乳腺癌長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)方法(共6頁(yè))

1、乳腺癌長(zhǎng)期(chngq)內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)方法 作者(zuzh)：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬(fsh)醫(yī)院乳腺腫瘤科 王濤 江澤飛，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 葉棋濃；來(lái)源： 藥物不良反應(yīng)雜志內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療的重要手段。凡是激素受體陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，術(shù)后通常都進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療的時(shí)限是510年。內(nèi)分泌治療的長(zhǎng)期性提示關(guān)注其不良反應(yīng)的重要性。積極采取防治措施，減少或避免由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的提早停藥，才能保證內(nèi)分泌治療的療效。激素受體陽(yáng)性(yngxng)乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)分泌治療的長(zhǎng)期

2、性選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是絕經(jīng)前乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。1998年早期乳腺癌研究人員協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG）對(duì)包括37000例患者的55個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行(jnxng)匯總分析，結(jié)果顯示TAM治療可以使激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率減少47%、病死率減少26%，且療效不依賴于年齡、月經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移及既往是否曾接受化療。2011年EBCTCG發(fā)表了有關(guān)TAM療效的研究，證實(shí)TAM治療5年能夠明顯改善患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存時(shí)間。一項(xiàng)針

3、對(duì)乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的研究，比較了TAM治療10年與5年的療效，共6846例患者入組，結(jié)果顯示應(yīng)用TAM治療10年能夠給患者帶來(lái)在診斷后第2個(gè)10年的獲益。提示對(duì)于部分乳癌患者，可以給予10年TAM治療。乳腺癌的內(nèi)分泌治療領(lǐng)域，還有一類重要的藥物是芳香化酶抑制劑。目前第三代芳香化酶抑制劑的代表藥物是阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦。對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，體內(nèi)(t ni)雌激素主要由脂肪組織、腎上腺等分泌的雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變而來(lái)，而芳香化酶抑制劑可阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變。國(guó)際上已進(jìn)行數(shù)項(xiàng)入組患者近萬(wàn)例的大規(guī)模臨床研究，如ATAC（Arimidex，Tamoxifen，Alone o

4、r in Combination trial，ATAC）、BIG1-98（Letrozole Monotherapy vs. Tamoxifen Monotherapy or vs. Letrozole in Sequence with Tamoxifen for Postmenopausal Women with Endocrine-Responsive Early Breast Cancer）、IES031（The Intergroup Exemestane Study）及MA-17（A randomized trial of letrozole in postmenopausal wom

5、en after five years of tamoxifen therapy for early stage breast cancer）研究等，這些研究針對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者，比較了芳香化酶抑制劑與TAM的療效。幾項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，芳香化酶抑制劑療效優(yōu)于TAM，標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間是5年。MA-17研究還發(fā)現(xiàn)，如果乳腺癌術(shù)后經(jīng)TAM治療5年后絕經(jīng)的患者再繼續(xù)應(yīng)用芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑治療5年，與僅用TAM治療5年的患者相比，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、圣加侖（St Gallen）共識(shí)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)制定的乳腺癌診治指南，激素(j s)受體陽(yáng)性乳腺癌患者，術(shù)后輔助內(nèi)分

6、泌治療方案為應(yīng)用TAM治療5或10年，應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療5年，或應(yīng)用TAM治療后5年序貫芳香化酶抑制劑治療5年。即治療時(shí)限至少5年，最長(zhǎng)10年。長(zhǎng)期(chngq)內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)相關(guān)依從性研究顯示，長(zhǎng)期(chngq)內(nèi)分泌治療的依從情況不容樂(lè)觀。一項(xiàng)針對(duì)2300余例患者服用TAM依從性的研究發(fā)現(xiàn)，用藥第1年依從性是83%，第4年下降至50%。另一項(xiàng)針對(duì)1200余例患者服用芳香化酶抑制劑依從性的研究也顯示，患者依從性逐年下降。導(dǎo)致患者不依從的原因主要來(lái)自藥物不良反應(yīng)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑作用機(jī)制不同，不良反應(yīng)表現(xiàn)有所不同。不良反應(yīng)主要發(fā)生在骨、關(guān)節(jié)肌肉、婦科和心血管系統(tǒng)

