呼吸機相關(guān)性肺炎預(yù)防、診斷和治療指南

1、呼吸機相關(guān)性肺炎預(yù)防、診斷和治療指南（2013）中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會呼吸機相關(guān)性肺炎（VentilatorassociatedpneumoniaVAP）是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）內(nèi)接受機械通氣患者最常見的感染性疾病之一。VAP可導(dǎo)致接受機械通氣患者的住院時間和ICU留治時間延長，抗菌藥物使用增加，并導(dǎo)致重癥患者的病死率增加，嚴(yán)重影響重癥患者的預(yù)后。隨著我國重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，機械通氣技術(shù)在ICU應(yīng)用的日益普及，如何正確診斷、有效預(yù)防與治療VAP成為重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最關(guān)注的問題之一。中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會結(jié)合近年來國內(nèi)外在該領(lǐng)域里的熱點問題和研究成果，組織了專家進行討論，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，制定了本指南，

2、旨在對我國ICU內(nèi)接受機械通氣患者在VAP的診斷、預(yù)防和治療方面的管理達成共識。定義與流行病學(xué)VAP指氣管插管或氣管切開患者在接受機械通氣48h后發(fā)生的肺炎。撤機、拔管48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，仍屬VAP1-2。目前VAP在國內(nèi)外的發(fā)病率、病死率均較高，導(dǎo)致ICU留治時間與機械通氣時間延長，住院費用增加。國外報道，VAP發(fā)病率為652%或1652.7/1000機械通氣日，病死率為14%50%.若病原菌是多重耐藥菌或泛耐藥菌，病死率可達76%,歸因死亡率為20-30%3-9。在我國，VAP發(fā)病率在47-55.8%或8449.3/1000機械通氣日，病死率為19.4-51.60-1010-12。VAP導(dǎo)

3、致機械通氣時間延長5.414.5d,ICU留治時間延長6.1-17.6d,住院時間延長1112.5d3,13-16。在美國，VAP導(dǎo)致住院費用增加超過4,000美元/每次住院16-17。重癥患者存在多種與VAP發(fā)生相關(guān)的危險因素，包括與患者的基礎(chǔ)狀態(tài)、診療相關(guān)操作及藥物治療相關(guān)的因素等1,3,7,10,18?；谄浒l(fā)病時間，可將VAP分為早發(fā)VAP和晚發(fā)VAP。早發(fā)VAP發(fā)生在機械通氣04d,主要由對大部分抗菌藥物敏感的病原菌（如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等）引起；晚發(fā)VAP發(fā)生在機械通氣5d,主要由多重耐藥菌或泛耐藥菌（如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌

4、）引起3-9。在我國，VAP的致病菌多為銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌10,12,19,而部分的早發(fā)VAP,也可由多重耐藥的病原菌（如銅綠假單胞菌或甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌引起20-21。診斷VAP的診斷困難，爭議較大。臨床表現(xiàn)和影像學(xué)的改變均缺乏特異性。組織培養(yǎng)認為是肺炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。因其是有創(chuàng)檢查，臨床取材存在困難，早期不常進行，不利于早期初始的經(jīng)驗用藥。文獻報道的多種檢測方法目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此各種病原學(xué)檢測方法對診斷的準(zhǔn)確性因此受到質(zhì)疑。根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)，VAP的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變和病原學(xué)診斷。近年來，一些與感染相關(guān)的生物標(biāo)志物可提高臨床對感染的識別，其對VAP的

5、診斷意義值得關(guān)注。而臨床肺部感染評分可行性好，能對VAP的診斷量化，有助于臨床診斷VAP。一、臨床診斷221胸部X線影像可見新發(fā)生的或進展性的浸潤陰影是VAP的常見表現(xiàn)。2如同時滿足下列至少2項可考慮VAP的診斷：體溫38C或360C；(2)外周血白細胞計數(shù)10X109/L或4X109/L;(3)氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物；需除外肺水月中、ADRS、肺結(jié)核、肺栓塞等疾病。二、微生物學(xué)診斷1標(biāo)本的留取：VAP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期獲得病原學(xué)檢查結(jié)果對VAP的診斷和治療具有重要意義。疑診VAP患者經(jīng)驗性使用抗菌藥物前應(yīng)留取標(biāo)本行病原學(xué)檢查。獲取病原學(xué)標(biāo)本的方法分為非侵人性和侵人性，非侵入性方法

