuǎn)移（ac

13、tivating invasion and metastasis)6.持續(xù)的增殖信號（sustaining proliferative signaling)近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，特定基因的DNA高甲基化在這些過程中均發(fā)揮重要作用1.DNA甲基化與腫瘤細胞逃避細胞死亡機制p53基因是一個重要的抑癌基因，可以促使損傷細胞發(fā)生凋亡INK4a /ARF 基因啟動子區(qū)域的甲基化使p14ARF 表達下降MDM2 表達上升結(jié)合p53使p53發(fā)生蛋白質(zhì)水平的降解使細胞逃離p53引起的凋亡（p14ARF的作用是抑制MDM2表達）1.DNA甲基化與腫瘤細胞逃避細胞死亡機制BNIP3，是一個凋亡相關(guān)因子，它定位于線粒體

14、，可以誘導細胞在缺氧情況下發(fā)生凋亡BNIP3 啟動子區(qū)高甲基化引起B(yǎng)NIP3 表達沉默導致細胞逃避缺氧時的凋亡2.DNA甲基化與腫瘤細胞對生長抑制信號不敏感機制細胞生長抑制因子對細胞生長的調(diào)控存在多種機制，其中由pRb 參與的G1 / S 檢測點調(diào)控尤其重 要。正常情況下：p16蛋白CDK4 /6結(jié)合CDK 復合物與周期蛋白D結(jié)合阻止pRb不能磷酸化促使未磷酸化的pRbE2F結(jié)合阻止細胞從G1期進入S 期起到抑制細胞生長的作用2.DNA甲基化與腫瘤細胞對生長抑制信號不敏感機制DNA甲基化發(fā)生時：p16 基因的啟動子區(qū)域甲基化p16 蛋白表達受到抑制TGF生長抑制信號通路失去作用腫瘤細胞異常生長

15、在丙肝病毒感染的肝細胞中，發(fā)現(xiàn)了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因啟動子的甲基化，p16表達水平下降從而促進了細胞的分裂，在丙肝誘導的肝癌中起著重要的作用。3.DNA甲基化與誘導新血管生成機制新血管的生成是癌癥發(fā)生中重要的步驟，新血 管生成首先需要金屬蛋白酶分解細胞外基質(zhì)，再通過血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 來誘導血管生成組織金屬蛋白酶抑制劑3（TIMP3）抑制金屬蛋白酶的活性與VEFGR2 結(jié)合阻止血管生成腫瘤細胞中TIMP3 的下調(diào)有一部分原因是由于啟動子區(qū)域的甲基化引起的4.DNA甲基化與腫瘤細胞無限復制潛能的機制癌細胞無限的復制潛能主要與端粒酶活性的升高有關(guān)

16、；端粒酶可以利用RNA 逆轉(zhuǎn)錄DNA，解決DNA 復制時末端缺失的問題；正常情況下端粒酶只有在受精卵和干細胞中才有活性，而腫瘤細胞大多具有高活性的端粒酶；端粒酶的重要組成部分人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT) 的活性與端粒酶活性高度相關(guān)。4.DNA甲基化與腫瘤細胞無限復制潛能的機制DNA甲基化發(fā)生時：啟動子區(qū)域特異性位置甲基化人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）激活端粒酶活性升高癌細胞無限復制潛能激活既往認為hTERT 的激活依賴于啟動子區(qū)域的甲基化，是至今唯一發(fā)現(xiàn)的因甲基化而激活的基因。但最近的研究表明，引起hTERT激活的啟動子甲基化有位置特異性，即與啟動子特定部位的甲基化及相關(guān)區(qū)域整體的非甲基化相

17、關(guān)5.DNA甲基化與腫瘤組織的浸潤和轉(zhuǎn)移機制組織浸潤和轉(zhuǎn)移是細胞惡變的重要特征，近年來這方面的研究進展迅速，細胞骨架的異常調(diào)節(jié)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)正常情況下，由-連環(huán)蛋白把-連環(huán)蛋白和E-cadherin 固定到胞內(nèi)肌動蛋白纖維上來加固細胞連接E-cadherin表達下降是通過啟動子區(qū)域的甲基化來實現(xiàn)的氮胞苷( DNA 甲基化酶抑制劑) 可以上調(diào)E-cadherin的表達轉(zhuǎn)移的癌細胞E-cadherin 普遍表達下降5.DNA甲基化與腫瘤組織的浸潤和轉(zhuǎn)移機制KiSS-1 是近年發(fā)現(xiàn)的一個重要的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KiSS-1促進E-cadherin 表達抑制IV 型膠原酶抑制腫瘤轉(zhuǎn)移啟動子甲基化所導

