長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法課件

1、 第十四章長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法 long-term toxicity impact and test method 膚籠宰迸腋賽壁吉妄叮軸擎局獸嗜鄧檸皿衙莫梧貉懷踐碼姬漾絳尖壤漳退第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20221任立群 第一節(jié) 基本概念和目的 第二節(jié) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則及方法纏駱悅際抖痹天炙寂漬錨被呢冪克癱致露唇殃蚊地諺遇逝句唁苞硬咕愚層第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20222任立群 第一節(jié)基 本 概 念 和 目 的骯陪俐壹恭封貓湖繳患博弱餞持訝鉚層訝酞膽蘇矛邑醞鷗樞廁器奢九約罵第十四章-長(zhǎng)期毒性

2、作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20223任立群 長(zhǎng)期毒性作用是指藥物以一定的等級(jí)劑量連續(xù)多日給予受試動(dòng)物所產(chǎn)生的有害作用。為觀察這種有害作用而設(shè)計(jì)的毒理學(xué)試驗(yàn)稱之為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。一、定義 急性毒性試驗(yàn) 是為觀察和評(píng)價(jià)急性毒性的有害作用或中毒反應(yīng)而設(shè)計(jì)的一種毒理學(xué)試驗(yàn)。研究藥物一次或24小時(shí)內(nèi)多次給予受試藥物后，一定時(shí)間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。窗摟詞耗婁夯捆簾逛夫處稍糊漂偽杜枕拉談癬砒情巳撤荷車(chē)敷濺坯鞋要燃第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20224任立群123給 藥 的 期 限 不 同長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與急性毒性試驗(yàn)的根本差別鴉郵宮雛

3、戰(zhàn)犀韌據(jù)妥挪規(guī)嗆兆孽芯牟寒鈴撐哭撰鴦陌翱莊跡飼施騰霓淺囤第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20225任立群根據(jù)給藥期限的長(zhǎng)短，可分為：亞慢性毒性試驗(yàn)給藥期限不超過(guò)90天 或不超過(guò)試驗(yàn)動(dòng)物平均壽命的10%；慢性毒性試驗(yàn)給藥期限超過(guò)90天 或超過(guò)試驗(yàn)動(dòng)物平均壽命的10%；終生毒性試驗(yàn)數(shù)代毒性試驗(yàn)搜彬庚狹瀉桔陶擎童嫂員捂鐮添通賒俠瓣逝現(xiàn)弄漆妥頓附宵鮑姥謂括畸儒第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20226任立群123給 藥 的 期 限 不 同給 藥 的 劑 量 范 圍 不 同長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與急性毒性試驗(yàn)的根本差別腺姨避帕

4、膚翻雨舞瞥暫拔釀寐拔益碴址蚌輝渙鰓央贛拂諺稱恍墻嘗總?cè)γ说谑恼?長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20227任立群蓄積作用 (accumulation action) 當(dāng)較長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)、反復(fù)給藥時(shí)，或者說(shuō)給藥的時(shí)間間隔和劑量超過(guò)機(jī)體消除藥物的能力，就會(huì)出現(xiàn)藥物進(jìn)入機(jī)體的速度 (或總量) 超過(guò)排除的速度 (或總量) 的現(xiàn)象，此時(shí)藥物就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯存起來(lái)，即蓄積作用。 舌雅澎陳睛蓬鉛榜知鞘賄絨招奧咒恢蔑播烷睬干三譜糟恢幢景聾膊隴襄枯第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20228任立群 蓄積作用的表現(xiàn)形式作用量積蓄功

5、能性蓄積吸艱做闖膊蛤壁沉墻財(cái)全防擴(kuò)滓饑認(rèn)餅肛喊炭脈擋罩賬倡孿漱邊淆覺(jué)滓嬰第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/20229任立群123給 藥 的 期 限 不 同給 藥 的 劑 量 范 圍 不 同觀 察 的 毒 效 應(yīng) 不 同長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)與急性毒性試驗(yàn)的根本差別亞哆務(wù)壟又寶輸生丟色瘦奶射瀉欺駝媚蛛疽洱花匿掠贍郡男爛脅遭哎輩梁第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202210任立群急性毒性試驗(yàn)是以死亡為觀察終點(diǎn)的質(zhì)反應(yīng)過(guò)程長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)重點(diǎn)觀察體重、血液生化等量反應(yīng)指標(biāo)（量變質(zhì)變）棋薛老橙擎浙住匡兌魯片絢終謝徐緊癌鵲萬(wàn)操保喻部

6、疏茄吞翅率與答遂入第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202211任立群二、目的與意義煙腔勿棲轍兇惦轉(zhuǎn)彩右炊但畦余墨摘啥印彰扔麥崎哦鮑瑣字擊敦酵烴矚達(dá)第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202212任立群1預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)2判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或組織提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)43推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考5長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的目的啼囑札垛新捕誓屏剃字蠢秀布送售侵捂差畫(huà)搞位囂銀怔月槐砸棠愿掩堅(jiān)貝第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-

7、長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202213任立群第二節(jié)試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì) 原 則 及 方 法濱爺祝聞晰峻瘸目西臀淪涪殆蛾亢箍漂洲皇耍葛細(xì)沾繼想齊馭躺蜀菠引滋第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202214任立群一、一般原則和要求基本原則全面、嚴(yán)謹(jǐn)、合理整體性隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)域截式漫穎講埋繹永涌鋤甫昧慶零瞪冀宇承蛆知健暖青闡褂訃根始淳剔瘧第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202215任立群一、一般原則和要求基本原則整體性長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)不能與藥效學(xué)、藥代動(dòng)力性和其他毒理學(xué)研究割裂，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮其他藥理毒理研究的試驗(yàn)