6、一般指經(jīng)氣管導(dǎo)管內(nèi)吸引(EndotrachealAspiration,ETA)分泌物；侵入性方法常包括經(jīng)氣管鏡保護性毛刷(ProtectedSpecimenBrush,PSB)和經(jīng)氣管鏡支氣管肺泡灌洗(BronchoalceolarLavage，BAL)獲取樣本。用上述方法獲取的標(biāo)本進行定量培養(yǎng)有助于病原微生物的診斷，因此建議有條件的單位應(yīng)開展細菌的定量培養(yǎng)。ETA法留取標(biāo)本的優(yōu)點是取樣快、操作簡單且費用低，在臨床上較易實施；缺點是容易被上氣道定植菌污染。ETA常以定量培養(yǎng)分離細菌菌落計數(shù)l05CFU/mL為陽性閾值。不同的研究報告該方法敏感性和特異性變化較大，敏感性38%100%，特異性14

7、%100%。因此該方法主要用于指導(dǎo)開始抗菌藥物的目標(biāo)治療藥物選擇及治療過程中對病原學(xué)的動態(tài)監(jiān)測。PSB以定量培養(yǎng)分離細菌菌落計數(shù)103CFU/mL為陽性閩化其敏感性為50%（38%62%）特異性為90%（71%-91%）；BAL以定量培養(yǎng)分離細菌菌落計數(shù)104CFU/mL為陽性閾值，其敏感性為65%（54%-74%）,特異性為82%（71%-91%）23-28。目前的研究表明29-33，與ETA相比，通過PSB和BAL留取標(biāo)本作定量培養(yǎng)是更準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷方法，但與上述有創(chuàng)檢查方法相比，ETA留取標(biāo)本的操作簡單，費用低廉，更容易實施。推薦：與ETA相比，PSB和BAL取氣道分泌物用于診斷VAP

8、準(zhǔn)確性更高.氣道分泌物涂片檢查：氣道分泌物定量培養(yǎng)需要48-72h,耗時較長，不利于VAP的早期診斷與指導(dǎo)初始抗菌藥物的選擇。分泌物涂片檢查（革蘭染色法）則是一種快速的檢測方法，可在接診病人的第一時間初步區(qū)分革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌。研究表明，以2%的白細胞內(nèi)有微生物吞噬為陽性標(biāo)準(zhǔn)。分泌物涂片具有較高的敏感性和特異性（敏感性80%，特異性82%）31-35。OHoroJC等36對24項相關(guān)研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，對發(fā)病率在20%-30%的VAP,與分泌物培養(yǎng)相比，分沿物涂片對VAP診斷的敏感性和特異性分別為79%和74%，其中陽性預(yù)測價值為40%，陰性預(yù)測價值超過90%。因此對疑診VAP

9、患者，分泌物涂片陽性對VAP微生物學(xué)診斷參考價值有限，不應(yīng)作為初始經(jīng)驗性治療的抗生素選擇的絕對依據(jù)。而分泌物涂片陰性，特別是革蘭陽性菌的涂片結(jié)果為陰性時，對除外VAP更有意義。推薦：氣道分泌物涂片檢查，有助于VAP診斷和病原微生物類型的初步判別（1C）三、感染的生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）和前降電?素原（PCT）是近年來臨床上常用的判斷感染的生物學(xué)指標(biāo)38。由于CRP水平在非感染性疾病中也常升高，因此對感染性疾病的診斷特異性較低。PCT與肺部感染密切相關(guān)，其水平升高常提示機體存在細菌感染，而且隨著病原微生物被清除，PCT的水平下降。研究表明，在疾病治療過程中動態(tài)監(jiān)測PCT的變化有助于指導(dǎo)抗菌

