抓好抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動合理使用抗菌藥物和減少細(xì)菌耐藥措施

1、抓好抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動合理使用抗菌藥物和減少細(xì)菌耐藥措施附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 耐萬古霉素腸球菌(VRE) 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs) 菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌真菌感染后果自擔(dān)公司炒作？警示作用！我牛！世界衛(wèi)生組織（WHO）將抗擊超級耐藥細(xì)菌作為2011年世界衛(wèi)生日主題超級細(xì)菌：含NDM-1的腸桿菌科細(xì)菌 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 泛耐藥銅綠假單胞菌 泛耐藥鮑曼不動桿菌制定整體方案，并組織實(shí)施，組織對全國專項(xiàng)整治活動開展情況進(jìn)行督導(dǎo)檢查落實(shí)各項(xiàng)工作措施，實(shí)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)。

2、醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人是抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的第一責(zé)任人制定本轄區(qū)工作方案，負(fù)責(zé)本轄區(qū)專項(xiàng)活動的組織實(shí)施，督促本轄區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)衛(wèi)生部省級衛(wèi)生行政部門醫(yī)療機(jī)構(gòu)衛(wèi)生部計(jì)劃多措并舉組織管理醫(yī)院感染G-桿菌耐藥現(xiàn)狀I(lǐng)ncreasing trends of ESBL producing rates of E. coli and K.pneumoniae in shanghai, chinaZhu D. chin J infect chemother 2007,7:393; 2008,8:401;2010,10:403中國：ESBL發(fā)生率 Wang H, Chen M. Diagnos Microbio

3、l Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. year 近十年 3396株銅綠假單胞菌敏感率CMSS：大腸桿菌敏感率2008 CMSS Data on fileCMSS：克雷伯菌屬敏感率2008 CMSS Data on fileCMSS：綠膿桿菌的敏感性變遷2008 CMSS Data on fileCMSS: 鮑曼不動桿菌的敏感性變遷2008 CMSS Data on file20 抗擊耐藥體系感染嚴(yán)重程度評估重癥感染 severe infection危重癥患者感染 infection in critical ill patients

4、判定標(biāo)準(zhǔn)：CPIS、重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)Mortality of disease state指任何致病因素作用于機(jī)體所引起的全身炎癥反應(yīng), 并且具備以下2 項(xiàng)或2 項(xiàng)以上體征：體溫 38或 90次/min呼吸頻率 20次/min或動脈血二氧化碳分壓(PaCO2 ) 12 109 /L或MIC，要求達(dá)到2次給藥間隙時間的40-60%，嚴(yán)格按照每日給藥次數(shù)給藥，不應(yīng)隨意減少給藥次數(shù)和延長給藥間隔TMIC達(dá)到40%-50%時，細(xì)菌清除率可達(dá)85%以上時間依賴型抗生素-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素萬古霉素44抗生素療效的PK/PD參數(shù)時間依賴性 血藥濃度高于MIC的時間濃度依賴性峰值濃度(Cmax)/MICAU

5、C/MIC (AUIC) MEPM: 500mg q12h vs 1000mg q12hvs 500mg q8h iv 30minJpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005%TMIC的最大化 增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點(diǎn)滴時間 或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Macrolides)14、15、16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然品種半合成品種14元環(huán)紅霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）氟紅霉素（flurithromycin）

6、地紅霉素（dirithromycin）15元環(huán)阿齊霉素（azithromycin）16元環(huán)柱晶白霉素（kitasamycin）羅他霉素（rokitamycin）麥迪霉素（midecamycin）乙酰麥迪霉素（acetylmidecamycin）交沙霉素（josamycin）螺旋霉素（spiramycin）乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）呼吸系統(tǒng)感染：1.溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌引起的鼻竇炎、肺炎；2.肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌引起的肺炎；3.百日咳和白喉的預(yù)防及治療皮膚及軟組織感染：蜂窩織炎、氣性壞疽、炭疽、破傷風(fēng)、紅癬病泌尿生殖系統(tǒng)感染：淋球菌感染、初期梅毒其他：沙眼衣原體結(jié)

