中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

1、31 七月 20221第三章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜藥：安靜或思睡的形狀催眠藥：相似正常的睡眠第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥兩者無清楚區(qū)別 小計量 鎮(zhèn)靜 較大計量 催眠 大計量 麻醉、抗驚厥2乙醇、鴉片無機溴化物水合氯醛三氯乙醇 磷酸三氯乙醇酯鈉鹽巴比妥類1903，F(xiàn)ischer 耐受性，臨時用藥成癮，突然停藥會發(fā)生戒斷 作用，必需控制運用。苯并二氮雜卓類20世紀60年代 唑吡坦20世紀90年代鎮(zhèn)靜催眠藥的開展3一、巴比妥類藥物環(huán)丙二酰脲的衍生物R1,R2,R3=H，巴比妥酸 4 5,5雙取代，在空氣中動搖，溶于NaOH和 Na2CO3構成可溶性鹽，可注射給藥。但易受空氣中的CO2的影響而析出該類藥物固體。

2、5-未取代5-單取代強酸性弱酸性 5,5雙取代 有活性巴比妥類化合物的理化性質酸性與取代類型有關：無活性5互變異構6丙二酰脲類普通的鑒別方法1、在藥物的碳酸鈉溶液中參與過量的硝酸銀試液，白色沉淀。2、與吡啶和硫酸銅作用，藍紫色溶液。 含硫巴比妥顯綠色。巴比妥類藥物的檢驗71、酸解離常數(shù)2、脂水分配系數(shù)3、代謝失活進程結構非特異性藥物巴比妥類藥物的構效關系8lgRCOOH/RCOO- = pKapH名稱巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥異戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.4未解離百率（）0.050.025075.9790.915-未取代、5-單取代無活性5-雙取代有活性1、酸解離

3、常數(shù)對藥效的影響92、脂水分配系數(shù)1、5-雙取代的烴基，碳原子總數(shù)為4-8最好。2、1-N-引入甲基，可降低酸性，添加脂溶性， 起效快。3、C2-O被S取代，添加脂溶性，起效快。103、代謝進程對作用時間的影響肝臟代謝 5-取代基的氧化主 N上脫烷基 2-位脫硫 水解開環(huán)5-支鏈烴基或不飽和烴基時，氧化快、作用時間短。5-為飽和直鏈烴類或芳烴時，不易氧化、作用時間長。11構效關系總結甲基取代起效快S取代O起效快R1，R2H有活性R1，R2總碳數(shù)為4-812罕見的巴比妥類藥物長 時巴比妥Babital 苯巴比妥Phenobarbital中 時異戊巴比妥(Amobarbital )環(huán)己巴比妥(Cy

4、clobarbital )13短 時 司可巴比妥Secobarbital 戊巴比妥Pentobabital 超短時 海索巴比妥Hexobabital 硫噴妥鈉Thiopental Sodium 14巴比妥類藥物的分解15異戊巴比妥的分解16戊巴比妥的分解17苯巴比妥的分解18巴比妥類的反作用非生理性睡眠久用驟停時反跳，發(fā)生依賴性和成癮性肝藥酶誘導劑，耐藥性。19二、苯并二氮雜卓類藥物地西泮Dizepam，安寧) 氯氮卓Chlordizepoxide，利眠寧20地西泮Dizepam), 安寧性質：在酸性或堿性溶液中受熱易水解； 4,5位開環(huán)不影響藥物的生物應用度。作用：與中樞苯并二氮雜卓受體結合

5、而 發(fā)作鎮(zhèn)靜、催眠、 肌松和抗驚厥 的作用.臨床用于治療神經(jīng)官能癥21地西泮代謝途徑澳沙西泮替馬西泮去甲西泮22苯并二氮雜卓類藥物構效關系七元亞胺內酰胺環(huán)是活性必需的4,5雙鍵被飽和或并入四氫噁唑環(huán)能添加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用2引入吸電子基團，如F增強活性引入吸電子基團，如硝基，清楚增強活性以長鏈烴基取代，可增強活性23臨床常用的藥物化學結構藥物名稱 取代基R1R2R3X硝西泮Nitrazepam-H-NO2-H=O氟地西泮Fludiazepam-CH3-Cl-F=O氯硝西泮Clonazepam-H -NO2-Cl=O夸西泮Quazepam-CH2CF3-Cl-F=O24唑侖類藥物結 構藥物名稱RR