10、藥物的使用及縮短其使用周期，但由于其敏感性較低，并缺乏高質(zhì)量的RCT研究，目前還無證據(jù)支持PCT有助于VAP的診斷40-41。對機械通氣患者的前瞻性研究提示，人可溶性髓系細胞觸發(fā)受體（SolubleTriggeringReceptorExpressedonMyeloidCells-，IsTREM-l）的表達水平是肺炎非常強的獨立預(yù)測因素，但是否有助于VAP的診斷，研究結(jié)果則差異較大，甚至相反。因此，目前sTREM-I尚未能在臨床推廣使用。1,3-B-D葡聚糖（BG）和半乳甘露聚糖（GM）是目前協(xié)助臨床診斷侵襲性真菌感染常用的生物標(biāo)志物。一項對免疫功能抑制患者的研究發(fā)現(xiàn)，肺泡灌洗液的GM對鑒別曲

11、霉菌引起的VAP有較好的敏感性和特異性，但BG和GM在免疫功能正常的機械通氣患者中研究甚少，能否作為VAP病原學(xué)鑒別的生物標(biāo)志物尚需更多的證據(jù)支持45-46。四、感染和定植的鑒別分析機械通氣患者如果出現(xiàn)感染的臨床征象（如發(fā)熱、黃痰、白細胞增多或減少）及肺部滲出的影像學(xué)表現(xiàn)，則需行微生物學(xué)檢查以明確病原菌。下氣道分泌物定量培養(yǎng)結(jié)果有助于鑒別病原菌是否為致病菌，經(jīng)ETA分離的細菌菌落計數(shù)105CFU/ml、經(jīng)氣管鏡PSB分離的細菌菌落計數(shù)103CFU/ml,或經(jīng)BAL分離的細菌菌落計數(shù)104CFU/ml可考慮為致病菌；若細菌濃度低于微生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍需結(jié)合宿主因素、細菌種屬和抗菌藥物使用情況綜合

12、評估47-49。五、血培養(yǎng)和胸腔積液的培養(yǎng)血培養(yǎng)是診斷菌血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但對VAP診斷的敏感性一般不超過25%，而且ICU患者常置人較多的導(dǎo)管，即使血培養(yǎng)陽性，細菌亦大部分來自于肺外，源自肺炎的菌血癥不超過10%50-52。胸腔積液的培養(yǎng)在VAP診斷中的研究尚少，若患者有胸腔感染的征象，則要進行診斷性胸腔穿刺以排除是否并發(fā)有膿胸或肺炎旁胸腔積液53。六、臨床肺部感染評分（CPIS）對VAP的診斷進行量化有利于VAP診斷。1991年P(guān)uginJ54等提出了臨床肺部感染評分（CPIS），該評分是綜合了臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)的情況，用于診斷肺炎并評估感染的嚴(yán)重程度，由六項內(nèi)容組成：（1）體溫；（2

13、）外周血白細胞計數(shù)；（3）氣管分泌物情況；（4）氧合指數(shù)（PaC2/FiO2）;（5）胸部X線片示肺部浸潤進展；（6）氣管吸出物微生物培養(yǎng)。2003年Luna等55對CPIS進行了修訂，去除了對痰培養(yǎng)結(jié)果的要求，稱為簡化CPIS,利于早期評價患者肺部感染程度。2011年發(fā)表的評價CPIS在VAP診斷中作用的Mela分析，共收錄了13篇文獻，大部分以BALF定量培養(yǎng)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，2篇文章與病理結(jié)果對比，1篇文章與PSB定量培養(yǎng)結(jié)果對比，結(jié)果顯示，CPIS諺斷VAP的敏感性為65%(95%CI61%69clo),特異性為64%(95%CI60%67%),診斷OR值為4.8595%CI2429.71

14、),AUC為0.748(95%CI0.65-0.85),CPIS在VAP的診斷強度屬于中等56。但該評分系統(tǒng)簡單易行，研究顯示其可用于評估感染的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)抗菌藥物的調(diào)整時機，及時停用抗菌藥物，減少不必要的暴露。因此，應(yīng)用CPIS評分系統(tǒng)，可有助于對VAP的診斷。推薦：CPIS有助于診斷VAP(1C)預(yù)防VAP是機械通氣患者常見并發(fā)癥，不僅延長通氣時間和住院天數(shù)(時間)，醫(yī)療成本增加，而且還是危重病患者重要的致死原因。目前已證實多種預(yù)防措施可降低VAP的發(fā)病率，故采用適當(dāng)?shù)拇胧┮灶A(yù)防VAP對臨床非常重要。一、與器械相關(guān)的預(yù)防措施1呼吸機清潔與消毒：呼吸機的消毒主要是指對呼吸機整個氣路系統(tǒng)，如