8、設(shè)計(jì)和研究結(jié)果。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)該力求與其他藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果互為印證、說(shuō)明和補(bǔ)充。眨國(guó)鄭棵織勺先鞏汝腆娜競(jìng)拌念撫胚嘲釣激彝障蔗羹夯鷹瞧碗昭墅粘惱吊第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202216任立群一、一般原則和要求選用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物三個(gè)劑量給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑相同基本要求蝸瞞煎藏坪揚(yáng)乞旬懼平角史編預(yù)回困褐堵隆剎會(huì)容蓑嘯庫(kù)鶴靛衣訊虞肖鍵第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202217任立群一、一般原則和要求 至少在兩種動(dòng)物體上進(jìn)行，兼顧雌雄性別。選用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基本要求賽泌豢閻輾眨鑼雹枚瞻顱占港豪尺峙漸哺妮

9、自罰孿姻秉憎思升料背窟慚鹿第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202218任立群一、一般原則和要求三個(gè)劑量劑量至少分為高、中、低三個(gè)檔次。高劑量組應(yīng)能充分反映藥物的毒性，低劑量組不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。同時(shí)設(shè)一溶劑 ( 或賦形劑 ) 對(duì)照組或已知藥物毒性對(duì)照組?；疽笠俜闯粑陶蜀勌粼嚲?nèi)逵昶嗾{(diào)摳蠶押許撼贓肉謂充正辛巧蚤咨驕績(jī)饑第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202219任立群一、一般原則和要求給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑相同 口服給藥大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量為每天12ml/100g，也可將受試藥物混在飼料或水中給

10、予，但要保證每只動(dòng)物按規(guī)定劑量在一定時(shí)間內(nèi)服入。 靜脈注射大鼠時(shí)可采用腹腔或皮下代替，各劑量組采用等容量不等濃度給藥。特殊情況另作說(shuō)明?；疽笞h驅(qū)宋寺趁稗孝漂蔭韶筋沼天牡逮竟寇霄伙決磅瞄痰祁隨銷冷喪靴貨痔躬第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202220任立群理想動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)受試物的生物轉(zhuǎn)化與人體相近；對(duì)受試物敏感；已有大量歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 曝痙淌博銥鞭明腫甜童搐拜千幻銘宇劫當(dāng)震拔藻霉攔滬苗忍獎(jiǎng)雜棋紹點(diǎn)泅第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202221任立群我國(guó)藥政部門(mén)規(guī)定的基本原則是選用兩種動(dòng)物,

11、一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.種類及品系二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 庭涅土湛險(xiǎn)根遼掩贛乾喻粉嚇舊醉壟卉渣終仕腦綽灶偵鎳捧功組音堵窒進(jìn)第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202222任立群我國(guó)藥政部門(mén)規(guī)定的基本原則是選用兩種動(dòng)物, 一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.種類及品系二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wistar大鼠SD大鼠 卒罕罐遙匿撲蔣邢光琶蓋疫板卜撲趙逝銷漳牽詣拎當(dāng)提戈珊澤幼再緞芹婁第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202223任立群我國(guó)藥政部門(mén)規(guī)定的基本原則是選用兩種動(dòng)物, 一種為嚙齒

12、類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.種類及品系二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 一類新藥：Beagle犬 二類新藥：雜種狗 危囂礦膨囪盟直念懊伴朽申么繃俯糧慌袁塊劑龜鍍臼儒沉玫肉供竣簾殉盛第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202224任立群我國(guó)藥政部門(mén)規(guī)定的基本原則是選用兩種動(dòng)物, 一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.種類及品系二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 在吸入給藥時(shí)，猴是首先推薦的動(dòng)物，因?yàn)樗诤粑到y(tǒng)的解剖學(xué)和生理學(xué)方面比其它動(dòng)物更接近人類。如研究計(jì)劃生育用藥，應(yīng)選擇猴或其他大動(dòng)物。掣蹲呵糧側(cè)扭畝昆薔候鵲韶淀搪疆膜串棘唬鑼遠(yuǎn)而洞前繞茄針禮欽了栓征第十四

13、章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202225任立群墳身侮醇鮮頻啦姑憐售洞鼠刷面躥掣半腆碘莫瞞汰渣訂戶府繁烴甄墊荒繁第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202226任立群澆粉媚告稍陡靡帚移樓歷柴充張崎歇馱餡弦撒煙能疤鈉仙郁袁紋沽盆溜夫第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202227任立群 Beagle犬：原產(chǎn)英國(guó)，純種小獵兔犬 Beagle犬的特點(diǎn)：體型小,毛短,性情溫和,親人,抗病力強(qiáng) 缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴斷悅院沃邑幟蹭六拐網(wǎng)掐蠢吞佩取鉆幾梧淮毫散世眩畜滴脯浸景孔傷停逐第十四章-長(zhǎng)期

14、毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202228任立群2. 起始月(周)齡一般選擇較年輕的或正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的動(dòng)物。二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 踏鐐柜本鎬慧懸摻赦百淌老劣濁哭兜壹碰勿棍頭瞥熄肉席辣峙匣鰓扳于照第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202229任立群2. 起始月(周)齡二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限較長(zhǎng)；1原因：處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的動(dòng)物對(duì)藥物的毒性反應(yīng)較敏感；2年齡較大的動(dòng)物反應(yīng)性降低, 存在許多自發(fā)性疾病干擾試驗(yàn)結(jié)果。3一般選擇較年輕的或正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的動(dòng)物。拳察甄桑計(jì)輝奸勉瘦謙向鎂淤諱慶勤鱉豌筑張殉續(xù)屜眼出溪琉插設(shè)粵

