藥物代謝動(dòng)力學(xué)精

1、第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 1.藥物的體內(nèi)過程（1）藥物的吸收及其影響因素（2）藥物分布及其影響因素（3）藥物代謝過程、代謝酶系，P450酶誘導(dǎo)劑和抑制劑（4）藥物排泄途徑及其影響因素2.藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 血藥濃度一時(shí)間曲線下面積、峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、半衰期、生物利用度、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度及其臨床意義 考試大綱(要點(diǎn)) 藥物代謝動(dòng)力學(xué),簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄等動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的一門學(xué)科。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式有兩種：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (上山轉(zhuǎn)運(yùn)） 結(jié)論：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離度小，水溶性小，脂溶性大，易通過生物膜，易被吸收； 弱酸性藥物在堿性環(huán)

2、境中，解離度大，水溶性大，脂溶性小，不易通過生物膜，不易被吸收。弱堿性藥物與之相反。第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程二、藥物的吸收 （一）吸收：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 （吸收速度越快，藥物起效越快）影響因素：見P15 三、藥物的分布 藥物從血循環(huán)通過多種生理屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程稱為分布。13游離型藥物與藥理作用強(qiáng)度密切相關(guān)結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、被代謝和排泄，暫存于血液，暫時(shí)失去活性。蛋白結(jié)合率高的藥物，消除較慢，維持時(shí)間較長(zhǎng)。結(jié)合特異性低同時(shí)應(yīng)用兩個(gè)結(jié)合于同一結(jié)合點(diǎn)上的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換的相互作用。阿司匹林雙香豆素自發(fā)性出血1.血漿蛋白結(jié)合率血紅

3、蛋白非結(jié)合藥物結(jié)合態(tài)藥物產(chǎn)生作用血紅蛋白非結(jié)合藥物產(chǎn)生作用親和力最高的藥物將會(huì)從蛋白結(jié)合位點(diǎn)置換出部分親和力低的藥物，增加被置換藥物的血漿濃度。結(jié)合率高的藥物被置換的藥物引起后果長(zhǎng)效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類、氯貝丁酯、苯妥英鈉雙香豆素、華法林凝血障礙，導(dǎo)致出血水楊酸類、磺胺類、呋塞米甲氨蝶呤血細(xì)胞減少癥、血質(zhì)不調(diào)乙胺嘧啶奎寧金雞鈉反應(yīng)、白細(xì)胞減少呋塞米水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉增強(qiáng)兩藥毒性水楊酸類維拉帕米增強(qiáng)維拉帕米降壓效應(yīng)及其毒性表1 藥物在血漿蛋白的置換關(guān)系17再分布：吸收進(jìn)入血液的藥物首先向血流量大的器官分布，然后再向

4、血流量小的組織轉(zhuǎn)移，此現(xiàn)象稱再分布。如 硫噴妥鈉腦組織脂肪2.器官血流量胞內(nèi)外分布 3.組織的親和力藥物與組織的親和力，是藥物作用選擇性的基礎(chǔ)。如碘濃集于甲狀腺4.體液pH和藥物解離度18血腦屏障(blood-brain barrier, BBB) 是血腦、血腦脊液及腦脊液腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。 脂溶性或小分子藥物可通過； 可變性，炎癥時(shí)通透性 5.體內(nèi)屏障19胎盤屏障(placental barrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別不能保護(hù)胎兒免遭外源性化合物的影響5.體內(nèi)屏障6.其他（藥物理化性質(zhì)等）四、藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化） 藥物在體內(nèi)發(fā)

5、生的化學(xué)變化稱為生物轉(zhuǎn)化，又稱代謝。 大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其它組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。藥物 極性水溶性 酶（CYP450 酶）結(jié)合化學(xué)變化(代謝) 活化失活氧化還原水解 酶（CYP450 酶）藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑藥酶誘導(dǎo)劑 凡能使肝藥酶的活性增強(qiáng)或合成加速的藥物，如苯巴比妥、苯妥英、利福平等，它可加速藥物自身和其它藥物的代謝。藥酶抑制劑 凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物，如氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼等。它能減慢其他藥物的代謝，使藥效增強(qiáng)。藥物其他被同種CYP450酶代謝的藥物CYP450酶藥物使酶的合成增加或活性增強(qiáng)。誘導(dǎo)作用藥物其他被同種CYP450酶代謝的

6、藥物CYP450酶抑制作用藥物使酶的合成減少或活性降低。 表 常見的酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑及相互作用藥物種類受影響的藥物誘 導(dǎo) 劑巴比妥類氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素類、洋地黃毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇灰黃霉素華法林卡馬西平氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奎尼丁抑 制 劑氯霉素、異煙肼安替比林、雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、華法林雙香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕藥安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲26五、藥物的排泄定義：藥物的原形或代謝物從排泄器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。它與生物轉(zhuǎn)