15、呼吸回路、傳感器、內(nèi)部回路及機器表面的消毒，若未按呼吸機說明書的正規(guī)程序執(zhí)行，或?qū)⒁?guī)定一次性使用的物品重復(fù)使用，會影響其安全性和有效性57。清潔、消毒呼吸機時，應(yīng)遵照衛(wèi)生行政管理部門對醫(yī)療機構(gòu)的消毒管理規(guī)定和呼吸機的說明書規(guī)范進行，所有一次性部件使用后應(yīng)按照衛(wèi)生部門相關(guān)規(guī)定丟棄并保證環(huán)境安全。2呼吸回路的更換：呼吸回路污染是導(dǎo)致VAP的外源性因素之一。既往研究認為，每天更換呼吸回路可減少VAP的發(fā)生。近年的RCT研究分別比較了使用加熱濕化器/熱濕交換器的患者，2d更換和不定期更換呼吸回路(管路破損或被污染時隨時更換)58-59，兩種更換方法對VAP發(fā)病率無影響。還有兩項RCT研究發(fā)現(xiàn)，無論呼吸

16、回路7d更換、23d更換，還是不定期更換，VAP的發(fā)病率均無明顯差別60-61,不定期更換呼吸回路產(chǎn)生的費用更少60。Han62的Meta分析也發(fā)現(xiàn)，延長呼吸回路更換時間有降低VAP發(fā)病率的趨勢。因此，機械通氣患者無需定期更換呼吸回路，當(dāng)管路破損或被污染時應(yīng)及時更換。推薦：機械通氣患者無需定期更換呼吸回路（1A）濕化器類型對VAP發(fā)生的影響：加熱濕化器（HealedHumidifiers，HHs）是以物理加熱的方法為干燥氣體提供適當(dāng)?shù)臏囟群统浞值臐穸?，為主動濕化方式；熱濕交換器（HeatandMoistureExchangers,HMEs）是模擬人體解剖濕化系統(tǒng)而制造的替代性裝置，它收集并利用

17、呼出氣中的熱量和水分以溫?zé)岷蜐窕氲臍怏w，為被動濕化方式。對需要高流量（60100L/min）送氣的患者或存在氣道分泌物異常黏稠、黏液栓或有痰痂形成時通常選用HHs,而HMEs常在運輸、麻醉等短時間的通氣時應(yīng)用。在VAP的預(yù)防方面，兩種濕化方式的孰優(yōu)孰劣仍存爭議。早期研究表明，HMEs較HHs可降低VAP的發(fā)病率63-65。隨著含加熱導(dǎo)絲的HHs在臨床的應(yīng)用，近年來的研究認為，兩種濕化方式對VAP的發(fā)病無明顯影響66-67，甚至使用HHs的VAP發(fā)病率會更低68。多篇Meta分析顯示，應(yīng)用HMEs與HHs問VAP的發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義67-72,且對患者的總體病死率、ICU留治時間、機械通

18、氣時間及氣道阻塞發(fā)生率亦無影響69。亞組分析顯示，與不含加熱導(dǎo)絲的HHs相比，HMEs組VAP的發(fā)病率更低72。目前研究表明，機械通氣患者無論采用熱濕交換器還是含加熱導(dǎo)絲的加熱濕化器作為濕化裝置，均不影響VAP的發(fā)生73-80，但具體選用何種濕化裝置尚需結(jié)合各自的適應(yīng)證和禁忌證綜合考慮。建議：機械通氣患者可采用熱濕交換器或含加熱導(dǎo)絲的如熱濕化器作為濕化裝置（2B）4熱濕交換器的更換：熱濕交換器因能節(jié)約費用、保持管路干潔和減少護理工作量等優(yōu)點廣泛應(yīng)用于臨床。多數(shù)產(chǎn)品說明書建議每天更換1次81。但2項RCT研究顯示，每5天或7天更換熱濕交換器（HMEs）與每天更換相比，兩者在VAP發(fā)病率、氣道細菌