7、膜炎、空腸彎曲菌腸炎、厭氧菌所致口腔感染、放線菌病、腸阿米巴病、預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎經(jīng)典抗菌作用適應(yīng)癥非經(jīng)典適應(yīng)癥少見感染：非典型分支桿菌、弓形體感染生物被膜?。╞iofilms）彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）支氣管擴(kuò)張、囊性肺纖維化支氣管哮喘促胃動力藥抗冠狀動脈粥樣硬化、抗關(guān)節(jié)炎、抗癌51血清和白細(xì)胞中藥物濃度 (g/mL)給藥后時間 (h)110100100010000050100150200250300血清 多型核中性粒細(xì)胞 單核細(xì)胞12例健康成年志愿者給藥后Amsden GW. et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:163-165.與血清相

8、比，白細(xì)胞中阿奇霉素濃度更高52濃度 (g/mL)化膿性鏈球菌(皮下)肺炎鏈球菌(肺)感染病原體 (感染部位)非感染感染Retsema JA, et al. JAC. 1993;31(suppl E):5-16.金葡菌(下肢)中性粒細(xì)胞將阿奇霉素轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位濃度依賴型抗生素：PK/PD-氨基糖苷類、喹諾酮類決定療效的主要參數(shù)為峰值濃度(Cmax/MIC)和藥時曲線下面積(AUC24/MIC)目前主張每日一次給藥，這樣可以提高血藥峰值濃度，提高療效，且不增加毒性實(shí)驗(yàn)和臨床資料顯示： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可獲得良好療效，并可防止在療程中產(chǎn)生耐藥突變株濃度依賴

9、型抗生素/抗菌藥氨基糖苷類喹諾酮類甲硝唑 氨基糖苷類抗生素(Aminoglycosides)臨床上常見的氨基糖苷類抗生素鏈霉素卡那霉素阿米卡星（丁胺卡那）慶大霉素妥布霉素奈替米星（立克菌星）乙替米星藥物特點(diǎn)口服不吸收蛋白結(jié)合率低、水溶性好抗生素后效應(yīng)（PAE）腎毒性和耳毒性、新品較少院內(nèi)感染聯(lián)合治療的常用藥物細(xì)胞壁 LPS主動轉(zhuǎn)運(yùn)氨基糖苷類藥物ATP依賴EDPEDP胞內(nèi)濃度比胞外高100倍體外和臨床試驗(yàn)均顯示：給藥后兩小時發(fā)生顯著的適應(yīng)性耐藥，6-16小時耐藥最顯著，24小時細(xì)菌的敏感性部分恢復(fù)，40小時左右完全恢復(fù)耐藥性的持續(xù)時間與藥物的清除半衰期有直接的關(guān)系，一般為14-18個半衰期氨基糖

10、苷類抗生素若按傳統(tǒng)的給藥方案，以8-12小時的間隙給藥，正好處在藥物的耐受期 愛大霉素是80年代初運(yùn)用遺傳學(xué)途徑從慶大霉素生產(chǎn)菌種中篩選得到小諾霉素阻斷型突變株、隨后又選出慶大霉素C1a單組分的突變株，接著以慶大霉素C1a為母核進(jìn)行半合成研制成功新型抗生素愛大霉素喹諾酮類抗菌藥（Quinolones）Antibiotic therapyS. PneumoniaeMycoplasmaChlamydiaLegionellaGram-Negativebacteria-LactamscephalosporinsmacrolideFluoro-quinoloneAnaerobemetronidazole

11、, clindamycin左氧氟沙星在氟喹喏酮類藥物中使用量最大Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07)人民幣(百萬)左氧氟沙星的總體使用量達(dá)百萬人民幣，占所有氟喹喏酮的第一位MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao & Drlica. J Infect Dis 2002;185:561-565Serum or tissue drug concentrationMaximal Safe Concentration (MSC)M

