對(duì)美國(guó)FDA推出的兩個(gè)仿制藥研發(fā)模板的解讀與點(diǎn)評(píng)

1、對(duì)美國(guó)FDA推薦的兩個(gè)仿制藥研發(fā)模板(原料藥+制劑)解讀與點(diǎn)評(píng)暨如何科學(xué)客觀、準(zhǔn)確理性地制訂雜質(zhì)控制策略謝沐風(fēng)(上海市食品藥品檢驗(yàn)所上海張衡路1500號(hào) 201203 )摘要：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局屬下的藥品審評(píng)中心內(nèi)的仿制藥審評(píng)辦公室于2006年推出了兩 個(gè)仿制藥研發(fā)模板：原料藥+速釋口服固體制劑和原料藥+緩控釋口服固體制劑。作者通過(guò)解讀 和厘清其中的雜質(zhì)控制策略，為我們提供了一條科學(xué)理性、準(zhǔn)確客觀的雜質(zhì)研究思路。關(guān)鍵詞：FDA仿制藥研發(fā)模板雜質(zhì)控制策略解讀自2013年11月和2015年5月在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志相繼發(fā)表“仿制藥研發(fā)中有關(guān) 物質(zhì)研究思路之我見(jiàn)葉和“再談仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究思路之我

2、見(jiàn)文章后，收到大量同仁 來(lái)電來(lái)函。在討論交流“什么是客觀科學(xué)的仿制藥雜質(zhì)研究思路”和“應(yīng)如何正確理性地制訂仿 制藥雜質(zhì)控制策略”時(shí)，本人想到：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)屬下的藥品審評(píng)中心 (CDER)內(nèi)的仿制藥審評(píng)辦公室(OGD)于2006年推出的兩個(gè)仿制藥研發(fā)模板：原料藥+速釋 口服固體制劑和原料藥+緩控釋口服固體制劑3。兩模板十分經(jīng)典、歷經(jīng)9年未有大的調(diào)整 和更改。經(jīng)過(guò)細(xì)致閱讀和理解，此兩模板中闡述的雜質(zhì)研究與控制策略與本人文章中所述同出一 轍、相輔相成。由此，想到撰寫(xiě)一篇讀書(shū)心得，力爭(zhēng)通過(guò)具體案例讓眾人能更精準(zhǔn)地、更科 學(xué)地認(rèn)知與接受這些觀點(diǎn)。緩控釋制劑該模板很像目前國(guó)內(nèi)的三類(lèi)仿制

3、藥研發(fā)情形，即沒(méi)有可參照的、公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。只能 通過(guò)測(cè)定原研制劑樣品結(jié)果來(lái)推斷。1.1雜質(zhì)來(lái)源與特性表1雜質(zhì)來(lái)源與特性雜質(zhì)與原研制劑 的關(guān)系來(lái)源與特性是否需知曉 結(jié)構(gòu)式測(cè)定法A共有水解生成的降解雜質(zhì)、但為活性代謝產(chǎn)物； 在臨床上無(wú)安全性問(wèn)題；原料藥制成0天制劑和0天制劑在貨架期內(nèi)均有所增加需準(zhǔn)確法B共有工藝雜質(zhì)需準(zhǔn)確法C共有工藝雜質(zhì)需準(zhǔn)確法D共有工藝雜質(zhì)需準(zhǔn)確法E共有氧化生成的降解雜質(zhì)；原料藥制成0天制劑略有增加、但在穩(wěn)定性考核中不增加需準(zhǔn)確法F共有工藝雜質(zhì)需準(zhǔn)確法單雜因含量較小、 無(wú)需關(guān)注歸屬未鑒定的籠統(tǒng)雜質(zhì)無(wú)需籠統(tǒng)法1.2雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果匯總與解析表2雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果匯總與解析雜質(zhì)原研制劑仿制原