19、定植對氣道阻力的影響方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而頻繁更換濕化器明顯增加費用81-82。推薦：機械通氣患者若使用熱濕交換器，每57天更換一次，當(dāng)熱濕交換器受污、氣道阻力增加時應(yīng)及時更換（1B）5細菌過濾器：細菌過濾器常放置在吸氣管路和（或）呼氣管路端。放置在吸氣管路端可防止呼吸機送出氣體內(nèi)的病原體進入患者氣道，放置在呼氣管路端可防止患者呼出氣中所含病原體污染呼吸機，細菌過濾器使用的缺點是可增加氣道阻力和無效腔。已有RCT研究顯示83-84，在呼吸機的吸氣管路和呼氣管路端均放置細菌過濾器，并未降低VAP的發(fā)病率，也不能縮短患者ICU留治時間和機械通氣時間。對懷疑（疑似）或確診為肺結(jié)核的機械通氣患者，

20、應(yīng)在呼氣管路端放置細菌過濾器，避免污染呼吸機和周圍環(huán)境85。建議：機械通氣患者不常規(guī)使用細菌過濾器（2C）6吸痰裝置及更換頻率：吸痰是杌械通氣患者最常進行的侵人性操作之一，對清除氣道分泌物、維持氣道通暢、改善氧合具有重要意義86。以往多采用開放式吸痰裝置，但由于在操作過程中需要分離患者與呼吸機間的管道連接，不利于保持氣道壓力和密閉性。上世紀(jì)80年代后期引入了密閉式吸痰裝置87，因其不影響患者與呼吸機管路的連接，可維持呼氣末正壓和減少對周圍環(huán)境的污染86,臨床上應(yīng)用日漸增多。但多篇Meta分析提示，密閉式吸痰裝置和開放式吸痰裝置在機械通氣患者的VAP發(fā)病率、病死率及ICU留治時間方面均無明顯差異

21、86,88-89。目前研究表明，采用開放或密閉式吸痰裝置均不影響VAP的發(fā)生90-91。對于使用密閉式吸痰裝置時的更換頻率，2項RCT研究表明，與24h更換相比，48h更換甚至不更換對VAP的發(fā)病率無影響100-101，兩組在住院病死率、住院時間方面也無差異，而不更換組則明顯節(jié)約醫(yī)療費用100。推薦：除非破損或污染，機械通氣患者的密閉式吸痰裝置無須每日更換（1B）7纖維支氣管鏡：在ICU內(nèi)，纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）的應(yīng)用常包括纖支鏡引導(dǎo)下氣管插管、纖支鏡診斷（分泌物取樣、活檢）和經(jīng)纖支鏡氣道分泌物引流等。2個觀察性研究顯示，ICU內(nèi)纖支鏡操作是VAP發(fā)生的獨立危險因素102-103。采用細菌

22、分子流行病學(xué)調(diào)查的方法對纖支鏡和患者分泌物培養(yǎng)出的銅綠假單胞菌進行同源性分析顯示來源一致，說明纖支鏡在患者間的細菌傳播中有重要作用104。提醒我們嚴(yán)格管理內(nèi)鏡的消毒、滅菌和維護具有重要的臨床意義。二、與操作相關(guān)的預(yù)防措施1氣管插管路徑與鼻竇炎防治：有創(chuàng)機械通氣患者所建立的人工氣道（包括氣管插管和氣管切開）目的是進行機械通氣、清理呼吸道分泌物以及保持患者氣道通暢。氣管插管可通過經(jīng)口途徑和經(jīng)鼻途徑建立。雖然兩種途徑建立的人工氣道各有不同的優(yōu)缺點，包括建立的難易、管徑的不同、可放置時間的差異、患者的舒適程度、對口腔及口腔護理的影響、氣道阻力及氣道管理特點等不同，臨床可根據(jù)具體情況選擇應(yīng)用105-10

