阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損傷的診斷模型

1、PAGE PAGE 4阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損傷的診斷模型標(biāo)題缺謂語，什么的建立？羅萬春（400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)數(shù)學(xué)與生物數(shù)學(xué)教研室）摘要 目的 建立阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損傷的診斷模型。方法 用ROC曲線進(jìn)行指標(biāo)篩選，再用判別分析進(jìn)行診斷模擬，最后選出正確率最高的判別函數(shù)。結(jié)果 ROC曲線篩選出4項指標(biāo)。在包括正常人、阿爾茨海默病人以及輕度認(rèn)知損傷病人的研究對象中，經(jīng)過100次隨機抽樣診斷模擬，線性判別分析診斷的平均正確率達(dá)71.4154%，非線性判別的平均正確率達(dá)74.7487%，最高正確率為82.051百分率只需要保留小數(shù)點后兩位有效位數(shù)。全文修改。3%，并得到了相應(yīng)的判別函數(shù)。

2、結(jié)論 非線性判別函數(shù)可有效診斷阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損傷。關(guān)鍵詞 阿爾茨海默??；輕度認(rèn)知損傷；判別分析；ROC曲線Diagnosis Model of Alzheimers Disease and Mild Cognitive ImpairmentLuo Wan-chun(Department of Mathematics and Biomathematics, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)Abstract: Objective To set up the diagnosis model of Alzhe

3、imers disease and mild cognitive impairment. Methods Use ROC curve to screen the indice and make using diagnosis simulation by discriminant analysis, finally, choose the discriminant function with the highest accuracy. Results Four indice were elected by ROC curve. After 100 times of random sampling

4、 to diagnose to the study objects including normal people, Alzheimers patients and mild cognitive impairment patients, the average diagnosis accuracy of linear discriminant analysis is 71.4154% and that of nonlinear discriminant analysis is up to 74.7487%, and the highest accuracy is 82.0513%, whose

5、 discriminant function has been obtained. Conclusion Nonlinear discriminant analysis can be used to diagnose Alzheimers disease and mild cognitive impairment.Key words英文關(guān)鍵詞下方注明通信作者的英文信息，參照中文。: blood; coagulation function;stepwise discrimination analysis;diagnosis 通信作者 羅萬春，E-mail: HYPERLINK /wiki/%E9

6、%98%BF%E5%B0%94%E8%8C%A8%E6%B5%B7%E9%BB%98%E7%97%85 o 阿爾茨海默病 t _blank 阿爾茨海默 HYPERLINK /wiki/%E9%98%BF%E5%B0%94%E8%8C%A8%E6%B5%B7%E9%BB%98%E7%97%85 o 阿爾茨海默病 t _blank 病 (Alzheimers disease, AD）是發(fā)生在 HYPERLINK /wiki/%E8%80%81%E5%B9%B4%E6%9C%9F o 老年期 老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，指的是一種持續(xù)性高級神經(jīng)功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶

7、、思維、 HYPERLINK javascript:linkredwin(分析判斷); o 分析判斷 t 分析判斷、視空間辨認(rèn)、情緒等方面的障礙。 HYPERLINK /wiki/%E9%98%BF%E5%B0%94%E8%8C%A8%E6%B5%B7%E9%BB%98%E7%97%85 o 阿爾茨海默病 t _blank 阿爾茨海默病是由德國精神病醫(yī)生和神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer于1906年首次描述并被由其名字命名1，現(xiàn)已成為僅次于 HYPERLINK javascript:linkredwin(心血管病); o 心血管病 t 心血管病、腦血管病和癌癥等疾病之后，導(dǎo)致老年人死

8、亡的“第四大殺手”。2010年AD患者已超過3500萬，預(yù)計到2050年，全世界每85人中將有1人患上阿氏老年癡呆癥，患病人數(shù)將會超過1億人2,3 。AD對患者、家庭、社會都帶來了巨大的危害，不但危害人類的生命安全 4,5，該病所需的直接和間接醫(yī)療費用還十分巨大，在歐洲每年需要超過1200億美元，美國AD協(xié)會公布的數(shù)據(jù)顯示，2011年美國每年的此項開支已超過1830億美元，預(yù)計到2050年將達(dá)到1.1萬億美元6。因此，WHO已將老年癡呆癥定為21世紀(jì)五大重點疾病之一。雖然AD正確的早期診斷對患者的評估、控制、護(hù)理和未來規(guī)劃有重要價值7-11，但由于輕度認(rèn)知損傷（mild cognitive i

9、mpairment, MCI）患者和早期的AD患者在臨床上十分相像，使得AD的早期診斷變得十分困難12。本文擬從數(shù)學(xué)模型的角度，研究能有效診斷AD和MCI的模型。1資料與方法1.1資料來源數(shù)據(jù)源于The LONI Image Data Archive（/login.jsp）。選出所有指標(biāo)數(shù)據(jù)齊全的樣本391個，其中正常人（normal）101人，MCI患者200人，AD患者90人。數(shù)據(jù)矩陣的維度為39131，其中每個樣本的指標(biāo)30項，包括age（年齡）先寫中文，再寫英文，有英文縮寫的要注明中英文全稱，格式為“大腦容積（英文全稱，CV）”、education（受教育時間）、MMSE（簡易智力狀況