12、PCMICCmaxtoxicNo mutantMSWTime post-administration氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTime Con.Time CFU圖：不同藥代動力學(xué)情況下細(xì)菌生長曲線與MPC關(guān)系藥代動力學(xué)藥時曲線細(xì)菌生長曲線藥物濃度細(xì)菌菌落數(shù)各國批準(zhǔn)畜牧業(yè)使用的喹諾酮類藥物國家喹諾酮種類中國恩諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、羅米沙星日本恩氟沙星、氧氟沙星、達(dá)諾沙星、二氟沙星歐共體恩諾沙星、達(dá)諾沙星、二氟沙星、沙拉沙星美國二氟沙星、沙拉沙星第三代頭孢菌素：頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦第四代頭孢菌素：頭孢吡肟含-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素類：哌拉西林/他

13、唑巴坦、替卡西林/棒酸氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星、依替米星氟喹諾酮類藥物：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星替加環(huán)素（老虎素）、多粘菌素碳青霉烯類藥物：亞胺培南、美羅培南目前常用的抗革蘭氏陰性桿菌的藥物重癥CAP患者的聯(lián)合治療重癥社區(qū)獲得性肺炎老年性社區(qū)獲得性肺炎非典型致病菌感染二代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類三代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類二代頭孢呼吸喹諾酮（莫西沙星）2006年6月6日2006年6月9日2006年6月14日醫(yī)院獲得性肺炎（HAP） 單藥or聯(lián)合治療?HAP Early phraseHAP Middle PhraseHAP Late Phrase肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA or MRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,

14、 大腸桿菌綠膿桿菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食假單胞菌HAP days1 3 5 10 15 20廣譜雙重革蘭氏陰性菌覆蓋=問題耐藥性充分治療嚴(yán)重感染患者抗生素的選用抗生素劑量要足夠!伊米培南 1g q8h, 0.5g q6h IV美洛培南 1g q6-8h IV環(huán)丙沙星 400mg q8h左氧氟沙星 750mg qd頭孢他啶 2g q8h頭孢吡肟 2g q8-12h阿米卡星 萬古霉素 15mg/kg q12h哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8hq6h每日用量在推薦劑量的高限前瞻性隨機(jī)多中心試驗(yàn)比較短期(8天)和長期(15天)抗生素治療療程的結(jié)果入選患者在微生物學(xué)水平上被證實(shí)為VAP （支氣管鏡檢查、

15、支氣管肺泡灌洗、防污染樣本毛刷或聯(lián)合氣管插管）接受適當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療雙盲直至第8天大部分終點(diǎn)(第28天)：病死率肺部感染的復(fù)發(fā)抗生素的使用抗生素治療的持續(xù)時間Chastre et al. JAMA 2003;290:25882598存活概率0102030405060支氣管鏡檢查后的天數(shù)015-day8-dayChastre et al. JAMA 2003;290:25882598抗生素治療的持續(xù)時間無差異 產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染可選抗菌藥物碳青霉烯類抗生素？頭孢他啶頭孢吡肟含酶抑制劑的復(fù)方制劑：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，阿莫西林/棒酸、替卡西林/棒酸已有大于30%的耐藥率。對頭霉

16、菌素部分敏感：頭孢西丁已有很高的耐藥率。頭孢替坦、先鋒美他醇部分敏感。敏感的氨基糖苷類和喹諾酮類，特別是新的喹諾酮類藥物。聯(lián)合用藥治療銅綠假單胞菌感染聯(lián)合用藥在理論上的益處 延緩繼發(fā)耐藥的出現(xiàn) 具有協(xié)同抗菌作用常用的聯(lián)合治療方案 -內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類哌拉西林/他唑巴坦+氨基糖苷類頭孢他啶+氨基糖苷類 -內(nèi)酰胺類+喹諾酮類 哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF 頭孢他啶+ CIP或LVF鮑曼不動桿菌的特點(diǎn)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，院內(nèi)廣泛存在，定植是HAP和VAP的重要病原菌抵抗力強(qiáng)，耐藥性強(qiáng)容易引起院內(nèi)傳播：消毒隔離、洗手感染危險(xiǎn)因素：長期住院，入住ICU高齡，伴基礎(chǔ)疾病移植、免疫抑制插管、人工通氣