6、1R2R3鹵沙唑侖Haloxazolam-H-F-H-Br氟噁唑侖Cloxazolam-H-Cl-H-Cl美沙唑侖Mexazolam-H -Cl-CH3-Cl氟他唑侖FlutazolamCH2CH2OH-F-H-ClNNOR3RR1OR225西地泮的分解26三、唑吡坦酒石酸唑吡坦Zolpidem Tartrate 選擇性與苯并二氮卓1受體結合。鎮(zhèn)靜催眠作用強，相似苯并二氮雜卓類藥物，較少有抗焦慮作用、肌松和抗驚厥作用。 劑量小、作用時間短、極少發(fā)生耐受性和成癮性。 20世紀90年代歐美國度主要鎮(zhèn)靜催眠藥27第二節(jié) 抗癲癇藥物 癲癇：由大腦局部神經(jīng)元過度興奮，發(fā)生陣發(fā)性放電所招致的慢性、重復性和

7、突發(fā)性的大腦功用失調。表現(xiàn)：不同水平的運動、覺得、看法、行為和自主神經(jīng)阻礙。分類：局部性發(fā)作全身性發(fā)作大發(fā)作小發(fā)作肉體運動性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇繼續(xù)形狀28苯妥英鈉Phenytoin Sodium理化性質：無臭、味苦、在空氣中易吸收CO2分解成苯妥英。 苯妥英顯酸性，pKa約8.3。與堿加熱分解。 鑒別：在苯妥英的水溶液中參與HgCl2試液，生成的白色沉淀 在氨中不溶，與巴比妥類區(qū)別溶于氨。 29代謝途徑：肝臟代謝，肝酶的強誘導劑。葡萄糖醛酸結合物用途：治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥，對小發(fā)作有效。作用機制：添加大腦神經(jīng)遞質氨基丁酸GABA 含量，能夠與抗癲癇作用有關。30環(huán)內酰脲類31其它

8、抗癲癇藥物卡馬西平Camazepine水溶性差，口服吸收較慢且不規(guī)那么，普遍在肝臟代謝，代謝產物仍具活性。用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作奧卡西平Oxcarbazepine耐受性好32普羅加比Progabide易水解，溶液在pH6-7時動搖口服吸收良好，在肝臟有首過效應，體內代謝為-氨基丁酰胺。GABA受體激動劑治療癲癇、痙攣和運動失調33載體活性局部前藥某些在體外沒有活性或活性低的藥物，在體內可經(jīng)代謝轉化成有活性或活性較大的藥物而起作用。34唑吡坦的分解35第三節(jié) 抗肉體正常藥 抗肉體病藥 抗抑郁藥 抗躁狂癥藥 抗焦慮藥分類：36肉體分裂癥癥狀：陽性妄想、夢想、過動 陰性思想貧乏、看法自

9、動性缺乏肉體分裂癥病因： 腦內多巴胺DA過多 經(jīng)典的抗肉體病藥物DA受體阻斷劑： 招致錐體外系的副反響非經(jīng)典的抗肉體病藥：錐體外系的副反響較少一、抗肉體病藥(Antipsychotics)37按結構分類： 吩噻嗪類 噻噸類 丁酰苯類 二苯氮卓類 其它抗肉體病藥38鹽酸氯丙嗪冬眠靈，Chlorpromazine理化性質： 易被氧化，在空氣或日光中放置變紅。病人用藥后在強日光照射下發(fā)作嚴重的光化毒反響。鑒別： 遇硝酸顯白色；與三氯化鐵呈動搖的白色代謝： 口服吸收，在肝臟代謝。(一)吩噻嗪類39作用：與多巴胺受體結合，阻斷神經(jīng)遞質多巴胺與受體 的結合， 還可與中樞膽堿受體、腎上腺素能受體、 組胺受體

10、、5-羥色胺受體結合。有多種藥理作用。 臨床用于治療肉體分裂癥和躁狂癥，大計量時可應 用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉和人工冬眠。反作用：口干、上腹不適、乏力、嗜睡、便秘。40構效關系研討 側鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向，失掉氯無活性。氟奮乃靜庚酸酯結構改造2,10位基團的改動與長鏈脂肪酸成酯，增強脂溶性。奮乃靜R= -COC6H1341制備42(二)噻噸類藥物名稱xR氯普噻噸Cl珠氯噻噸Cl氟哌噻噸CF3Z比E藥效強7倍43(三)丁酰苯類氟哌啶醇Haloperidol藥理作用：相似吩噻嗪類，但對外周植物神經(jīng)系統(tǒng)無清楚作用，無抗組胺作用，抗腎上腺素作用較弱。 嘔吐、刻板舉措，抑制條件性逃避反響的作用強于吩噻嗪