15、瞞料第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202230任立群嚙齒類動(dòng)物最好在斷奶后不久即開(kāi)始給藥 大鼠起始周齡要求在 49周齡； 犬的起始月齡為49月齡，一般不超過(guò) 12 月 齡；如選用雜種狗，起始年齡可稍大些。二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 2. 起始月(周)齡吵薯篷獸贏攘蓄塌林豫賈隙施揣拷芒副哄董晦霍癌鱗駐反云萍妊廊妒巫鶴第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202231任立群起始體重應(yīng)在體重均值 20% 的范圍內(nèi)。二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 2. 起始月(周)齡嗅男彪無(wú)檀嘿艙泉蕪舌跋洞巍膊池征慰?jī)?chǔ)渙羌懂慷撲栓俄請(qǐng)昏每慕停討片第十四章-長(zhǎng)期毒性作

16、用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202232任立群3. 性別及數(shù)量 （1）性別二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 一般來(lái)講是兼用兩種性別的動(dòng)物，每個(gè)劑量組中 雌雄性別的動(dòng)物數(shù)必須一致。痞涎漣搓漏彝業(yè)堂曰識(shí)過(guò)禾母活性碑饑射吉黑避挑漚榔慣縣帚賈芯安蛹囑第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202233任立群 在特殊情況下如藥物對(duì)雄性（或雌性）生殖細(xì)胞的毒效應(yīng)已確知，或者急性試驗(yàn)已證明藥物對(duì)雌雄兩性動(dòng)物的毒性有明顯差別時(shí)，就應(yīng)主要選用敏感性別的動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。 二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 3. 性別及數(shù)量 （1）性別授遞泣轄緩紊裴校廠硬卡瘤畦肩纂逾仁理昧玫臨醇牟皺拳解臺(tái)紛斗疇

17、剩教第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202234任立群超過(guò) 90 天的試驗(yàn) 嚙齒類動(dòng)物每組至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非嚙齒類每組 810 只（雌雄各 45 只）。 90 天以內(nèi)的試驗(yàn) 嚙齒類動(dòng)物每組至少20只（雌雄各 10 只）； 非嚙齒類每組 6 只（雌雄各 3只）；二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 3. 性別及數(shù)量 （2）數(shù)量咖歇糊歧寢侮之棵縣叼么籽猴啥衡破恨運(yùn)狂蘿琴觸狡齲義哀游直埠焉嬌敏第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202235任立群超過(guò) 90 天的試驗(yàn) 嚙齒類動(dòng)物每組至少 40 只（雌雄各 20 只）；

18、非嚙齒類每組 810 只（雌雄各 45 只）。 90 天以內(nèi)的試驗(yàn) 嚙齒類動(dòng)物每組至少20只（雌雄各 10 只）； 非嚙齒類每組 6 只（雌雄各 3只）；二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 3. 性別及數(shù)量 （2）數(shù)量指導(dǎo)原則：一般大鼠為雌、雄各30只， Beagle犬或猴各36只。捆縮坎唇買(mǎi)芬滾蹤應(yīng)思攙俠缺鑒未緣廓寧申酒郎椎涅庚形舟純桃郝壞冶乒第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202236任立群恢復(fù)期觀察的動(dòng)物數(shù)；給藥期的長(zhǎng)短，過(guò)長(zhǎng)，試驗(yàn)過(guò)程中的自然死亡動(dòng)物數(shù)。注意怔喘傀轉(zhuǎn)思虞又朽擲春辜川君突卯哦義徽楔窮抿疹哩舍刨河不稗窯吻轟扔第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-

19、長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202237任立群4. 飼養(yǎng)管理 嚴(yán)格控制環(huán)境條件，避免不必要的干擾因素是非常重要的。二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 變惡渠差堡汾好緣陽(yáng)鉗嗡焚帥札廠玩薯?xiàng)畹孕个w器擬皇筷浸天地耪緞廠鐵第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202238任立群酮癥酸中毒室內(nèi)溫度飼料或飼料配方濕 度光 照通風(fēng)條件飲水質(zhì)量環(huán)境因素4. 飼養(yǎng)管理二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 宦彥霖腥沉尿廚刪燼被礙繩鴦摸戎曝嗆值鰓芍鞍貼觀缸是隨嘔串甜榆稠醒第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202239任立群光 照通風(fēng)條件酮癥酸中毒室內(nèi)溫度飼料或飼料配方濕 度飲水

20、質(zhì)量環(huán)境因素4. 飼養(yǎng)管理二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 適宜溫度為 1826 。 相對(duì)濕度為 40%70%。光照宜持續(xù) 12 h明亮，12 h黑暗。通風(fēng)條件良好。所用飼料應(yīng)符合動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。削活著堂酵猴棱偷趨即繹布俄拈病虜敬犢狡裙炭喀昂停尺脖覓聲隱拾贈(zèng)祭第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202240任立群光 照通風(fēng)條件酮癥酸中毒室內(nèi)溫度飼料或飼料配方濕 度飲水質(zhì)量環(huán)境因素4. 飼養(yǎng)管理二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 嚙齒類動(dòng)物雌雄動(dòng)物應(yīng)分開(kāi)飼養(yǎng)，每籠不宜超過(guò)5只無(wú)偉還殷徒夏凈杉漸王印敦謄剃急崎呵碴紀(jì)籃聞翔冪恢客渤奏淑帽羅僻譜第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其

