《紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變規(guī)范化管理專家共識(shí)》（2020）要點(diǎn)匯編

1、 HYPERLINK /s?_biz=MzIzNjYwNzkzNg=&mid=2247486358&idx=3&sn=b4759dd9cabc78cb5371eeffd2871e57&chksm=e8d40b39dfa3822fd5b4011dff4906e09263a9f539e25af44a107e4dcdbb26b86c6171b33699&scene=27 l wechat_redirect o 點(diǎn)擊文章標(biāo)題可訪問(wèn)原文章鏈接 t _blank 紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變規(guī)范化管理專家共識(shí)（2020）要點(diǎn) 紫杉類(lèi)藥物的抗腫瘤作用于1962年被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷長(zhǎng)達(dá)30年的研究后，自1992年12

2、月29日起，由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)用于治療晚期卵巢癌等多種腫瘤。在中國(guó)，獲批用于臨床的紫杉類(lèi)藥物包括紫杉醇注射液、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體和注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（以下簡(jiǎn)稱“白蛋白紫杉醇”）。2005年，白蛋白紫杉醇被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的治療，2009年在中國(guó)獲批上市，是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于乳腺癌治療的納米技術(shù)藥物。臨床實(shí)踐中，紫杉類(lèi)藥物可用于多種腫瘤的治療，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是腫瘤化學(xué)治療的基石藥物。紫杉類(lèi)藥物的出現(xiàn)顯著提高了腫瘤患者的生存率，然而，其在治療過(guò)程中也會(huì)帶來(lái)多種短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，進(jìn)而影響藥物使用

3、的依從性，導(dǎo)致減量或停藥，對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生不利影響。鑒于此，規(guī)范化管理紫杉類(lèi)藥物在腫瘤治療過(guò)程中的毒性至關(guān)重要。化療致周?chē)窠?jīng)病變（CIPN）是化療藥物對(duì)周?chē)窠?jīng)功能造成的損傷，以及產(chǎn)生的一系列神經(jīng)功能紊亂癥狀和體征。CIPN是紫杉類(lèi)藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，對(duì)臨床醫(yī)生和患者都是一種巨大的挑戰(zhàn)。1 紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)【共識(shí)觀點(diǎn)】：紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚；已知微管結(jié)構(gòu)紊亂、神經(jīng)元和非神經(jīng)元的線粒體受損均與CIPN的發(fā)生密切相關(guān)。紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變以感覺(jué)癥狀較為常見(jiàn)，首先出現(xiàn)于足部和手部，主要表現(xiàn)為麻木和刺痛等；運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能損傷的發(fā)生

4、率相對(duì)較低；各種紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率和緩解時(shí)間有所差異。1.1 發(fā)病機(jī)制1.1.1 微管結(jié)構(gòu)紊亂1.1.2 神經(jīng)元和非神經(jīng)元的線粒體受損1.1.3 軸索變性1.1.4 內(nèi)環(huán)境中的鈣失衡1.2 臨床特點(diǎn)臨床上，紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變主要表現(xiàn)為感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷。其中，感覺(jué)癥狀較常見(jiàn)，首先出現(xiàn)于足部和手部，表現(xiàn)為部分感覺(jué)異常，如麻木、刺痛、振動(dòng)覺(jué)受損和觸覺(jué)改變等。此外，自發(fā)性的燒灼樣、放射性、電擊樣疼痛，以及機(jī)械性/熱性痛覺(jué)異?；蛲从X(jué)過(guò)度敏感也經(jīng)常發(fā)生。運(yùn)動(dòng)癥狀包括肢體遠(yuǎn)端無(wú)力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)受損和行走不穩(wěn)。1.3 周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率和緩解時(shí)間臨床試驗(yàn)報(bào)道顯示紫杉類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)獲

5、批劑量相關(guān)重度（3級(jí)和4級(jí)）周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生率為2%33%。據(jù)報(bào)道，白蛋白紫杉醇外周神經(jīng)病變由3級(jí)改善至2級(jí)的中位時(shí)間為2022d；多西他賽中位時(shí)間為41d；紫杉醇注射液中位時(shí)間為1557d。2 紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的相關(guān)危險(xiǎn)因素2.1 藥物相關(guān)因素紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的嚴(yán)重程度與多種因素有關(guān)，包括溶劑、劑量和用法等?！竟沧R(shí)觀點(diǎn)】：藥物所使用溶劑，如聚氧乙基代蓖麻油和聚山梨酯80與神經(jīng)毒性發(fā)生相關(guān)；此外，紫杉類(lèi)藥物的劑量水平（單次和累積劑量）、輸注時(shí)間和治療持續(xù)時(shí)間均與周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生相關(guān)；年齡、合并癥（如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等）、肥胖、吸煙史、飲酒史和神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史等均可能