10、檢查量表得分）、TOTALMOD（ADAS-cog修正值）、BV（大腦容積）、VV（心室容積）、VBV（心室與大腦容積之比）、LH（左海馬體積）、RH(右海馬體積)、HV（海馬體積與腦容量之比乘以1000）、PRT（左腦的PRT值）、TMP（左右半腦的TMP均值）、FRT（左腦的FRT值）、Oct（左右半腦的Oct均值）、PCING（左右半腦的PCING均值）、ACING（左右半腦的ACING均值）、MFRT（左右半腦的FRT均值）、MPRT（左右半腦的PRT均值）、SMC（左右半腦的SMC均值）、VC（左右半腦的VC均值）、CAD（左右半腦的CAD均值）、CBL（左右半腦的CBL均值）、VE

11、R（左右半腦的VER均值）、HEMI（左右半腦的HEMI均值）、PNS（左右半腦的PNS均值）、CTX（左右半腦的CTX均值）、PTM（左右半腦的PTM均值）、PARH（左右半腦的PARH均值）、AMG（左右半腦的AMG均值）和THL（左右半腦的THL均值），每個指標(biāo)分別記為，最后一列為患者類型，分別賦值為正常人（1）、輕度認(rèn)知損傷（2）、阿爾茲海默患者（3）。1.2 研究方法用ROC曲線分析每項指標(biāo)對AD的診斷敏感度，選擇對診斷敏感的指標(biāo)。再將所有樣本隨機分為訓(xùn)練樣本和檢測樣本，其中訓(xùn)練樣本集中包含正常人51例、MCI100例、AD45例，其余195例均為檢測樣本，檢測樣本和訓(xùn)練樣本相互獨立

12、。最后用判別分析（discriminant analysis）做診斷模擬，并篩選出診斷效果最好的判別函數(shù)。1.3 軟件ROC曲線在SPSS13.0中完成，其余數(shù)據(jù)處理用數(shù)學(xué)軟件MATLAB R2009a編程完成。2 結(jié) 果2.1 ROC曲線結(jié)果對每項指標(biāo)做ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)MMSE（）、TOTALMOD（）、HV（）和PRT（）對于MCI和AD的ROC曲線面積最大（見圖1和表1），其中PRT對MCI的ROC曲線下面積雖然不足0.7，但是對于AD的ROC曲線下面積卻比較大，因此，可以認(rèn)為該指標(biāo)在AD和MCI的識別中有一定的作用，從而篩選這四項指標(biāo)作為診斷模型的自變量。表2給出了三類人群四項指標(biāo)

13、的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。 (a) MCI的ROC曲線 (b)AD的ROC曲線圖1圖重拷，有無EXCEL格式，這是排版需要，因為圖中的橫縱坐標(biāo)需點擊激活修改；如果無，請?zhí)峁㎎PG格式的原始圖片，但文中的相關(guān)英文均需翻譯成中文。 四項指標(biāo)對于MCI和AD的ROC曲線表1表1可刪？如果刪掉，注意修改表序。 ROC曲線下面積MMSETOTALMODHVPRT正常人對MCI0.8070.8370. 7200.621正常人對 AD0.9920.9970.8660.809表2 正常人、MCI、AD的均值和標(biāo)準(zhǔn)差均值 和標(biāo)準(zhǔn)差不宜作為題目，應(yīng)有一個具體的名稱代替，如什么值MMSE()TOTALMOD()HV()PRT

14、()正常人28.9411.12110.4324.2366.7440.7261.0670.044MCI27.1 1.68317.8076.0636.1150.8841.0420.063AD23.5332.05729.5077.7885.5610.7910.9890.0822.2 診斷模擬篩選出的四項指標(biāo)均為連續(xù)變量，四項指標(biāo)完全獨立且服從正態(tài)分布，符合使用判別分析的條件。按照1.2中訓(xùn)練樣本集和檢測樣本集的組成方法作100次線性判別分析，檢測樣本的平均、最大、最小正確率分別為71.4154%、76.4103%和65.1282%。進(jìn)一步地，考慮增加非線性項來提高診斷正確率，通過多次模擬實驗，發(fā)現(xiàn)當(dāng)

15、增加，和的非線性判別診斷正確率有較大提高，檢測樣本的平均、最大、最小正確率分別為74.7487%、82.0513%和68.7179%（見圖2）。圖2重拷要求同圖1. 線性和非線性判別分析的正確率為了進(jìn)一步比較非線性判別和線性判別正確率的差異，將100次模擬獲得的線性和非線性判別的正確率作配對樣本t檢驗，得到，可知非線性判別的正確率顯著高于線性判別。在100次的非線性判別模擬中，正常人、MCI和AD的平均判別正確例數(shù)和正確率見表3。表3 非線性判別的正確效果(平均正確例數(shù)和正確率)類別判別為Normal判別為MCI判別為ADNormal41.07 (82.14%)8.93 (17.86%)0(0

16、.00%)MCI21.96 (21.96%)70.88 (70.88%)7.16 (7.16%)AD0(0%)11.19 (24.87%)33.81 (75.13%)從表3可以看出，當(dāng)正常人、MCI和AD完全混雜在一起時，很大部分的MCI容易被誤判為正常人或AD，部分AD也容易被診斷為MCI。但如果已經(jīng)排除一類（MCI或AD）的可能性時，即只有兩類人群的判別，則可達(dá)到較高的診斷正確率。表4 100模擬兩類的非線性判別診斷正確率(%)類別平均最大最小非AD對AD90.302693.333386.1538正常人對MCI79.673385.333373.3333正常人對AD99.421110095.