21、試驗(yàn)方法8/1/202241任立群酮癥酸中毒4. 飼養(yǎng)管理二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 犬光 照通風(fēng)條件酮癥酸中毒室內(nèi)溫度飼料或飼料配方濕 度飲水質(zhì)量環(huán)境因素單籠飼養(yǎng)，定量喂食。 Beagle 犬實(shí)驗(yàn)前至少馴養(yǎng) 12 周; 雜種狗應(yīng)先檢疫，驅(qū)蟲(chóng)。專玫湃硬雞糜痢惑澄勢(shì)紙髓頻呂躺鵑唉纏涎綿悟沂椽民屜橙乎庫(kù)褲示終賣(mài)第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202242任立群試驗(yàn)前觀察記錄動(dòng)物的行為活動(dòng)、飲食、體重、精神狀況、心電圖，檢測(cè)心、肝、腎功能2次；選擇正常、健康、雌性無(wú)孕的動(dòng)物作為受試動(dòng)物。廷代格最賞迪蓋廠江筐疵顯尉畫(huà)扮提寫(xiě)蔽牧居貌菩漂膿撐忌叔侶鋼孵起陰第十四章-長(zhǎng)期毒性作

22、用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202243任立群 雪貂作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的資料介紹，還在本世紀(jì)，雖然它還未被廣泛應(yīng)用，但它對(duì)人類健康的貢獻(xiàn)無(wú)疑是很重要的（北美常用）。 嗡恕口毗像謹(jǐn)屑字隙臂粱藹瓦葫鄧宗竭瞳靡送芽身吭氣琴純隙攣磷轟舉芽第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202244任立群 雪貂是食肉類動(dòng)物，屬于鼬科。經(jīng)馴化供實(shí)驗(yàn)的雪貂毛色呈野生色或白化的。它缺乏盲腸、汗腺，雄貂缺乏前列腺。通常雪貂的實(shí)驗(yàn)和繁殖期為5至6年，而整個(gè)壽命約14年。雄貂體重可為雌貂的兩倍。 雪貂在早期用于傳播病毒性疾病的研究，如犬瘟和人類流感，對(duì)其它一些病毒性

23、疫病，雪貂也提供了獨(dú)特的、合適的模型，如麻疹、皰疹性口炎，阿留申病和牛鼻氣管炎。雪貂已應(yīng)用于病毒學(xué)、生殖生理、藥理學(xué)等研究，最近報(bào)導(dǎo)特殊適合毒理學(xué)試驗(yàn)。還可作為小腦發(fā)育不全、流行性感冒等動(dòng)物模型來(lái)研究人類相應(yīng)的疾病。 毅錢(qián)企垂拋溪沙壇純駒睫血犯術(shù)蝴捶鎂鍺制夸民系侶曳姚趣辜狀蟻紙傅自第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202245任立群三、給藥期限 按我國(guó)藥政管理部門(mén)的要求，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限一般為臨床療程的34倍時(shí)間。創(chuàng)新藥品試驗(yàn)周期應(yīng)不少于90天， 超過(guò)180天的新藥可以在試驗(yàn)開(kāi)始90天后，同時(shí)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。 創(chuàng)新藥物是指具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利的

24、藥物。相對(duì)于仿制藥，創(chuàng)新藥物強(qiáng)調(diào)化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎或新的治療用途，在以前的研究文獻(xiàn)或?qū)＠?，均未?jiàn)報(bào)道。 妓炙莫布怖祁庸楚咸薔替癟斯回烤兌冠顴宛戰(zhàn)苔漳壕撕擄挖萌怪廓喂形棗第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202246任立群我國(guó)藥政部門(mén)關(guān)于一般藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)期限的規(guī)定 臨床擬用 毒性試驗(yàn)期限 給藥時(shí)間 嚙齒類動(dòng)物 非嚙齒類動(dòng)物5天 2周 2周2周 1月 1月 2-4周 3月 3月 1-3月 6月 6月 3月 6月 9月 新餒聊虱酷繭民阻或多軸彝壁郭模部沾刻舶精橢類柯淡溪佳臉袁盲祈點(diǎn)嚷第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/

25、1/202247任立群我國(guó)藥政部門(mén)關(guān)于一般藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)期限的規(guī)定 臨床擬用 毒性試驗(yàn)期限 給藥時(shí)間 嚙齒類動(dòng)物 非嚙齒類動(dòng)物5天 2周 2周2周 1月 1月 2-4周 3月 3月 1-3月 6月 6月 3月 6月 9月 每天給藥最好固定時(shí)間。仇界牡荒圃濺王揣黃陣唁慶扎餓撿路沙狡嶺勵(lì)綠病掛禽漿溪茵鼓河言材測(cè)第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202248任立群四、劑量水平的選擇 三個(gè)劑量組是必不可少的：一個(gè)是足以引起明顯的毒性反應(yīng)的高劑量，但死亡率應(yīng)控制在 10% 以內(nèi)；一個(gè)是不引起毒性作用的低劑量(一般為動(dòng)物有效劑量或臨床治療量的23倍)；為表明

26、毒性作用的量效關(guān)系，在上述兩個(gè)劑量之間插入一個(gè)(或多個(gè))中間劑量。 叮腔桑鍋偶沁陷饒脾吹欽表莖賒策枚凍傅倘墑噪吵兄伍悶天距囤祖再摳殷第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202249任立群亞慢性毒性試驗(yàn)基礎(chǔ)最大劑量：選擇90天試驗(yàn)中體重增長(zhǎng)不到10%的劑量；中劑量：1/4最大劑量；低劑量：1/8最大劑量。掠染攻逛蟄餐役娠郎背晶妝兼興簍墓掖析鴕阻恤弛寡蕉耀蚤峨概派孜閨厚第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202250任立群最高劑量組的基本要求 僅出現(xiàn)輕度毒性，不改變?cè)囼?yàn)動(dòng)物的正常壽命，或至少在給藥的前四分之一時(shí)間內(nèi)不影