4、料藥仿制制劑近效期樣品測(cè)定結(jié)果測(cè)定結(jié)果【1】制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)0天樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品測(cè)定結(jié)果放行標(biāo)準(zhǔn)加速試驗(yàn)12周長(zhǎng)期試驗(yàn)12月A1.5%0.20%0.5%根據(jù)該雜質(zhì)在 制劑效期內(nèi)增 加量和制劑限 度反推后酌情 制訂0.8%1.5%增加1.2%，所有樣品測(cè)定結(jié)果2.0%增加0.5%，所有樣品測(cè)定結(jié)果 1.3%B0.01%0.10%0.15%遵循ICH原料 藥質(zhì)控限同原料藥無(wú)需制訂未變化未變化C0.07%0.09%0.15%同上同原料藥無(wú)需制訂未變化未變化D0.02%0.11%0.15%同上同原料藥無(wú)需制訂未變化未變化E1.0%0.30%1.0%同制劑，并未提 高限度0.4%1.0%未變化、所

5、有樣品 測(cè)定結(jié)果0.4%未變化、所有樣 品測(cè)定結(jié)果 0.25%【2】F0.50%0.30%0.50%根據(jù)近效期原研制劑樣品測(cè)定結(jié)果同原料藥無(wú)需制訂未變化未變化單雜0.05%0.07%0.10%遵循ICH原料 藥鑒定限0.07%0.2%所有樣品測(cè)定結(jié)果0.09%【3】所有樣品測(cè)定結(jié)果0.08%總雜3.7%1.4%2.0%根據(jù)自我樣品 測(cè)定結(jié)果酌情 制訂1.5%2.5%增加1.4%，所有樣品測(cè)定結(jié)果2.8%增加0.5%，所有樣品測(cè)定結(jié)果 2.0%對(duì)上表的注解1）應(yīng)為0天樣品。2）猜測(cè)此處原文有誤、應(yīng)為“所有樣品測(cè)定結(jié)果，0.4%”。3）較原料藥007%增加了 0.02%、波動(dòng)范圍在,0.03%以?xún)?nèi)

6、則可按“無(wú)變化”處理。4）根據(jù)主成分每日最大攝入量為64mg，遵循ICH規(guī)定，原料藥鑒定限和質(zhì)控限分別對(duì)應(yīng)0.10%和 0.15%；制劑鑒定限對(duì)應(yīng)0.2%。1.4對(duì)雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果、控制策略的解讀1.4.1原研制劑雜質(zhì)含量3.7%，扣除AF這些已知雜質(zhì)后尚約0.6%，為原研制劑特有雜質(zhì)，不在研究 范圍、故未列出。雜質(zhì)B和D含量小于0.05%、無(wú)需積分；但為對(duì)應(yīng)仿制品，還是予以了測(cè)定、并給出了 0.01%和,0.02%測(cè)得值。仿制原料藥所有已知雜質(zhì)均不具備基因毒性結(jié)構(gòu)官能團(tuán)、故均按一般雜質(zhì)限度要求。雜質(zhì)B、C、D之所以被當(dāng)作已知雜質(zhì)、采用準(zhǔn)確法逐一測(cè)定，蓋因采用籠統(tǒng)法測(cè)定時(shí) 結(jié)果大于0.07%，含量

7、已接近、甚至有超過(guò)鑒定限0.10%的可能，故此時(shí)必須采用準(zhǔn)確法測(cè) 定；該處理十分科學(xué)，沒(méi)有像國(guó)內(nèi)目前所采取的通常作法：所有報(bào)告限以上雜質(zhì)均采用準(zhǔn)確 法測(cè)定，費(fèi)時(shí)費(fèi)力、勞民傷財(cái)。同時(shí)，這三個(gè)雜質(zhì)含量均遠(yuǎn)大于原研制劑，但均小于原料藥 質(zhì)控限，完全可以，無(wú)必要做到比原研制劑少；該處理也十分恰當(dāng)，沒(méi)有像目前國(guó)內(nèi)對(duì)雜質(zhì) 的過(guò)度要求一任何雜質(zhì)含量都要做到比原研制劑少，這是一種極為錯(cuò)誤的認(rèn)知、將導(dǎo)致合 成工作的勞民傷財(cái)和無(wú)功而返。雜質(zhì)F，由于仿制原料藥中的含量已大于質(zhì)控限，故僅采用保留時(shí)間定位法鑒別與原研 制劑為同一雜質(zhì)略顯不足（其他共有雜質(zhì)可以），此時(shí)應(yīng)采用“二極管陣列檢測(cè)器或“質(zhì)譜” 予以深度鑒別驗(yàn)證。