23、7。有RCT研究認為，盡管經(jīng)口氣管插管的氣道并發(fā)癥較經(jīng)鼻氣管插管多，但經(jīng)口氣管插管可降低鼻竇炎的發(fā)病率。氣管插管患者繼發(fā)鼻竇炎是VAP的高危因素，且缺乏臨床特征。臨床醫(yī)生應(yīng)對機械通氣患者保持識別鼻竇炎的警惕，當(dāng)機械通氣患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱時，需考慮是否并發(fā)鼻竇炎108。床旁鼻竇X光片檢查有助于診斷，確診則需行鼻竇CT檢查。一項RCT研究比較了2組患者，實驗組在經(jīng)鼻插管后行常規(guī)CT檢查，若存在鼻竇炎，立即開始抗菌藥物治療；對照組則不進行CT檢查，也未子治療鼻竇炎。最后結(jié)果提示，實驗組VAP發(fā)病率明顯低于對照組。PneumaLikos109的研究中使用塞洛唑啉滴鼻液及布地奈德鼻噴預(yù)防鼻竇炎可減少

24、影像學(xué)上的鼻竇炎的發(fā)生，但并不能減低VAP的發(fā)病率109。 TOC o 1-5 h z 推薦：經(jīng)鼻氣管插管可增加鼻竇炎的發(fā)病率（1B）建議：經(jīng)鼻氣管插管患者出現(xiàn)難以解釋的發(fā)熱，需行影像學(xué)檢查評估是否患有鼻竇炎，并及時治療（2B）建議：應(yīng)用藥物可預(yù)防鼻竇炎，但不降低VAP發(fā)病率（2C）2聲門下分泌物引流；上氣道分泌物可聚集于氣管導(dǎo)管球囊上方，造成局部細菌繁殖，分泌物可順氣道進入肺部，導(dǎo)致肺部感染：因此采用聲門下分泌物引流可有效預(yù)防肺部感染110。持續(xù)聲門下吸引是采用負壓吸引裝置對氣管導(dǎo)管球囊上方分泌物進行持續(xù)性引流，且引流充分，但可出現(xiàn)局部黏膜干燥、出血、影響局部血供等并發(fā)癥。間斷聲門下吸引則間

25、斷進行分泌物的引流，如患者分泌物較多時則不能保證充分引流，增加感染幾率。近期11項RCT111-112的Meta分析顯示，持續(xù)吸引和間斷吸引聲門下分泌物均可明顯降低VAP的發(fā)病率；但目前暫無研究比較持續(xù)和間斷聲門下吸引對VAP發(fā)病率的影響。推薦：建立人工氣道患者應(yīng)行聲門下分泌物引流（IB）3氣管切開的時機：長期機械通氣的患者常需要行氣管切開術(shù)，相對于氣管插管，氣管切開能減少無效腔、增加患者的舒適度、利于口腔護理和氣道分泌物引流、可能有助于縮短機械通氣時間等優(yōu)點。但由于是有創(chuàng)性操作，可出現(xiàn)出血、皮下/縱膈氣腫及氣道狹窄等并發(fā)癥，因此選擇氣管切開的日寸機非常重要123-124。目前對氣管切開的時機

26、可分為早期和晚期，多項RCT研究界定早期氣管切開為機械通氣8d以內(nèi)，晚期氣管切開為機械通氣13d以上123-124。多項RCT研究的Meta分析提示，與晚期氣管切開相比，早期行氣管切開不降低已建立人工氣道的患者VAP的發(fā)病率，且兩者對早期病死率的影響無明顯差別123-129。建議：機械通氣患者早期氣管切開不影響VAP的發(fā)病率（2B）4動力床治療：機械通氣患者需保持相對靜止的半坐臥位，可引起黏膜纖毛運輸能力下降、肺不張及肺靜脈血流改變130，因此臨床上可用人工為機械通氣患者翻身或動力床治療以改變患者體位，減少并發(fā)癥。動力床治療（kineticbedtherapy）是對機械通氣的重癥患者使用可持續(xù)

27、旋轉(zhuǎn)及保持至少50以上翻轉(zhuǎn)的護理床，減少患者因長期臥床而出現(xiàn)的并發(fā)癥。通常包括連續(xù)橫向旋轉(zhuǎn)治療、振動治療和連續(xù)姿勢的振蕩等方法131-138。目前關(guān)于動力床在重癥患者使用方面的研究并未考慮患者對此項治療的耐受力，因此研究結(jié)果具有一定的局限性。多項RCT研究130-141的Meta分析顯示，與人工為機械通氣患者翻身相比，動力床治療可以降低VAP的發(fā)病率，但尚無證據(jù)提示其能夠降低ICU病死率，縮短機械通氣時間及ICU留治時間，且費用、安全性和可行性等缺陷限制了其應(yīng)用。建議：機械通氣患者應(yīng)用動力床治療可降低VAP的發(fā)病率（2B）5抬高床頭使患者保持半坐臥位：半坐臥位最初只用于行腸內(nèi)營養(yǎng)的患者，Dra