17、事先用過抗生素不動桿菌感染的治療傳統(tǒng)的單藥治療 Carbapenems Cefperazone/sulbactam Ampicillin/sulbactam聯(lián)合用藥治療 Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosides Ampicillin/ sulbactam +Aminoglycosides備用藥物 Colistin/polymixin E Tigecycline治療感染？治療細(xì)菌？治療陰影?“定植菌”與“感染菌”的鑒別。是否一直在治療“定植菌”。要注意患者的“感染的證據(jù)”（體溫、臨床癥狀與體征、血WBC等）。注意分析患者的“細(xì)菌學(xué)證據(jù)”（痰、氣道分泌物、BAL或

18、PSB標(biāo)本的培養(yǎng)）?？垢腥疽獓?yán)格按療程進(jìn)行，不必等肺內(nèi)陰影完全吸收！國產(chǎn)抗菌藥物和原研抗菌藥物的等效性問題新藥研究規(guī)定：試驗(yàn)藥物只要效價(jià)達(dá)到對照藥物的80，即可通過目前國內(nèi)新藥開發(fā)時，對照藥的選擇有太大隨意性SFDA擬篩出用作對照藥的品種，因SFDA動蕩和制藥企業(yè)的抵制而擱淺重癥感染時用國產(chǎn)抗菌藥物療效不佳時，換用同類原研品種有效只在必要時使用盡快開始治療（一旦決定）開始選擇廣譜抗生素覆蓋所有可能微生物，送標(biāo)本培養(yǎng)以及降階梯很少需要長于1周的治療療程無副反應(yīng)的最大劑量（利用PK/PD原理）抗生素的合理使用自二十世紀(jì)八十年代以來新抗菌藥上市速度明顯下降美國批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物 1983-2009

19、 Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 127903 吉米沙星 Gemifloxacin03 達(dá)托霉素 Daptomycin04 替利霉素 Telithromycin05 替加環(huán)素 Tigecycline07 多立培南 Doripenem07 Retapamulin 08 頭孢比普 Ceftobiprole85 抗擊耐藥體系-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類氧頭孢烯類頭霉素類頭孢菌素類廣譜青霉素類青霉素NONSONONOSNOO青霉烯類-內(nèi)酰胺類抗生素 -青霉素類 -頭孢菌素類 -頭霉素類 -氧頭孢烯類 -非典型-內(nèi)酰胺類-青霉烯類-碳青

20、霉烯類(carbapenems)-單酰胺環(huán)類（monobactams）已經(jīng)上市的青霉烯和碳青霉烯類藥物亞胺培南美羅培南帕尼培南法羅培南厄他培南多尼培南比阿培南唯一的青霉烯類藥物青霉烯類抗生素發(fā)展史法羅培南是日本suntory公司開發(fā)的青霉烯類抗生素，于1986年在日本獲得專利1990年和1992年日本山之內(nèi)公司和美國Wyeth-Ayerst公司分別獲得臨床許可證，共同進(jìn)行臨床研究1997年獲準(zhǔn)在日本上市，商品名Farom，是目前研究最充分的青霉烯類藥物其特點(diǎn)是青霉烯環(huán)上的2位被四氫呋喃基取代，為非酯型口服吸收藥物國外醫(yī)藥抗生素分冊 2005,26:111-115青霉烯類抗生素發(fā)展史(cont)

21、青霉素母核青霉烯母核頭孢菌素母核青霉烯類藥物母核開發(fā)中青霉烯類抗菌藥物孫小 平 ,黃 文祥.國外醫(yī)藥抗生素分冊2005;26(3):111-114 法羅培南鈉全新結(jié)構(gòu)NaOOHH3COSS取代C降低與其他-內(nèi)酰胺類抗菌藥的免疫原性和免疫交叉反應(yīng)性 增強(qiáng)穩(wěn)定性二位四氫呋喃增強(qiáng)抗菌活性對腎DHP-1酶穩(wěn)定增強(qiáng)物理穩(wěn)定性 減少副作用青霉烯母核6位反式羥乙基增強(qiáng)對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定法羅培南：良好的藥代動力學(xué)吸收 Tmax為1h，時間依賴性，血藥濃度與給藥劑量 呈相關(guān)性分布 痰、拔牙創(chuàng)傷浸出液、皮膚&皮下、扁桃體、上 頜竇黏膜、生殖系統(tǒng)代謝 以原形吸收和排泄，半衰期1h，體內(nèi)無蓄積排泄 主要經(jīng)腎臟排泄