8、其他單雜均按籠統(tǒng)雜質(zhì)、采用籠統(tǒng)法測(cè)定進(jìn)行處理。仿制制劑計(jì)算制劑總雜質(zhì)時(shí)未計(jì)入雜質(zhì)B、C、D和，因?yàn)檫@4個(gè)雜質(zhì)均屬于工藝雜質(zhì)、不會(huì) 在制劑中增加，故無(wú)需關(guān)注，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中也無(wú)需制訂。其他供試品溶液濃度為2mg/ml，自身對(duì)照溶液濃度為0.01mg/ml，系0.5%自身對(duì)照、而非 目前國(guó)內(nèi)流行的0.02%0.01%自身對(duì)照。以此設(shè)定的Y軸比例，使得觀察視野設(shè)置得當(dāng)、合理。否則，視野被過(guò)度放大，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)微量雜質(zhì)過(guò)度研究。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)規(guī)定：自身對(duì)照溶液連續(xù)進(jìn)樣5次、RSD不得過(guò)10%，可見(jiàn)發(fā)達(dá)國(guó)家 對(duì)雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確度要求很低；而我國(guó)、為了追求準(zhǔn)確測(cè)定，做了大量“精益求精工作， 這些都是“用

9、力過(guò)猛、研發(fā)過(guò)渡”的表現(xiàn)。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用溶液僅采用雜質(zhì)B來(lái)驗(yàn)證該雜質(zhì)峰與主成分峰的分離度，未再采用其 他雜質(zhì)，蓋因雜質(zhì)B與主成分峰離得最近(各雜質(zhì)與主成分峰相對(duì)保留時(shí)間依次為：雜質(zhì) E/0.49、雜質(zhì)A/0.70、雜質(zhì)B/0.89、雜質(zhì)C/1.44、雜質(zhì)D/1.66、雜質(zhì)F/2.55)，只要該雜質(zhì) 峰與主成分峰分離，其他雜質(zhì)峰就一定能與主成分峰分離。由于雜質(zhì)B、C、D和F采用相對(duì)保留時(shí)間定位、且不計(jì)入制劑中的雜質(zhì)計(jì)算，故質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)中明確了色譜柱型號(hào)(Symtrex C18，5 pm，250 mm x 4.6 mm)以便重現(xiàn)，準(zhǔn)確定位、 予以扣除。速釋制劑該模板很像目前國(guó)內(nèi)的六類(lèi)仿制藥研發(fā)情形

10、，即存在可參照的、公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但即 便如此也應(yīng)檢測(cè)原研制劑樣品，因“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)4”，隨后根據(jù)測(cè)定結(jié)果綜合決斷。但 不知為何、模板中卻沒(méi)有檢測(cè)，是一缺陷。2.1雜質(zhì)來(lái)源與特性表3雜質(zhì)來(lái)源與特性雜質(zhì)與原研制劑 的關(guān)系來(lái)源與特性是否需 知曉結(jié)構(gòu)式測(cè)定法RC-1特有仿制原料藥的工藝雜質(zhì)需準(zhǔn)確法RC-2共有工藝雜質(zhì)、還為光照產(chǎn)生的降解雜質(zhì)；在原料藥制成0天制劑有增加、但在穩(wěn)定性考核中不增加需準(zhǔn)確法RC-3共有工藝雜質(zhì)、還為光照產(chǎn)生的降解雜質(zhì)；在原料藥制成0天制劑有增加、但在穩(wěn)定性考核中不增加需準(zhǔn)確法單雜因含量較小、 無(wú)需關(guān)注歸屬未鑒定的籠統(tǒng)雜質(zhì)無(wú)需籠統(tǒng)法2.2雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果匯總與解析表4雜質(zhì)測(cè)定