7、等方面。骨不良反應(yīng)由于雌激素水平降低與骨折風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)，正常絕經(jīng)后女性自然骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是男性的2倍。乳腺癌患者在治療過(guò)程中存在許多導(dǎo)致骨丟失的危險(xiǎn)因素，包括絕經(jīng)后狀態(tài)、芳香化酶抑制劑治療、化療、卵巢切除或應(yīng)用藥物抑制卵巢功能人工誘導(dǎo)至絕經(jīng)后狀態(tài)等。與無(wú)腫瘤女性相比，乳腺癌生存者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加31%。TAM具有類雌激素樣作用，所以對(duì)骨骼具有保護(hù)作用，而阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制劑則可導(dǎo)致骨丟失、骨質(zhì)疏松以及骨折發(fā)生率升高。如何減少骨丟失，是目前非常受重視的研究領(lǐng)域。降低骨質(zhì)疏松、骨丟失，接受第三代化酶抑制劑治療的乳腺癌患者應(yīng)常規(guī)攝入鈣劑和維生素D，增加體育鍛煉，預(yù)防跌倒，減

8、少煙草、咖啡因攝入，以預(yù)防或減緩骨質(zhì)疏松和骨的發(fā)生；并且應(yīng)定期接受骨密度檢測(cè)。對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的藥物是雙膦酸鹽。多項(xiàng)隨機(jī)、多中心、大型臨床研究Z-FAST（Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial）和ZO-FAST系列研究探討了長(zhǎng)期使用芳香化酶抑制劑患者同時(shí)應(yīng)用雙膦酸鹽制劑唑來(lái)膦酸對(duì)骨密度的影響。結(jié)果顯示應(yīng)用唑來(lái)膦酸組患者骨密度明顯高于不用唑來(lái)膦酸組，且骨折發(fā)生率低。最近幾年，針對(duì)新的骨代謝通路研發(fā)出新的藥物地諾單抗（denosumab），該藥是核因子kB受體活化因子配體（receptor activator for

9、nuclear factor-kB ligand，RANKL）抑制劑，能夠抑制破骨細(xì)胞活性。與安慰劑比較，地諾單抗能夠明顯改善乳腺癌患者骨密度。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌患者骨健康評(píng)估及治療指南(zhnn)中指出，乳腺癌患者骨質(zhì)疏松高危因素包括：（1）大于65歲的女性；（2）6064歲女性，有家族史，體重70kg，既往有非外傷性骨折史或其他危險(xiǎn)因素；（3）接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后女性；（4）接受治療如化療導(dǎo)致過(guò)早絕經(jīng)的女性。對(duì)于高?；颊呓ㄗh行髖和/或脊柱雙能X線骨密度儀掃描，篩查骨密度。2011年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范中也推薦使用芳香化酶抑制劑的患者每6個(gè)月進(jìn)行1次骨密度檢測(cè)，如果

10、T評(píng)分-2.5分，推薦使用雙磷酸鹽類藥物；如果T評(píng)分為-1.0-2.5分，則可考慮使用雙膦酸鹽類藥物；如果T評(píng)分-1.0分，不推薦使用雙膦酸鹽類藥物。T評(píng)分-1.0分時(shí)常規(guī)予以維生素D和鈣劑治療。 關(guān)節(jié)(gunji)肌肉癥狀健康女性隨著年齡增長(zhǎng)，關(guān)節(jié)、肌肉和骨骼疼痛發(fā)生率逐漸增高，在更年期達(dá)到峰值，說(shuō)明骨關(guān)節(jié)、肌肉癥狀與雌激素水平下降有關(guān)。芳香化酶抑制劑治療組患者關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率明顯高于TAM組。有報(bào)道在使用(shyng)芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者中，骨、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛發(fā)生率最高可達(dá)到60%，停藥的比例可達(dá)到20%。也有部分患者隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，疼痛癥狀減輕。因此，在芳香化酶抑制劑治療開(kāi)始前