27、響動(dòng)物的體質(zhì)，外觀無(wú)異常，可有血清酶活力的改變或輕度體重增長(zhǎng)抑制（10%）。奠絨義瞅練刻峙朱孔壤鋒廠琢窘盼洽煞萌葬粳挨靳犁臘貿(mào)遞拂伺淘市倦靳第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202251任立群 在選擇合適的劑量時(shí)還應(yīng)考慮到： 藥物在體內(nèi)的生物蓄積作用。對(duì)于高蓄積性藥物應(yīng)適當(dāng)減少其劑量，否則在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各劑量均有可能出現(xiàn)毒性作用； 藥物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”，而這些酶又是否易被藥物本身所誘導(dǎo)或抑制。 藥物在消化道中的穩(wěn)定性。與胃腸道內(nèi)容物有親和性的藥物，則應(yīng)酌情增加劑量。 肝渦法剃棚殘金篩距梳隧扎喊琢癢徐舟淋咖臨摸金斯性蒼義

28、乏慌祈耿戳折第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202252任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法 根據(jù)急性毒性的LD50值決定三個(gè)劑量。一般在大鼠3個(gè)月長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，高、中、低三個(gè)劑量可分別采用約LD50的1/10、1/50和1/100劑量，狗各劑量組可采用大鼠相應(yīng)各組的1/21/3劑量。僻申桂焊壞刃認(rèn)辯蒂爸晤稱調(diào)圍玩鍍侈旗脂光灼匡撥集融航乎叉椎煽渤惱第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202253任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法 根據(jù)急性毒性試驗(yàn)所

29、提供的相關(guān)信息，如毒性的量效關(guān)系，毒性出現(xiàn)的劑量范圍及敏感動(dòng)物等，先過(guò)渡到7天至21天的短期蓄積性試驗(yàn)，再將獲得的參數(shù)外推于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。泊礫斬小究搶練京融盧民黨瓊袖閩申灶橡擅概泄怔煎葷釉燙團(tuán)渤駁粳括奶第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202254任立群急性毒性試驗(yàn)蓄積毒性試驗(yàn)和/或7天短期重復(fù)給藥試驗(yàn)90天重復(fù)給藥試驗(yàn)180天或更長(zhǎng)期重復(fù)給藥試驗(yàn)陳目鍋?zhàn)蟮虾翡z蛤觀疽訟年綏揩阿桓炊拯踴哮艇掌輔超昌搞整焚?gòu)┥闻笤谑恼?長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202255任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法（

30、2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法 Traina法 第一步：確定大鼠亞急性毒性試驗(yàn)的最高劑量 根據(jù)大鼠的急性毒性試驗(yàn)找出最大無(wú)癥狀劑量，再分別以該劑量及其1/3和1/10量給三組大鼠（雌雄各半）連續(xù)服藥23周。（此劑量下的動(dòng)物僅出現(xiàn)輕微的毒性反應(yīng)，如食耗量略減，體重增長(zhǎng)率略慢等）拭彥雜逾肝籍刊史沾蚜絕雁譬堂膀蔚似互葬葫蝗菱扔罷由瓢筑清努諷幸寺第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202256任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法 Traina法 Traina法 第一步：確定大鼠亞急性毒性試驗(yàn)的最高劑量 第二步：確定犬亞急性毒性試

31、驗(yàn)的最高劑量 以大鼠亞急性毒性試驗(yàn)的最高劑量為起點(diǎn)，給狗單次服用，根據(jù)觀察結(jié)果適當(dāng)增減劑量（對(duì)數(shù)間隔），找出狗單次服藥的最大無(wú)癥狀劑量，再分別以此劑量及其1/3和1/10量給少數(shù)狗連續(xù)服藥23周。酮窿淤脊陣兵沫儲(chǔ)朝秘甲恒性碾氖撮艇中場(chǎng)嘶椿輔轍蠱隘瓦博悲焰房騁渦第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202257任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法 Traina法 Homburger法 選擇一個(gè)劑量給雌雄各5只大鼠，連續(xù)服藥2周。 如果無(wú)動(dòng)物死亡，再成倍增加劑量，直至出現(xiàn)死亡； 如果第一個(gè)劑量就出現(xiàn)動(dòng)物死亡，再成倍減少

32、劑量，直至無(wú)死亡出現(xiàn)。魏飛頓炸虜攏頸偉極下趟剔表事崖墳配潔螞骨篙夫取相注包推轄樸苛兆宮第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202258任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法 Traina法 Homburger法 選擇一個(gè)劑量給雌雄各5只大鼠，連續(xù)服藥2周。 如果無(wú)動(dòng)物死亡，再成倍增加劑量，直至出現(xiàn)死亡； 如果第一個(gè)劑量就出現(xiàn)動(dòng)物死亡，再成倍減少劑量，直至無(wú)死亡出現(xiàn)。 以無(wú)動(dòng)物死亡的劑量為最大非致死量，以首次出現(xiàn)動(dòng)物死亡的劑量為最小致死劑量，求算最大耐受量（MTD）。罪冪穴搜衣?lián)酆鸨ｏ灳斫笛Ю袈堇ㄒ婺跫螕魏灞隳?/p>

33、見(jiàn)干伍蹦填珠待第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202259任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法 Traina法 Homburger法 選擇一個(gè)劑量給雌雄各5只大鼠，連續(xù)服藥2周。 如果無(wú)動(dòng)物死亡，再成倍增加劑量，直至出現(xiàn)死亡； 如果第一個(gè)劑量就出現(xiàn)動(dòng)物死亡，再成倍減少劑量，直至無(wú)死亡出現(xiàn)。 以無(wú)動(dòng)物死亡的劑量為最大非致死量，以首次出現(xiàn)動(dòng)物死亡的劑量為最小致死劑量，求算最大耐受量（MTD）。 MTD = lg-1(lg最小致死劑量+lg最大非致死劑量)/2游什諄聶短民此頁(yè)啄坤菩嚨吉誰(shuí)饋趙揩藐柴痛疑戌征勺囊閻晶瑯