11、結(jié)果匯總與解析雜質(zhì)USP仿制原料藥仿制制分原料藥制劑測(cè)定結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)0天樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品測(cè)定結(jié)果加速試驗(yàn)12周長(zhǎng)期試驗(yàn)1RC-1未規(guī)定未規(guī)定0.05%0.15%遵循ICH原料藥質(zhì)控限0.05%RC-20.25%0.5%0.05%0.25%參照USP0.2%無(wú)變化趨勢(shì)、結(jié)果 0.10.2%無(wú)變化趨勢(shì)0.10.2RC-30.25%0.5%0.10%0.25%參照USP0.2%無(wú)變化趨勢(shì)、結(jié)果 0.10.2%無(wú)變化趨勢(shì)0.10.2單雜0.1%0.2%0 99N.-A35%_0.99Impurity A 12%)O.Nmin30%099Impurity A3%6OSC2 h20%099Irn

12、puriiy EUnknown ImpLirLTics 5%)|nmi(iiry (90% RH 253C - day 弓95%0.991 mpurity A (3%)UV lighi (short and Long wavelengih)days99% N.-A70%099Impurity A (23%)表格中并未追求“物料平衡”和“溫柔破壞、僅產(chǎn)生約5-15%雜質(zhì)量”，蓋因即便破壞劇烈， 只要破壞出的雜質(zhì)峰不包含于主成分峰中、驗(yàn)證主成分峰純度良好即可。同時(shí)，文中也未探 求“除降解雜質(zhì)A和E以外的其他降解雜質(zhì)”，因?yàn)檫@些雜質(zhì)在實(shí)際樣品中一般均不會(huì)存在。對(duì)最小定量限(LOQ)和最小檢出限(LO

13、D)的解析(在緩控釋制劑模板中)表6對(duì)最小定量限(LOQ)和最小檢出限(LOD)的解析H)puritie 0 99.iikcarih0.05-2.=%:0.990.D5-1.0% ?-0.990.D5-1.0% ?-0.990.05-1.0% 0.的0.05-,0%: 0.990.05-1.0% 0.99PnciaJoHRSD 6.7?RSD 6.8%R5D 5.23RSD -.5In re nt) tJE are Pr心必mPR5D H.2%10.4%R5D9.fi%R5D S.2%RD 9 B95-104%EiG-97%;BBL05%92-112%BO-LOl%32- 15%LDQ0.05

14、%005%D.D5%0.05%005%0.05%LDD0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%表格中并未給出最小定量限和最小檢出限的具體數(shù)值，而是分別給出了 “相當(dāng)于供試品溶 液濃度的0.05%和 0.02%”，這充分說(shuō)明：驗(yàn)證最小定量限和最小檢出限的目的是推斷供試 品溶液濃度、這一點(diǎn)在本人的“再談仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究思路之我見(jiàn)”文中有詳盡闡述。3.6色譜條件的優(yōu)化（在速釋制劑模板中）采用USP分析方法、RC-1與RC-2分離不佳，由于RC-1為仿制品中特有雜質(zhì)、RC-2 為兩者共有的降解雜質(zhì)，皆須準(zhǔn)確測(cè)定，故對(duì)色譜條件進(jìn)行了優(yōu)化。除非兩雜質(zhì)均為“不增 加的、一般性未鑒定雜