11、和治療中，應(yīng)評(píng)估患者的骨和關(guān)節(jié)肌肉癥狀，排除骨轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起的疼痛。對(duì)于芳香化酶抑制劑引起的疼痛，輕者可補(bǔ)充維生素D和鈣劑，并進(jìn)行適當(dāng)體育鍛煉；疼痛明顯者可服用非甾體類抗炎藥。也可以考慮給予患者34周藥物假期（即停用藥物一段時(shí)間）。此外，由于3個(gè)常用的芳香化酶抑制劑作用機(jī)制不完全相同，也可以考慮換用其他作用機(jī)制的內(nèi)分泌藥物。婦科(fk)不良反應(yīng)由于TAM具有類雌激素樣作用(zuyng)，所以長(zhǎng)期服用可能會(huì)導(dǎo)致潮熱、陰道出血、子宮內(nèi)膜增厚、子宮肌瘤、卵巢囊腫等不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)是可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌，但發(fā)生率較低，約0.3%左右。因此，長(zhǎng)期應(yīng)用TAM的無(wú)月經(jīng)患者，應(yīng)定期超聲

12、檢查子宮內(nèi)膜厚度，必要時(shí)對(duì)增厚子宮內(nèi)膜進(jìn)行處理。芳香化酶抑制劑與TAM相反，上述婦科問(wèn)題發(fā)生率較低，通常伴隨的是陰道干燥、性欲減低。一項(xiàng)針對(duì)3565歲行TAM治療乳腺癌患者的問(wèn)卷調(diào)査顯示，患者治療出現(xiàn)不依從的主要原因是藥物不良反應(yīng)，如潮熱、盜汗等。對(duì)此建議針灸治療或調(diào)整生活方式。如果癥狀嚴(yán)重，可采用藥物治療，給予選擇性5-羥色胺再攝取(shq)抑制劑，如文拉法辛，減輕潮熱癥狀。也可選擇植物類藥物，如黑升麻異丙醇萃取物，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)起到減輕絕經(jīng)期癥狀的作用。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)乳腺癌患者的死亡原因可能是癌癥復(fù)發(fā)，也可能是心血管疾病。膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是發(fā)生心

13、血管疾病的危險(xiǎn)因素。研究顯示，TAM能夠降低低密度脂蛋白和總膽固醇水平，但增加中風(fēng)和靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。目前芳香化酶抑制劑對(duì)乳癌患者血脂水平影響的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。ATAC研究結(jié)果顯示，阿那曲唑組和TAM組患者心肌梗死發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但阿那曲唑組腦血管意外事件發(fā)生率低于TAM組。BIG 1-98研究中，來(lái)曲唑組患者高膽固醇血癥發(fā)生率是TAM組的2倍，血栓發(fā)生率低于TAM組，2組患者心臟事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有關(guān)芳香化酶抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)和脂類代謝的影響還需要進(jìn)一步研究。治療主要是檢測(cè)患者的血壓、血脂等指標(biāo)，出現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)與心血管專業(yè)醫(yī)生溝通，處理相關(guān)癥狀。結(jié)語(yǔ)(jiy)由于乳腺癌患者術(shù)后需要長(zhǎng)期進(jìn)行內(nèi)分泌治療，所以對(duì)于其引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予足夠(zgu)的重視。醫(yī)生應(yīng)告知患者可能的不良反應(yīng)，患者也應(yīng)在出院后的治療中密切觀察不良反應(yīng)，及時(shí)與醫(yī)生溝通，不要由于溝通不暢影響用藥依從