28、kulovic142于1999年提出半坐臥位在VAP的預(yù)防方面亦有重要作用，美國胸科協(xié)會、加拿大重癥監(jiān)護試驗中心及疾病控制與預(yù)防中心均推薦抬高床頭（30-45。）可有效預(yù)防VAP,尤其利于行腸內(nèi)營養(yǎng)的患者，可減少胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的誤吸；但抬高床頭45不僅患者難以耐受，且增加護理難度143。DrakulocMB142的RCT研究結(jié)果顯示，抬高床頭450（實驗組39人）與平臥位0（對照組47人）相比，抬高床頭的患者VAP的發(fā)病率較對照者有所下降（RR=0.23；95%CI0.070.72）。KeelevL144的RCT研究結(jié)果顯示，抬高床頭45（實驗組17人）與25（對照組7人）相比，患者VAP的

29、發(fā)病率無明顯差異（RR=0.55；95%CI0.221.33）。由于上述2項研究均為小樣本研究，其結(jié)果尚存爭議。近期3項RCT研究142,144-145的Meta分析結(jié)果提示，半坐臥位雖可降低VAP的發(fā)病率，但vanNieuwenhovenCA145的研究指出多數(shù)患者無法持續(xù)耐受抬高床頭至45（實驗組患者85%的時間無法抬高床頭至45）。因此，對于機械通氣的患者，在保證患者可以耐受，且不影響醫(yī)療效果、不增加護理難度的條件下，抬高床頭使患者保持半坐臥位可提高氧合，減少面部水腫，減少腸內(nèi)營養(yǎng)患者出現(xiàn)反流和誤吸。推薦：機械通氣患者應(yīng)抬高床頭以降低VAP的發(fā)病率（1C）6俯臥位通氣：較早的RCT研究指

30、出，俯臥位通氣用于急性肺損傷（ALL）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）忠者，可在一定程度上降低VAP的發(fā)病率、縮短機械通氣時間及ICU留治時間。由于這些RCT均為小樣本研究+降低VAP發(fā)病率的機制不明，其結(jié)果尚存爭議146-149oBeuret等的研究150發(fā)現(xiàn)，對昏迷（格拉斯哥昏迷評分09分）的機械通氣患者行4h/d的俯臥位通氣不能降低VAP的發(fā)病率。近年5個RCT研究1-5的Meta分析結(jié)果也顯示，與仰臥位相比，俯臥位通氣不能降低VAP的發(fā)病率及病死率，其可行性與安全性也限制了其應(yīng)用。7腸內(nèi)營養(yǎng)：機械通氣患者常存在胃腸道革蘭陰性腸桿菌的定植151。AIUntasND的研究152提出，機械通

31、氣患者無論是腸內(nèi)還是腸外營養(yǎng)，其VAP的發(fā)病率、ICU留治時間、ICU病死率均無明顯差異，但進行腸外營養(yǎng)的患者其通氣時間較長。2010年的一項研究153提出，允許適當(dāng)?shù)奈镐罅袅靠蓽p少患者營養(yǎng)支持的中斷，從而增加營養(yǎng)吸收及減少不良反應(yīng)。亦有觀察性研究154指出，接受胃潴留量監(jiān)控的患者在營養(yǎng)吸收方面有優(yōu)勢，不良反應(yīng)較少：因此，可根據(jù)患者的具體情況調(diào)節(jié)管飼的速度和量，同時行胃潴器量的監(jiān)測，可避免胃脹氣減少誤吸。鼻飼方法常分為經(jīng)鼻胃管、經(jīng)鼻十二指腸管及經(jīng)鼻空腸管等途徑。有研究155指出，經(jīng)鼻腸營養(yǎng)和經(jīng)鼻胃內(nèi)營養(yǎng)對機械通氣患者VAP發(fā)病率的影響并無差異，但空腸內(nèi)營養(yǎng)使患者吸收能量及蛋白質(zhì)更多。2009年