6、與周?chē)窠?jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；基于目前的研究，尚未有公認(rèn)的分子生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)CIPN的高危人群。2.2 患者基線特征相關(guān)因素年齡、合并癥（如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等）、肥胖、吸煙史、飲酒史和神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史等均可能與周?chē)窠?jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。2.3 遺傳和分子標(biāo)志物識(shí)別神經(jīng)毒性高風(fēng)險(xiǎn)患者的遺傳或分子標(biāo)志物可能用于預(yù)測(cè)CIPN的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量。3 紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的診斷和評(píng)估【共識(shí)觀點(diǎn)】：紫杉類(lèi)藥物治療開(kāi)始前，須記錄患者既往史、合并癥及其治療情況；此外，還需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，記錄可能存在的任何感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)異常。紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變主要臨床特征包括：肢體遠(yuǎn)端感覺(jué)受累為主，符

7、合長(zhǎng)度依賴性特點(diǎn)（例如手套和長(zhǎng)襪分布）；病變出現(xiàn)與紫杉類(lèi)藥物使用有時(shí)相關(guān)系，包括用藥后發(fā)病、停藥減輕、再用加重；紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變需與多種其他原因?qū)е碌闹車(chē)窠?jīng)病相鑒別。紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變嚴(yán)重程度評(píng)估包括基于醫(yī)生的評(píng)估和基于患者的評(píng)估兩方面。3.1 診斷和鑒別診斷一般來(lái)說(shuō)，CIPN的發(fā)生是逐漸進(jìn)展的，但也有部分患者在接受化療后突然發(fā)病。紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的主要臨床特征如下。遠(yuǎn)端受累為主的多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變，符合長(zhǎng)度依賴性特點(diǎn)（例如手套和長(zhǎng)襪分布）；病變呈對(duì)稱性分布；在給予神經(jīng)毒性化療藥物后發(fā)病，臨床過(guò)程表現(xiàn)為：起病緩慢，病初感覺(jué)癥狀可有暫時(shí)性緩解，之后可表現(xiàn)為進(jìn)行性加重

8、（軸突損害）或感覺(jué)癥狀在開(kāi)始化療后急性發(fā)生、發(fā)展（神經(jīng)元?。慌R床主要表現(xiàn)為感覺(jué)神經(jīng)受累的癥狀和體征，包括感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)減退、感覺(jué)過(guò)敏和疼痛；運(yùn)動(dòng)功能相對(duì)保留，部分患者可伴有輕度至中度肢體無(wú)力，在感覺(jué)病變分布區(qū)可有肌肉萎縮。周?chē)窠?jīng)病變的出現(xiàn)與紫杉類(lèi)藥物使用的時(shí)相關(guān)系，包括用藥后發(fā)病、停藥減輕、再用藥時(shí)加重等，是確診紫杉類(lèi)藥物引起周?chē)窠?jīng)病變的主要依據(jù)。神經(jīng)電生理的發(fā)展使CIPN的診斷和評(píng)估有了更為客觀的指標(biāo)，但是CIPN的診斷還需結(jié)合患者臨床癥狀、體征和神經(jīng)電生理結(jié)果綜合分析。紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變須與多種其他原因?qū)е碌闹車(chē)窠?jīng)病相鑒別。腫瘤本身相關(guān)的副腫瘤綜合征：可表現(xiàn)為感覺(jué)

9、神經(jīng)元病或慢性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病。營(yíng)養(yǎng)缺乏相關(guān)周?chē)窠?jīng)?。河捎谀[瘤消耗或其他因素導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)攝入不足，也可導(dǎo)致多發(fā)性遠(yuǎn)端型周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生。糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變：由于糖尿病患病率較高，腫瘤患者?？砂橛刑悄虿?，部分患者在腫瘤發(fā)生前可能已經(jīng)存在周?chē)窠?jīng)病，也需加以鑒別（主要鑒別要點(diǎn)見(jiàn)表1）。3.2 紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的評(píng)估3.2.1 基于醫(yī)生的評(píng)估3.2.2 基于患者的評(píng)估4 紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的預(yù)防4.1 加壓手套/冰手套4.2 藥物預(yù)防早期關(guān)于紫杉類(lèi)藥物致周?chē)窠?jīng)病變預(yù)防相關(guān)的藥物研究主要包括乙酰左旋肉堿、谷胱甘肽、維生素E等。5 紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變的處理5.1 紫杉類(lèi)

10、藥物劑量調(diào)整【共識(shí)觀點(diǎn)】：1級(jí)或2級(jí)周?chē)窠?jīng)病變一般無(wú)需調(diào)整劑量，3級(jí)或4級(jí)周?chē)窠?jīng)病變主要管理方法為降低化療藥物劑量和/或延長(zhǎng)用藥間隔周期。感覺(jué)異常周?chē)窠?jīng)病可使用的藥物包括B族維生素（維生素B1、B6、B12和復(fù)合維生素B）、葉酸和煙酰胺。神經(jīng)病理性疼痛可使用的藥物包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（阿米替林）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀和文拉法辛）和鈣通道阻滯劑（加巴噴丁和普瑞巴林）。5.2 藥物治療感覺(jué)異常周?chē)窠?jīng)病患者可用藥物包括B族維生素（維生素B1、B6、B12和復(fù)合維生素B）、葉酸和煙酰胺（表6）。神經(jīng)病理性疼痛推薦藥物包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（阿米替林）、5-羥色胺、去甲腎上腺素再