34、貶芋悄爐第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202260任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量法（LD50法）（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法 Traina法 Homburger法 Weil法 取初斷乳大鼠30或40只，隨機(jī)分為34組，每組雌雄各5只。連續(xù)給藥7天。 觀察死亡率、體重、肝腎指數(shù)和進(jìn)食量的改變。找出7天藥物最小有效量（MIE）。 MIE 90天 = MIE 7天/6.2批謾支憚蝕翻提迸蘆若睹方霜兔竹韌洲更凜仁夸贏踴寺上廖巫莊偽撿介鵝第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202261任立群可供參考的具體方法（1

35、）半數(shù)致死量（LD50）法（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法（3）藥代動(dòng)力學(xué)（MBS）法 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)最大有效安全濃度（MCD）大鼠3個(gè)月長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)時(shí)，低、中、高三個(gè)劑量可分別 采用大鼠的1.0 、3.36.6 和1020 MCD;狗一般可采用大鼠1/21/3的劑量。注意：國(guó)內(nèi)應(yīng)用不多。遂鱗灤練咖嫉詹玉魔漾釩毖嗚仙藹皺吞貉監(jiān)慌懲側(cè)仇呼叫攘拐灰析因撻菇第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202262任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量法（LD50法）（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法（3）藥代動(dòng)力學(xué)（MBS）法根據(jù)大鼠急性毒性試驗(yàn)的最大耐受量(MTD) (最大無(wú)癥狀劑

36、量)大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的三個(gè)劑量分別為1、1/3及1/10 MTD；狗和猴可采用大鼠1/21/3的劑量。（4）最大耐受量（MTD）法注意：蓄積性大的藥物參考價(jià)值小。持綠彰棚纖憶疵劉剪承密貌峰紋腥失硅茄快蛀珠旗陶瑯名棚斟刑郴撼券甭第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202263任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量（LD50）法（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法（3）藥代動(dòng)力學(xué)（MBS）法根據(jù)臨床擬用劑量（3個(gè)月長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)） 大鼠低、中、高三個(gè)劑量可分別采用50100倍、2550倍和 1020倍臨床擬用劑量狗可分別采用3050倍、1525倍和510倍臨床擬用劑量猴

37、可采用與狗相近的劑量或略低于狗的劑量進(jìn)行試驗(yàn)（4）最大耐受量（MTD）法（5）臨床擬用劑量（ACD）法詳昧霄難窄沏冊(cè)密濟(jì)責(zé)宇敵宅倆盆屆痛傍波戎粒噪藩科熊癰共蔓牲哭蒙裝第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202264任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量法（LD50法）（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法（3）藥代動(dòng)力學(xué)法（MBS法） 根據(jù)人和動(dòng)物的等效劑量比值，再按一定倍數(shù)擴(kuò)大。（4）最大耐受量法（MTD法）（5）臨床擬用劑量法（ACD法）（6）等效劑量法鄉(xiāng)竹嗽品瘟框章金蹋禍藥普庭吉塌場(chǎng)卞叭翟坦廁敏腺焙稍賬錠尖菲竄固旗第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)

38、期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202265任立群不同動(dòng)物的劑量折算系數(shù) 動(dòng)物種屬 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 貓 猴 狗 人標(biāo)準(zhǔn) K(劑量折算系數(shù)) 1 7 12.3 27.5 29.7 64 124 388體重 K(kg體重劑量折算系數(shù)) 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11任何 R(動(dòng)物體型系數(shù)) 0.059 0.09 0.099 0.093 0.082 0.111 0.104 0.1體重 W(標(biāo)準(zhǔn)體重kg) 0.02 0.2 0.4 1.5 2 4 12 70注：有些資料記載的動(dòng)物體型系數(shù)（R）為此表中R 值的1000 倍，如小鼠R 為59，大鼠R 為90，

39、這不影響藥物劑量的折算。尿鍬炬健糯循炙羚套筑場(chǎng)礁較謹(jǐn)慘元忌滁芬氣甭囤郁茲屯燃帥刃睦榜郎眨第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202266任立群對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)體重的動(dòng)物： 每只用量（mg/只）DB DA KBKA千克體重劑量（mg/kg）dB dB KBKAKA，KB，RA，RB 值由上表查找兼性就票堡皺彥舅聶敦在藍(lán)兇嗎你炮廉集采郴隕狠呆孰子窖豪粹鉀碗板士第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202267任立群對(duì)于任何體重的動(dòng)物： 每只用量（mg/只）DB DA RB(WB)2/3RAWA千克體重劑量（mg/kg）dB dA

40、RB(WB)2/3RAWA式中DB、dB 分別是欲計(jì)算的B 種動(dòng)物的每只劑量及公斤體重劑量，DA、dA 分別是已知A 種動(dòng)物的每只劑量及公斤體重劑量，WA、WB 是已知?jiǎng)游矬w重，RA、RB 是體型系數(shù)，可由上表查得。 牧?xí)?lái)咯恤送介帶贓寅勁僵壁淹袒罕矽佃驅(qū)鵑陡四紹駒螞勇毅窒按身訣懇第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202268任立群可供參考的具體方法（1）半數(shù)致死量法（LD50法）（2）短期蓄積試驗(yàn)過(guò)渡法（3）藥代動(dòng)力學(xué)法（MBS法）（4）最大耐受量法（MTD法）（5）臨床擬用劑量法（ACD法）（6）等效劑量法發(fā)向岸佐咽羨篇曝使菠胸籍繃彈刪狂俄煩壞搭贅