15、質(zhì)”即便分離不佳、計(jì)算不準(zhǔn)確，但考慮到該“誤判”是對(duì)自身的嚴(yán) 格要求、也是完全可以的，即無(wú)需追求色譜條件的“完美”該認(rèn)知對(duì)于國(guó)內(nèi)研發(fā)也很適用。采用兩法分別測(cè)定了原料藥和制劑，結(jié)果如下：表7原料藥測(cè)定結(jié)果比較NameUSP Methodlu house HPLC #41RC 1N/ALT 0.05%RC2O.OS%LT 0.05%RC 30.10%0.10%Largest Uutpecified rnpuntvLT 0.05%LT 0.05%Toral Impurity0.30%0.30%由于USP方法中兩雜質(zhì)未能完全分離，故RC-1無(wú)法測(cè)定、方法不適用；RC-2含量 0.08%，因兩雜質(zhì)峰重合

16、、結(jié)果錯(cuò)誤偏高；采用新方法測(cè)定，則兩雜質(zhì)均 005%了。表8制劑測(cè)定結(jié)果比較結(jié)果無(wú)差異。3.7原料藥與各輔料的相容性試驗(yàn)（在速釋制劑模板中）表9原料藥與各輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果Eicipieut.GrackErsatzine Asay (%)IinpuriK RC 2 (%)ImpurifT RC3 (%)No Excipient (Contiolj97.GG.ll0.12Micrccnrsta山tie Cellulose98.GG.100.13Povidone98.GG.090.12Lactose Monohydiate96.5G.150.10MaEneiuin Stearate97.20.D

17、90.11Cro povidone97.1G.OS0.10經(jīng)查閱相關(guān)資料，知曉了原研制劑所使用的輔料種類(lèi)，研發(fā)時(shí)予以了遵循，并將主成分 與每一輔料均分別按1:100質(zhì)量比配制成混合樣品，在50和75%RH條件下放置3周，結(jié) 果兩主要雜質(zhì)RC-2和RC-3均未有變化，故這些輔料與主成分相容性均良好。3.8對(duì)溶出度試驗(yàn)方法的更改（在速釋制劑模板中）文中有這樣一句話(huà)：The product specification includes a different dissolution medium than is used in the USP monograph。譯為：本公司制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試

18、 驗(yàn)所采用的介質(zhì)與USP不同。由此推斷：USP使用的一定是沒(méi)有區(qū)分力的快速釋放介質(zhì)1.0-1.2，而研制單位使用了 釋放較為緩慢的4.5介質(zhì)，更具區(qū)分力、更能反映出原研制劑內(nèi)在是優(yōu)良品質(zhì)、更適合仿制 制劑開(kāi)發(fā)時(shí)的評(píng)價(jià)。該更改十分科學(xué)合理，與本人撰寫(xiě)的相關(guān)文章8,9】同出一轍。Figure 3: RLD dissolution in USP apparatus 2 at 50 rpm as a function of pH.圖1原研制劑于槳板法/50轉(zhuǎn)、在pH值1.2、4.5和6.8介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)cwumCL3.9類(lèi)似文獻(xiàn)在美國(guó)仿制藥申報(bào)最新要求和案例分析1。一書(shū)中的“第五篇FDA對(duì)藥物雜質(zhì)的

19、控 制要求”中的“第一章原料藥與制劑中的有機(jī)雜質(zhì)”也有相關(guān)闡述和具體案例的剖析解讀， 也是十分具有借鑒意義，推薦閱讀。同時(shí)，該書(shū)中的“第二篇 質(zhì)量綜合概要（。05）撰寫(xiě)案例分析”中的“第三章QOS 制劑部分”中的部分內(nèi)容為以上兩模板的部分中文譯文。呼吁一一“雜質(zhì)過(guò)度要求與研究應(yīng)休矣”自2008年我國(guó)藥物研發(fā)界與品質(zhì)評(píng)價(jià)界“拉開(kāi)雜質(zhì)研究大幕”已7年多，時(shí)至今日不 僅已趨于一種窘境、甚至出現(xiàn)一種了 “走火入魔”的自戀專(zhuān)業(yè)境界；各研發(fā)機(jī)構(gòu)都樂(lè)此不疲: 比拼“哪家單位雜質(zhì)研究得多（因?yàn)楸灰?潛在，、就要 充分發(fā)揮想象力，幾導(dǎo)致陷入 了一種“病態(tài)”、導(dǎo)致有的人只好“屈辱地去研究氣在這種思潮的驅(qū)使下，合