7、化合稱為消除。腎臟排泄腎小球?yàn)V過腎小管分泌(主動(dòng)分泌通道,競(jìng)爭(zhēng)性抑制)腎小管重吸收（被動(dòng)擴(kuò)散，尿液pH）消化道排泄其他途徑汗液、淚液、唾液、乳汁、呼吸道、頭發(fā)和皮膚同類藥物間在腎小管主動(dòng)分泌時(shí)，可使另一種藥物排泄量減少、藥量增加并使藥效延長(zhǎng)的現(xiàn)象。如丙磺舒和青霉素聯(lián)用即可出現(xiàn)27膽汁排泄肝腸循環(huán)經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，形成的肝膽汁小腸間的循環(huán)。一、時(shí)量關(guān)系和時(shí)效關(guān)系 給藥后血藥濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程，可用時(shí)量關(guān)系來(lái)表示。藥物效應(yīng)隨時(shí)間的變化，用時(shí)效關(guān)系來(lái)表示。第二節(jié) 房室模型中毒濃度血藥濃度（C）有效濃度2（Tmax）時(shí)間（T）164387059（C

8、max）潛伏期持續(xù)期殘留期30 藥一時(shí)曲線意義：藥一時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦Cmax的高低和Tmax的長(zhǎng)短，反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢給藥劑量可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)31一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，線性消除）單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非線性消除）消除(elimination)：藥物代謝與排泄的總和。32消除動(dòng)力學(xué)的計(jì)算公式33 第四節(jié)

9、 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)半衰期(t1/2, half life) 血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。半衰期 t1/2 半衰期數(shù) 一次用藥體內(nèi)存留量 多次用藥體內(nèi)蓄積量 1 100%0.5=50% 50% 2 100%(0.5)2=25% 75% 3 100%(0.5)3=12.5% 87.5% 4 100%(0.5)4=6.25% 93.5% 5 100%(0.5)5=3.125% 96.5% 6 100%(0.5)6=1.56% 98.4% 7 100%(0.5)7=0.78% 99.2% 半衰期數(shù) 一次用藥體內(nèi)存留量 多次用藥體內(nèi)蓄積量35意義確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2 預(yù)測(cè)連續(xù)

10、給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過該藥的4-5個(gè)t1/2才能達(dá)到。停藥后經(jīng)過4-5個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95(消除時(shí)間)t 為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響36表觀分布容積Vd定義：藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的體內(nèi)藥量與 血藥濃度的比值。意義：推測(cè)藥物分布范圍（血藥濃度越高，Vd越小，反 之，Vd越大），計(jì)算產(chǎn)生期望濃度所需給藥劑量。公式：Vd=A/C0 單位L (A: mg C0: mg/L) 37絕對(duì)生物利用度F=血管外給藥的AUC 100%靜注等量藥物AUCF=受試藥AUC100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC生物利用度藥物被吸收利用的程度和速度的量度。相對(duì)生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度（

11、坪值,Css）：按固定的間隔和劑量連續(xù)用藥，血濃度逐漸上升，當(dāng)體內(nèi)藥物的消除量與給藥量相等時(shí)，血濃度穩(wěn)定在一定水平。故名。（45個(gè)T1/2)某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥問 題其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量 ?Time Plasma Drug ConcentrationMTCMEC 加大劑量Time Plasma Drug ConcentrationMTCMEC 縮短給藥間隔時(shí)間TimeTimeLog Concentration負(fù)荷量 （Loading dose） 練一練A型題： 1.有關(guān)藥物吸收的錯(cuò)誤描述是A.藥物吸收指藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程B.藥物從胃腸道

12、吸收主要是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)C.弱堿性藥物在堿性環(huán)境吸收增多D.舌下或直腸給藥吸收少，起效慢E.非脂溶性的藥物皮膚給藥不易吸收（D）2.弱堿性藥物A.酸化尿液可加速其排泄B.在胃中易于吸收C.酸化尿液時(shí)易被重吸收D.在酸性環(huán)境中易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)E.堿化尿液可加速其排泄（A）3.那種給藥途徑常發(fā)生首關(guān)消除A.舌下給藥B.直腸給藥C.口服給藥D.氣霧吸入E.肌肉注射4.首關(guān)消除是指A.舌下含化的藥物，自口腔粘膜吸收，經(jīng)肝代謝后藥效降低B.肌肉注射吸收后，經(jīng)肝藥酶代謝后，血中藥物濃度下降C.藥物口服后，胃酸破壞，使吸收人血的藥量減少D.藥物口服吸收后經(jīng)肝代謝而進(jìn)人體循環(huán)的藥量減少E.以上都是(C)(D)5.某藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，中途停藥，還需多少時(shí)間再達(dá)穩(wěn)態(tài)A.需1個(gè)t1/2B.需3個(gè)t1/2C.需5個(gè)t1/2D.需7個(gè)t1/2E.不需要，可立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)6.下列有關(guān)胎盤屏障的敘述，錯(cuò)誤的是A.是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障B.通透性與一般毛細(xì)血管相同C.幾乎所有藥物均可通過D.可阻止藥物從母體進(jìn)入胎兒血循環(huán)中E.