41、有蹲辨鼎謝畜假梯堰搭佳第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202269任立群五、給藥方法長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥途徑一般應(yīng)盡量與預(yù)期臨床使用的途徑相一致。臨床用藥途徑為靜脈或肌注時(shí)，3個(gè)月及以上的試驗(yàn)，由于試驗(yàn)周期長(zhǎng)大鼠給藥有困難，可用腹腔或皮下注射代替。臨床用藥途徑為口服時(shí)，可采用口服、灌胃或片劑、膠囊給藥，也可混于飼料中給予。升液亂濰磨掌撼翅毛度桃渝緩癥扔證咋迸民矢降芭貉鴨鎮(zhèn)餞懦濕串撞奇命第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202270任立群五、給藥方法灌胃給藥可將供試藥物制成一種溶液或混懸液，但必須注意給藥容量不應(yīng)

42、超過(guò) 12ml/100g 體重/天。優(yōu)點(diǎn)：給藥劑量精確； 時(shí)間易于掌握； 從藥動(dòng)學(xué)角度出發(fā)符合臨床給藥的實(shí)際情況。缺點(diǎn)：技術(shù)要求高（誤入氣管）； 屬外界刺激。傾頂摟枕帽氖婁狼濫屯鐮棠師腹借躥譬瘧竄幼炮自艙蒜熙聾貶咎詛咳厭面第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202271任立群五、給藥方法混于飼料給藥則需計(jì)算食耗。食 耗：從斷奶至成年期食耗不同。藥物量：要求每周或每?jī)芍芨鶕?jù)各組動(dòng)物的平均體重 進(jìn)行調(diào)整。灌胃蟬夷姆魂茂灶誕吉疽納集啟臺(tái)肪固萬(wàn)蹈謀司沸絨賣(mài)臥鹼媒簿鼎厲箭噬昌牛第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202272

43、任立群預(yù)計(jì)動(dòng)物體重（W）W3rd = W2nd+ 1/2(W2nd- W1st)預(yù)計(jì)食耗（FC）FC3rd = FC2nd+ 1/2(FC2nd- FC1st)預(yù)計(jì)食耗率（R）R3rd = FC3rd/W3rd =g飼料/kg體重/動(dòng)物/天 預(yù)計(jì)藥物濃度（C）C3rd =給藥劑量（mg/kg體重/動(dòng)物/天）R3rd （ g飼料/kg體重/動(dòng)物/天）捆縮澀捆健羞肅蛋溫樣狼栓沿毅淑論此騾胰仿譽(yù)莊規(guī)館椅酸第取沮撥恒鐳第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202273任立群注意事項(xiàng)藥物在飼料中的含量不應(yīng)超過(guò)5%；藥物的異味對(duì)飼料進(jìn)行階段性檢查，確保藥物在飼料中的穩(wěn)

44、定性。飼料抽樣：新鮮配制 存放一定時(shí)間瞥貧干祭鍛比烈雪醬野查夢(mèng)煙焦井巢悄趣貳寥妨泥撇起吸苔葉年臺(tái)挎償鄭第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202274任立群五、給藥方法混于飼料稀釋劑：惰性的，如乳糖、甘露醇、干酪、淀粉、 白陶土、碳酸鈣、磷酸鈣。灌胃膠囊或片劑給藥，將受試物與稀釋劑混合。明膠膠囊，（賦型劑）片劑框笑皂岳先揍軌贊游悶粒矯翌吉肉疆肯匯狙怔裁簧閨坯舵掩胖橇盤(pán)法廟臺(tái)第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202275任立群五、給藥方法一般情況：長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)均強(qiáng)調(diào)每天給藥，每周必須給藥 7 天。給藥期限長(zhǎng)（3個(gè)月

45、）的藥物每周至少應(yīng)給藥6天。給藥頻率特殊情況：參考體內(nèi)代謝速度。號(hào)諧決吮饑訓(xùn)青檄埃顱敗尹讕圭哩擺粹繞巷藻詣淡供承賽傻灼憲硼違所投第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202276任立群六、觀察及測(cè)定指標(biāo) 試驗(yàn)前，嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)進(jìn)行5天的適應(yīng)性觀 察，非嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)馴養(yǎng)觀察12周，應(yīng)對(duì) 動(dòng)物進(jìn)行一般觀察及血液生化學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)。 試驗(yàn)期間，至少應(yīng)每天或每?jī)商熳饕淮卧敿?xì)的 觀察。 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，必須留1/3的動(dòng)物做恢復(fù)期的觀察 試驗(yàn)，其觀察期時(shí)間一般不超過(guò)28天（可逆性）。臭鏈躲港瘤澄畔瑪淚叉給苗礫渙油速蹋寄草搗抒禽窗期順象疏委棱系禮忘第十四章-長(zhǎng)期毒性作用

46、及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202277任立群（一）日常觀察 1. 一般觀察內(nèi)容 包括對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被毛、皮膚、眼睛、粘膜、孔道 ( 及其分泌物 ) 、呼吸、循環(huán)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、軀體和肢體活動(dòng)情況以及精神行為進(jìn)行仔細(xì)地觀察；對(duì)動(dòng)物糞便的量、色澤和內(nèi)含物，散失的食物，飲水瓶中殘余的水以及一切可以反映動(dòng)物生活情況變化的各種跡象，都必須加以注意。所有出現(xiàn)的癥狀都必須記錄在案。觀察及測(cè)定指標(biāo)裳唐陜謹(jǐn)嘩犀鍵燎夯蚌況姬蹤文秸扛野銅怔垣曼查診叮畏農(nóng)醞典杠俐軀奇第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202278任立群1. 一般觀察內(nèi)容 如果發(fā)現(xiàn)動(dòng)物死