20、成人員與分析 人員既成為了“受益者”、也成為了 “受害者”，而制劑人員大多偏安一隅、愈發(fā)被藐視。制藥行業(yè)需多學(xué)科“協(xié)同作戰(zhàn)”，產(chǎn)業(yè)鏈極其漫長(zhǎng)：藥化合成-藥物分析-工業(yè)藥劑學(xué)（這 是本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心所在）-藥物分析-生物藥劑學(xué)-藥理/藥物代謝對(duì)廣大患 者的臨床有效性（這是終點(diǎn)）。部分合成與分析專(zhuān)業(yè)人員片面強(qiáng)調(diào)雜質(zhì)，是未能充分理解整個(gè) 產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)性與邏輯性，如此就會(huì)造成“以偏概全、斷章取義”的專(zhuān)業(yè)思維11，做了大量 無(wú)用功去研究雜質(zhì)，而結(jié)果對(duì)于臨床而言沒(méi)有任何意義和價(jià)值?？上驳氖牵汗俜降囊恍┯凶R(shí)之士已意識(shí)到，并發(fā)出了振聾發(fā)聵的“聲音”。2013年5月， 國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站發(fā)布了 “國(guó)家

21、藥品標(biāo)準(zhǔn)工作研討會(huì)議紀(jì)要12”，其中明確提出：藥品質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵在于臨床，標(biāo)準(zhǔn)的提高不是一味追求某個(gè)單一雜質(zhì)控制；過(guò)去我們忽略了臨床 藥學(xué)評(píng)價(jià)，今后要加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高與臨床用藥的有機(jī)結(jié)合。標(biāo)準(zhǔn)的制/修訂還應(yīng)考慮社會(huì) 和經(jīng)濟(jì)因素，應(yīng)科學(xué)合理、不宜過(guò)度追求高指標(biāo)，科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)不一定都是高精尖的，還應(yīng)當(dāng) 從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度予以客觀考慮。這是官方近些年首次旗幟鮮明地闡述出雜質(zhì)研究的適 度性，不禁令人拍手叫好。無(wú)獨(dú)有偶：歷經(jīng)2年多籌備、萬(wàn)眾期待的美國(guó)FDA藥品審評(píng)與研究中心（CDER）屬下的 藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）于2014年10月正式成立，該部門(mén)領(lǐng)導(dǎo)、華裔科學(xué)家余煊強(qiáng)博士也曾 多次撰文指出，新部門(mén)成

22、立后的主要變革點(diǎn)就是“方向上改變，即過(guò)去的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是和數(shù)據(jù) 連在一起，而不是和病人連在一起。今后，質(zhì)量高不高，不是看標(biāo)準(zhǔn)高不高，而是看對(duì)病人 的效果”佝。以上信息無(wú)不傳遞出：任何檢測(cè)指標(biāo)限度的設(shè)定不能單純?yōu)榱藬?shù)據(jù)“理想、好看”，還應(yīng) 與臨床應(yīng)用性有機(jī)地結(jié)合起來(lái)；所有臨床前的藥學(xué)研究均應(yīng)與臨床療效密切結(jié)合、融為一體， 只有這樣才能使研發(fā)工作變得生機(jī)盎然、充滿(mǎn)活力。最后，希冀業(yè)內(nèi)同仁們能客觀認(rèn)知雜質(zhì)研究與評(píng)價(jià)的“度”，切勿本末倒置、背道而馳； 同時(shí)，也祈盼國(guó)家層面的專(zhuān)家和學(xué)者能夠制訂出客觀合理的技術(shù)要求與質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，從而引導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展理性、富有針對(duì)性的研究；并且各藥檢機(jī)構(gòu)應(yīng)多考慮研發(fā)與生產(chǎn)的實(shí)際情