17、7895MCI對AD86.655290.344880.6897從表4可以看出，如果三種人群能排除其中一種，則能非常好地判別其類型，尤其是當(dāng)患者被排除MCI后，對于正常人和AD的100次模擬診斷的平均正確率達(dá)到了99.4211%。當(dāng)將正常人和MCI合并為一類（非AD）時，即只考慮是否患AD的情況下，其平均正確率達(dá)到了90.3026%，診斷效果非常好。2.3判別函數(shù)既然非線性判別的診斷效果更好，則可篩選出判別正確率最高的情形（正確率82.0513%），并得到其判別函數(shù)為： 一旦獲得了某人的這4項指標(biāo)，只要代入上述3個方程比較大小即可。如果最大，則為正常人；最大，則為MCI；最大，則為AD。如果某患

18、者能排除MCI，則可用下述函數(shù)判別：將其4項指標(biāo)的值代入上面的函數(shù)。若更大，則為正常人，若更大，則為AD。該判別函數(shù)對95個檢測樣本的診斷正確率為100%。如果某患者能排除AD，則可用下述函數(shù)判別：將其4項指標(biāo)的值代入上面的函數(shù)。若更大，則為正常人，若更大，則為MCI。該判別函數(shù)對150個檢測樣本的診斷正確率為85.3333%。如果某患者能確定為MCI和AD之一時，則可用下述函數(shù)判別：將其4項指標(biāo)的值代入上面的函數(shù)。若更大，則為MCI，若更大，則為AD。該判別函數(shù)對145個檢測樣本的診斷正確率為90.3448%。3 討 論本研究的研究對象包括正常人、MCI和AD患者，這更符合臨床實際情況，患者

19、前來就診時不太可能馬上可以排除某種疾病，尤其是在MCI的干擾下。因此，盡管在本研究中得到的非線性判別函數(shù)對獨立于訓(xùn)練樣本的檢測樣本的診斷正確率只有82.0513%（123/195），但對于臨床診斷極為困難的AD診斷方法提供了有益的探索，在臨床上也可作為輔助診斷的參考。有的研究只考慮了正常人和AD患者13，沒有包含MCI患者，正確率為97.5%。如果僅僅考慮正常人和AD患者，本研究在100次模擬中的平均正確率達(dá)到了99.4211%，最高可達(dá)100%，并可按此方法得到相應(yīng)的判別函數(shù)。不但如此，我們還將只有兩類樣本的各種情形的最高正確率的判別函數(shù)求了出來，對于能排除其中任一種情形再判別為另外兩類之一

20、時可作輔助診斷。MCI和正常人是最難診斷的，尤其是MCI的早期診斷，這也較大地影響了包含正常人、MCI和AD患者病例的診斷正確率。在臨床診斷中，MMSE是最重要的指標(biāo)，本研究中也得到了相似的結(jié)論。但是，在ROC曲線的分析中發(fā)現(xiàn)，TOTALMOD更為敏感，曲線下面積更大。MMSE對AD和MCI患者非常敏感。雖然AD的MMSE均值低于MCI的，但是許多MCI患者的MMSE值低于AD患者M(jìn)MSE的最大值，部分AD患者的MMSE值又高于MCI患者的MMSE值，有許多交叉部分，因此，僅僅依靠MMSE是不能很好地診斷早期AD和MCI。TOTALMOD的分析可能是以后AD和MCI診斷的一個重要研究方向，在A

21、DNI的數(shù)據(jù)庫中它已經(jīng)作為了一項重要指標(biāo)。海馬與學(xué)習(xí)記憶，特別是近期記憶功能密切相關(guān)，是AD 最易受累的腦區(qū)14，本研究中HV這項指標(biāo)和海馬容量有關(guān)，從而對AD的診斷有較重要的影響。本文通過ROC曲線分析，得到的4項指標(biāo)聯(lián)合診斷更加科學(xué)合理，效率更高。參考文獻(xiàn)1 Berchtold NC, Cotman CW. Evolution in the conceptualization of dementia and Alzheimers disease: Greco-Roman period to the 1960s. Neurobiol. Aging, 1998, 19(3):173-189.2

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24、59.6 Alzheimers Association, 2011 Alzheimers Disease Facts and Figures, Alzheimers & Dementia, 7(2).7 Okonkwo O.C., Griffith H.R., Copeland J.N. et al. Medical decision-making capacity in mild cognitive impairment: A three-year longitudinal study. Neurology, 2008, 71(19): 1474-1480.8 Brian D.C., Che

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