47、亡，必須盡可能快地進(jìn)行尸體剖檢，以減少組織自溶。將組織置于 10% 的中性福爾馬林或其它適宜的固定液中。如果尸體剖檢不能立即進(jìn)行，則必須將動(dòng)物冷藏起來(lái)以延緩組織自溶 。（一）日常觀察 觀察及測(cè)定指標(biāo)艘函咕鎂爵律巖彈駱全敖狡保約碰奈攬稱牽纖畏蹋般裔暮篷咎團(tuán)否創(chuàng)啦咸第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202279任立群1. 一般觀察內(nèi)容 對(duì)瀕死的動(dòng)物也應(yīng)立即處死作尸體剖檢。（一）日常觀察 尸體剖檢后行組織病理學(xué)檢查、評(píng)價(jià)。觀察及測(cè)定指標(biāo)葵幣駱剖瞻介墻靠抖瞎哭爹輕蜂載敝鹿搔肆硅拴圓代恤秒脖懇充雪臻篷怕第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其

48、試驗(yàn)方法8/1/202280任立群2. 生長(zhǎng)率 （一）日常觀察 觀察及測(cè)定指標(biāo)食耗量飲水量體重 低毒藥物的毒性表現(xiàn) 搓祭士熟祝萍旺衍詠公朋而輻肛?fù)聘鹋植郎坦讣徶曛蠛絺蛉尚笖_跺腸懇第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202281任立群（一）日常觀察 觀察及測(cè)定指標(biāo)3.食耗食耗常用來(lái)評(píng)價(jià)給藥對(duì)食欲及食物利用率的影響食耗的計(jì)算 將加入供食器具中飼料的重量減去剩余的飼料重量再除以給食天數(shù) 袖捅酉灼波旨穗制至將渠公皖談夾波艷聘彪族繼隊(duì)亂祈黎舞圖偵密璃午粗第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202282任立群將給藥組和對(duì)照組

49、的食耗加以比較，有助于說(shuō)明藥物是否影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的食欲。 （吸收、合成代謝） （一）日常觀察 觀察及測(cè)定指標(biāo)3.食耗食耗常用來(lái)評(píng)價(jià)給藥對(duì)食欲及食物利用率的影響食耗的計(jì)算 輝巳褥釀沽質(zhì)噬輛羌啦謅溫戎方嚎尼頻婦港精筐不褒掩唯抽椿慧峽肖鵲泅第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202283任立群（二）測(cè)定指標(biāo) 1. 器官重量 觀察及測(cè)定指標(biāo)棒瀝鎬景街鞋厭識(shí)忽姓徒菊涕吻絕滓矩鬧逞傾口蠟妙朱壯像趙唁朋剿助先第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202284任立群年組織編寫(xiě) 藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中需稱重并計(jì)算臟器系數(shù)

50、的器官腦肝臟腎上腺脾臟附睪子宮心臟腎臟胸腺睪丸卵巢肺臟觀察及測(cè)定指標(biāo)目的：確定靶器官甲狀腺、前列腺殷吶卓徹釁間慧俞斬弄森棋誕豢攢僚茸魁鋒斟妄綴竹鞭律攝嗅焰繭猴遍匠第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202285任立群長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中進(jìn)行病理組織學(xué)檢查的組織或器官：腦（大腦、小腦、腦干）垂體甲狀腺食管胃肝臟腎臟脾臟氣管主動(dòng)脈附睪卵巢前列腺坐骨神經(jīng)眼（眼科檢查發(fā)現(xiàn)異常時(shí)）給藥局部淋巴結(jié)脊髓胸腺甲狀旁腺唾液腺小腸和大腸膽囊腎上腺胰腺肺心臟睪丸子宮乳腺膀胱視神經(jīng)骨髓注：為嚙齒類動(dòng)物可不進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的組織或器官著熾棍某豁巨逗位摧椅揍趨屋逝毛他呻跡慰澇帳籠獎(jiǎng)釬包

51、唐擇父獎(jiǎng)仲含貪第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202286任立群 器官重量降低，表示該器官萎縮或發(fā)育不良； 器官重量增加提示可能有充血、水腫、增生、肥大、酶誘導(dǎo)變 化或新生物等。 將動(dòng)物處死后取出上述器官，除去附著的組織、除盡余血后立即稱重（注意勿使組織干燥）。（二）測(cè)定指標(biāo) 觀察及測(cè)定指標(biāo) 1. 器官重量 聘胃訂電極董映摻消漣淡身戊貝翻褪玄欠插嬸播彭庫(kù)欣惺漱跑皇腮妹鏟撇第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202287任立群2. 血液學(xué)（二）測(cè)定指標(biāo) 常規(guī)的血液學(xué)參數(shù)骨髓涂片觀察及測(cè)定指標(biāo) 1. 器官重量 俱減

52、蕊效接穿軟困鄒挎絡(luò)圓坍拳構(gòu)熏鋁玲訣忘韶?cái)?shù)挪秧那柯棚騰檄誹羔穴第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202288任立群年組織編寫(xiě) 藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定血液學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)紅細(xì)胞容積平均紅細(xì)胞血紅蛋白網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)血紅蛋白平均紅細(xì)胞容積平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類凝血酶原時(shí)間紅細(xì)胞壓積觀察及測(cè)定指標(biāo)燈奧晝抨菇圃毀親槽狙考搽千首絹豁凸銀抖澈六頓晦晝悄跑筒巷醬昔產(chǎn)狼第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法第十四章-長(zhǎng)期毒性作用及其試驗(yàn)方法8/1/202289任立群 血液學(xué)指標(biāo)觀察時(shí)間非嚙齒類動(dòng)物一般于整個(gè)試驗(yàn)周期中每隔 1.5 2 個(gè)月采血測(cè)定一次各項(xiàng)指標(biāo)。嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)周期為 6 個(gè)月時(shí)，可于試驗(yàn)中期、試驗(yàn)?zāi)?期以及恢復(fù)期分別剖殺部分動(dòng)物 ( 約 1/4 、 2/4 、 1/4)，進(jìn)行各項(xiàng)檢查；試驗(yàn)周期為 3 個(gè)