18、致的KiSS-1 表達抑制在胃癌、膀胱癌、肝癌的轉(zhuǎn)移中都有重要的作用5.DNA甲基化與腫瘤組織的浸潤和轉(zhuǎn)移機制抑癌基因LZTS1在一項針對乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，抑癌基因LZTS1 的啟動子甲基化所導致的表達下降與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān) LZTS1 啟動子區(qū)甲基化引起的表達下降在前列腺癌、非小細胞型肺癌、胃癌、乳腺癌中都與預后不良相關(guān)5.DNA甲基化與腫瘤組織的浸潤和轉(zhuǎn)移機制DFNA5 是一個新發(fā)現(xiàn)的乳腺癌相關(guān)基因DFNA5甲基化后，其表達抑制正常情況下可以促進細胞淍亡導致腫瘤細胞轉(zhuǎn)移幾率增大6.DNA甲基化與腫瘤細胞持續(xù)的增殖信號的機 制大部分的癌細胞不需要外界的生長刺激因子的作用就可以完成增殖

19、，原因是細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通 路發(fā)生了變化，導致促增殖因子作用的增強。 SFRPs基因家族編碼的蛋白抑制Wnt 通路6.DNA甲基化與腫瘤細胞持續(xù)的增殖信號的機 制DNA甲基化發(fā)生時：SFRPs 的啟動子區(qū)域的高甲基化SFRPs 表達抑制刺激細胞分裂促進Wnt 通路的過度激活因而細胞在不需要外界生長刺激因子的作用下就可以不斷增殖7.microRNA的高甲基化與癌癥microRNAmicroRNA( miRNA) 是細胞內(nèi)一種重要的非編碼RNA，其功能主要是通過與mRNA 的3UTR 序列互補結(jié)合而抑制mRNA 的翻譯。miRNA 在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)表達水平過程中發(fā)揮重要的作用7.microRN

20、A的高甲基化與癌癥已發(fā)現(xiàn)多種miRNA 在腫瘤細胞中因啟動子區(qū)高甲基化而導致轉(zhuǎn)錄抑制。 這些miRNA 的靶基因中包含一些促分裂增殖的癌基因。 miRNA 表達下降使這些癌基因編碼的蛋白質(zhì)表達升高，從而加速腫瘤的發(fā)生發(fā)展。7.microRNA的高甲基化與癌癥在結(jié)腸直腸癌細胞系HCT-116 中：miR-124a 的啟動子區(qū)異常高甲基化miR-124a 表達減少導致其靶基因CDK6 過表達促進腫瘤發(fā)生7.microRNA的高甲基化與癌癥在急性髓樣淋巴瘤中：miR-193a的啟動子區(qū)異常高甲基化miR-193a 表達減少其靶基因c-kit 過表達促進腫瘤發(fā)生7.microRNA的高甲基化與癌癥 乳

21、腺癌中，miR-355 可以抑制乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移，因為miR-355 可以抑制SOX4 基因表達引起的細胞外基質(zhì)的酶解。 miR-129-2 是另一個和SOX4 表達沉默有關(guān)的miRNA，在結(jié)腸直腸癌和胃癌中都發(fā)現(xiàn)了miR-129-2 的啟動子區(qū)域高甲基化現(xiàn)象。DNA 去( 低) 甲基化與癌癥與癌癥發(fā)生過程中DNA 的甲基化不同，DNA的去甲基化包括：1. 特定基因的甲基化水平降低2. 基因組范圍整體DNA 甲基化的降低2.1 影響染色體穩(wěn)定性和基因組完整性2.2 影響重復序列的表達DNA 甲基化與癌癥的診斷表觀遺傳學的改變是細胞癌變的重要特征之一，因此，細胞DNA 甲基化的變化可以作為癌癥早

22、期診斷的重要依據(jù)細胞DNA甲基化水平的檢測: 甲基化特異的PCR 技術(shù)( methylation-specific PCR，MSP) 由于MSP 的高敏感性，對于癌癥的早期診斷鑒別非常有利DNA 甲基化與癌癥的診斷DNA 甲基化與癌癥的診斷的優(yōu)點：穩(wěn)定性好；有組織特異性；易于檢測；且其異常程度常與癌癥的進展相關(guān)DNA 甲基化與癌癥的診斷在許多癌癥中都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因甲基化水平的改變：如外周血細胞的DNA 低甲基化與膀胱癌的發(fā)生密切相關(guān)CDH13、MYOD1、MGMT、P16INK4b 和RASSF1A 基因的甲基化水平在常見的膀胱癌、直腸癌、肺癌、肝癌等細胞中都表現(xiàn)出了明顯的改變 在非小細胞肺癌中，TFPI-2 基因的甲基化通常意味著較差的預后DNA 甲基化與癌癥治療 與基因的突變不同，表觀遺