22、法羅培南廣泛分布于組織和體液0.020.050.100.010.200.601.02.03.0眼瞼皮下組織中耳粘膜上顎竇粘膜扁桃體組織痰子宮輸卵管前列腺組織拔牙創(chuàng)口N=9N=61N=61N=61N=4N=26N=91N=91N=9口服依舊保持強(qiáng)大抗菌活性（一）抗菌藥MSSA（MRSA）CNS流感嗜血桿菌（+）卡他莫拉氏菌（+）PSSP（PRSP）肺炎克雷伯菌大腸埃希氏菌法羅培南+（-）+（+）+（+）+（+）+/-+頭孢呋辛+（-）+/-+/-（+/-）+/-（+/-）+（+/-）+/-+/-頭孢克洛+/-（-）-（-）+/-（+/-）+（-）+/-頭孢泊肟+（-）+（+）+（+）+（+/-）

23、+-頭孢地尼+（-）+/-+（+）+（+/-）+（+/-）+/-頭孢克肟+/-（-）+（+）+（+/-）+（+/-）+/-阿莫/克拉+（-）+（+/-）+（+）+（+/-）+/-亞胺培南*+（-）+（+）+（+）+（+）+括號內(nèi)為相應(yīng)耐藥菌株或產(chǎn)酶菌株；MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSA：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；CNS：凝固酶陰性葡萄球菌；PSSP：青霉素敏感肺炎鏈球菌；PRSP：青霉素耐藥肺炎鏈球菌。*為靜脈給藥MIC90：+=0.0080.015mg/L;+=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664

24、mg/LRef:Dana Milatovic. J. Antimicrob. Chemother.2002;50:293307與常用口服-內(nèi)酰胺類抗菌藥相比，法羅培南鈉整體抗菌更強(qiáng)，敏感性更高 口服依舊保持強(qiáng)大抗菌活性（二）抗菌藥擬桿菌屬艱難梭菌產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬梭桿菌屬普雷沃氏菌屬消化鏈球菌屬法羅培南+/-+/-+頭孢呋辛+/-+/-+/-+/-頭孢克洛-+/-頭孢泊肟+/-+/-+-阿莫/克拉+-+/-+/-+/-+/-亞胺培南*+/-+美羅培南*+厄他培南*+/-+甲硝唑+/-+/-+/-+/-+/-+/-括號內(nèi)為相應(yīng)耐藥菌株或產(chǎn)酶菌株；MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRS

25、A：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；CNS：凝固酶陰性葡萄球菌；PSSP：青霉素敏感肺炎鏈球菌；PRSP：青霉素耐藥肺炎鏈球菌。*為靜脈給藥MIC90：+=0.0080.015mg/L;+=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664mg/LRef:Dana Milatovic. J. Antimicrob. Chemother.2002;50:293307法羅培南鈉針對厭氧菌，同樣具有強(qiáng)效活性Journalof AntimicrobialChemotherapy 2007,59:1025-1030重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2006,

26、31:107-109法羅培南的體外抗菌活性與頭孢哌酮/舒巴坦相當(dāng)黃文祥等，中國新藥與臨床雜志 2006,25:835-840 法羅培南臨床試驗(yàn)對照藥：頭孢呋辛、阿莫西林/棒酸、阿齊霉素、克拉霉素、頭孢克羅法羅培南對14種-內(nèi)酰胺酶的抑制作用強(qiáng)于亞胺培南和美羅培南陳勇川，朱衛(wèi)民、錢元恕?！胺_培南對質(zhì)粒介導(dǎo)各內(nèi)酞胺酶的穩(wěn)定性及抑酶作用研究中國抗生素雜志2006年12月第31卷第12 臨床適應(yīng)證呼吸道感染：咽喉炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎、肺炎、肺膿腫（肺膿瘍?。┟谀蛳到y(tǒng)感染：腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸炎婦科感染：子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎；皮膚或軟組織感染：淺表性皮膚感染癥、深層皮膚感染癥、痤瘡(伴有化膿性炎癥) 臨床適應(yīng)證(cont)外科繼發(fā)性感染：淋巴管