23、形、 多探求原研制劑內(nèi)在品質(zhì)，盡可能地制訂出一針見(jiàn)血、切中要害的質(zhì)量控制策略與標(biāo)準(zhǔn)要求， 以此來(lái)撬動(dòng)和推動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入研發(fā)與建立起嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量生產(chǎn)控制體系，從而保障批批樣品 質(zhì)量的均一性與穩(wěn)定性。結(jié)語(yǔ)多年來(lái)，我國(guó)早已成為“原料藥的巨人、制劑的矮子”，合成高手比比皆是、數(shù)不勝數(shù)， 而制劑高手卻是寥若晨星、鳳毛麟角，這種局面的改變唯有依靠國(guó)家層面意識(shí)到制劑的重要 性方可。衷心希望吾國(guó)仿制制劑能在質(zhì)量上盡快匹敵原研制劑14，使廣大民眾也能使用上價(jià)廉物 美、有效安全的國(guó)產(chǎn)仿制制劑15，并力爭(zhēng)為我國(guó)困難重重的“醫(yī)改”提供最強(qiáng)有力的“藥物 支持”讓我們共同打開(kāi)一扇“窗”，讓新鮮的空氣撲面而來(lái)吧！參考文獻(xiàn)謝沐

24、風(fēng).仿制藥研發(fā)中有關(guān)物質(zhì)研究思路之我見(jiàn).中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2013, 44(11), 1174-1183.謝沐風(fēng).再談仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究思路之我見(jiàn).中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2015, 46(5), 538-546.網(wǎng)址鏈接： HYPERLINK /Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAppro /Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAppro vedZApprGvalApplioatiGnsZAbbreviatedNewDrugApplioatiQ

25、nANDAGenericsZucm120971.htm 路徑： - FDA Organization - Office of Medical Products and Tobacco -Center for Drug Evaluation and Research - CDER Offices and Divisions - Office of Generic Drugs - Generic Drugs: Information for Industry - ANDA Forms & Submission Requirements - Question based Review (QbR) f

26、or Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) evaluation of an Abbreviated New Drug Application (ANDA)-網(wǎng)頁(yè)顯示“Question-Based Review for CMC Evaluations of ANDAs” 主題。在 Model Quality Overall Summarieso for an extended release capsule (PDF - 235KB) o for an immediate release tablet (PDF - 314KB)呂東 申請(qǐng)已有

27、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)時(shí)質(zhì)量研究方面的注意事項(xiàng) 摘自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品 審評(píng)中心網(wǎng)站( HYPERLINK -電子刊物-20030923網(wǎng)址： HYPERLINK http:/www.cde.Q/dzkw.do?method=largePage&id=1382 http:/www.cde.Q/dzkw.do?method=largePage&id=1382)黃曉龍.從ICH的指導(dǎo)原則談非特定雜質(zhì)的控制國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站( HYPERLINK -電子刊物-20061211 網(wǎng)址： HYPERLINK /dzkw.dQ?method=largePage&id=311390 /dzkw.dQ?method=largePage&id=311390).戴申、孔艷、康泓等編著.藥品申報(bào)和審批實(shí)用手冊(cè).中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2001年第1版第111 頁(yè).FDA重申仿制藥穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)定 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)2013年10月28日A06版網(wǎng)址： HYPERLINK :8080/html/2013-10/28/content_200757.htmo :8080/html/2013-10/28/content_200757.htmo 原文：ANDAs 主要涉及的是 要表明仿制藥產(chǎn)品與創(chuàng)新產(chǎn)品（也被稱(chēng)為參考目錄藥物，RLD）具有等同性。這種等同性除包括生 物等效性（BE）試驗(yàn)以外，還包括穩(wěn)定