11、類。錐體外系反響最多見。臨床用于治療肉體分裂癥、躁狂癥。44構效關系以F原子取代，中樞抑制造用最強。羰基被恢復或被O,S原子替代成醚或硫醚活性下降。以三個碳原子最好六元環(huán)的堿基活性最好。六元環(huán)堿基的對位應有取代基45二苯基丁基哌啶類抗肉體病藥藥物名稱-R匹莫齊特氟斯必林五氟利多急性，慢性，陽性，陰性均有效HFRF46(四)二苯氮卓類氯氮平(Clozapine)口服吸收較好，在肝臟中有首過效應，50%生物應用度；體內完全代謝。非經(jīng)典的抗肉體病藥物：多巴胺與5-HT受體雙向調理作用，阻斷多巴胺受體的作用弱于經(jīng)典的抗精神病藥物反作用：錐體外反響及遲發(fā)性運動阻礙等毒副作用較輕。臨床用于多種類型肉體分裂

12、癥的治療治療毒性由代謝產物惹起。運用時要監(jiān)測白細胞數(shù)量47利培酮Risperidone奧氮平Olanzapine(五)其它非典型的抗肉體病藥物48二、抗抑郁藥Antidepressants抑郁癥的內因：與腦內的去甲腎上腺素NE和 5-羥色胺(5-HT)的濃度降低有關?？挂钟羲幍姆诸?按作用機制)： 單胺氧化酶抑制劑 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 5-羥色胺重攝取抑制劑 49(一)去甲腎上素重攝取抑制劑代表藥物：鹽酸丙咪嗪作用：治療緩慢性的內因性抑郁癥，反響性抑郁癥及更年期 抑郁癥，兒童遺尿。50其它的三環(huán)類抗抑郁藥51總有效率約為70左右。但起效時間較慢，普通12周末尾起效，23周達最正確療效，假

13、定治療46周有效，那么可判定此藥對該患者有效，思索換用其它抗抑郁藥治療。副反響較普遍：口干、便秘、視野模糊、排尿困難、心動過速、有力、頭暈、心臟傳導阻滯等，而且副反響先于療效出現(xiàn)。52代表藥物作用：療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當，較少的抗 M膽堿受體的反作用和較少的心臟毒性。S異構體活性好(二)5-羥色胺重攝取抑制劑53氯伏胺Clovoamine舍曲林Sertraline氟伏沙明Fluvoxamine哚達品Indolpine其它5-HT重攝取劑類抗抑郁藥54第四節(jié) 鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)鎮(zhèn)痛的藥物的分類：抑制前列腺素生物分解的解熱鎮(zhèn)痛藥 與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥 嗎啡生物堿半分解全

14、分解55嗎啡 罌粟花 罌粟果實 56嗎啡Morphine57鹽酸嗎啡(Morphine Hydrochloride)理化性質： 1)白色的針狀結晶或結晶性粉末，在水中易溶，簡直不溶于乙醚。2)不動搖性，光照下易被氧化，在中性或堿性溶液中減速氧化。 58O偽嗎啡配注射液時，調pH3-5，充N2，參與焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉等動搖劑， 避光密封保管。59理化鑒別中性三氯化鐵試液顯藍色與甲醛硫酸反響顯藍色Marquis反響鉬硫酸試液反響呈紫色，后變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榫G色Frohde反響60代謝：口服后在胃腸道易吸收，肝臟首過效顯 著，生物應用度低，常用皮下注射。作用：阿片受體激動劑，發(fā)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜

15、作 用，對鈍痛、銳痛和絞痛都有效。反作用：眩暈、嘔吐、瞳孔增加、便秘、嗜睡、呼 吸抑制、欣快幻覺。延續(xù)運用后會成癮，易 發(fā)生耐受性和耐藥性。臨床：用于抑制猛烈疼痛如嚴重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷 燒傷等運用其他鎮(zhèn)痛藥有效時才用。 禁用于分娩止痛及哺乳婦女止痛 61嗎啡的結構改造可待因鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的1/7，鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4，成癮性小。鎮(zhèn)咳藥海洛因鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的5-10倍，成癮性大。毒品62氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用比嗎啡大8-10倍，成癮性大。鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強約14倍。苯乙基嗎啡63烯丙嗎啡為阿片受體局部激動劑，鎮(zhèn)痛作用極弱，較強的嗎啡拮抗作用，幾無成癮性。嗎啡中毒挽救劑納曲酮納洛酮為阿片受體完全拮抗劑小計量能

16、迅速逆轉嗎啡類作用，拮抗作用為烯丙嗎啡的10-20倍嗎啡中毒挽救劑阿片受體完全拮抗劑64嗎啡類藥物的構效關系酚羥基被醚化、?；?，活性和成癮性均下降，酚羥基為必需基團N為鎮(zhèn)痛活性的關鍵，可被不同的取代基取代，可從激動劑轉化為拮抗劑羥基被烴基化、酯化，氧化成酮或去除，活性和成癮性均添加。雙鍵被恢復，活性和成癮性均添加基本結構65鎮(zhèn)痛藥具有的共同結構特征：1、分子中具有一個平整的芳環(huán)結構。2、有一個堿性中心，能在生理pH條件下大局部電離 為陽離子，堿性中心戰(zhàn)爭整結構在同一平面。3、含有哌啶或類哌啶的空間結構，而烴基局部在立 體構型中，應突出在平面的前方。66阿片受體模型1、一個平整結構，可以和藥物的

17、苯環(huán)經(jīng)過范德華力銜接2、一個陰離子部位能和藥物的正電中心以靜電結合。3、一個方向適宜的空穴與哌啶環(huán)相順應。4、輔佐銜接區(qū)域，一個為激動劑結合位置，另一個為拮抗 劑結合位置，67阿片受體的類型與興奮效應腦內存在的內源性鎮(zhèn)痛性物質 腦啡肽Enkephalins：亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽受體分型效應鎮(zhèn)痛呼吸抑制瞳孔胃腸運動平滑肌收縮鎮(zhèn)靜欣快脊髓以上水平縮小減少脊髓水平縮小減少脊髓水平-煩躁不安散大-致幻煩躁不安專屬性的受體激動劑 專屬性的1受體激動劑68鹽酸哌替啶Pethidine Hydrochloride，度冷丁理化性質：無臭，在水中或乙醇中易溶，乙醚中幾乎不溶，易吸潮，遇光易蛻變。作用：阿

18、片受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10， 成癮性弱，不良反響少。 起效快，作用時間短. 對重生兒呼吸抑制造用較小,常用于分娩時鎮(zhèn)痛。 平滑肌痙攣惹起的內臟劇痛。 常與異丙嗪合用作為麻醉前給藥或組成人工冬眠 合劑。半分解的鎮(zhèn)痛藥69鹽酸美沙酮Methadone Hydrochloride 阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡，哌替啶強，左旋體鎮(zhèn)痛活性是右旋體20倍。 適用于各種猛烈疼痛，并伴有鎮(zhèn)咳作用，毒性大，有效劑量與中毒劑量較接近，但成癮性小。 臨床用于海洛因成癮的戒除治療70阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性較弱，幾無鎮(zhèn)咳作用，成癮性小。用于緩解輕度至中度疼痛。慢性風濕性關節(jié)炎、偏頭痛 鹽酸右丙氧酚酒石酸右嗎拉胺重度疼痛和鎮(zhèn)咳71第五節(jié) 中樞興奮藥分類： 大腦皮層興奮藥 脊髓興奮藥 促進大腦功用恢復的藥物促智藥72大腦皮層興奮藥咖啡因Caffeine理化性質：無臭、味苦，受熱易升華，略溶于水和乙醇， 可溶于熱水或氯仿，微溶于乙醚。作用：抑制磷酸二酯酶的活性，提高細胞內cAMP的含量，加弱小腦皮層的興奮進程。運用：小劑量睡意消逝、疲勞減輕、肉體振奮 大劑量直接興奮延腦呼吸和血管運動中樞，使呼吸加 深、加快、血壓降低 用于對立中樞抑制形狀嚴重傳染病、鎮(zhèn)靜催眠藥過量 惹起的昏睡、呼吸及循環(huán)衰竭，促使患者從蘇醒中清醒 安鈉咖