32、CWHsu的研究156提出，經(jīng)十二指腸營養(yǎng)較胃內(nèi)營養(yǎng)的嘔吐率低，且能更早達到營養(yǎng)目標(biāo)。5項RCT研究155-159的Meta分析發(fā)現(xiàn).經(jīng)鼻腸營養(yǎng)與經(jīng)鼻胃內(nèi)營養(yǎng)相比，前者可降低VAP的發(fā)病率，但兩者在病死率方面并無差異。建議：機械通氣患者選擇經(jīng)鼻腸管進行營養(yǎng)支持可降低VAP的發(fā)病率（2B）8氣管內(nèi)導(dǎo)管套囊的壓力：套囊是氣管內(nèi)導(dǎo)管的重要裝置，可防止氣道漏氣，防止口咽部分泌物流人，防止胃內(nèi)容物的反流誤吸。置人氣管內(nèi)導(dǎo)管后應(yīng)使套囊保持一定的壓力，以確保其功效并減輕氣管損傷160-162oLBouadmd160的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測套囊壓力，使之保持在20cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）以上

33、可降低VAP的發(fā)病率（23.5/1000機械通氣日降至14.9/1000機械通氣日，P0.0001）。JRello161對機械通氣患者進行每4小時套囊壓力監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，與不監(jiān)測相比，VAP發(fā)病率有所降低。NseirS162等的研究發(fā)現(xiàn)，與間斷監(jiān)測氣管套囊壓力相比，持續(xù)監(jiān)測套囊壓力并使目標(biāo)壓力控制在20cmH2O，可有效降低VAP的發(fā)病率。建議：機械通氣患者應(yīng)定期監(jiān)測氣管內(nèi)導(dǎo)管的套囊壓力（2C）建議：持續(xù)控制氣管內(nèi)導(dǎo)管的套囊壓力可降低VAP的發(fā)病率（2B）控制外源性感染：引起VAP的病原體?？赏ㄟ^醫(yī)護人員及環(huán)境感染患者。Larson163發(fā)現(xiàn)，21%的醫(yī)護人員手上定植有革蘭陰性菌，如肺炎克雷伯菌、鮑

34、曼不動桿菌及陰溝腸桿菌。Maki隨機抽查ICU醫(yī)護人員的手，其中64%的手定植金黃色葡萄球菌164。疾病預(yù)防與控制中心報告推薦，醫(yī)護人員進應(yīng)行嚴(yán)格的手衛(wèi)生（包括洗手及酒精消毒）。多篇回顧性研究分析結(jié)果表明，進行嚴(yán)格的手衛(wèi)生可降低VAP的發(fā)病率165-168（干預(yù)前后VAP下降率53.62%69.23%P38）；膿性分泌物；氣管抽吸物或支氣管鏡檢查標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果陽性（定量或半定量）；插管48h后，常規(guī)X線胸部影像學(xué)顯示無新的或進行性加重的肺浸潤影198-199。近年來有學(xué)者認為，VAT是肺部感染最終發(fā)展為VAP的重要原因。有RCT研究198提示，治療VAT可有效降低VAP的發(fā)病率，且不增加耐藥率。

35、提示，有針對性地使用抗菌藥物治療VAT,可能是預(yù)防VAP和改善患者療效的新策略。建議：治療VAT可有效降低VAP的發(fā)病率（2C）12早期康復(fù)治療：康復(fù)治療包括一般活動治療和專業(yè)的呼吸功能康復(fù)治療，以及電刺激等物理治療，此外心理治療也包含在康復(fù)治療之內(nèi)。早期康復(fù)治療一股指機械通氣2448h內(nèi)或度過急性期后開始的康復(fù)治療200。有文獻報道200-211，早期康復(fù)治療有助于患者功能狀態(tài)的恢復(fù)，防止肌肉無力和肌肉萎縮，提高患者出院時的總體機體功能狀態(tài)及總體生存時間，但對患者的機械通氣時間、ICU留治時間及病死率無明顯影響，尚未見研究報道康復(fù)治療與VAP發(fā)病率的關(guān)系。三、藥物預(yù)防1霧化吸入抗菌藥物：霧化

36、吸入抗菌藥物可使呼吸道局部達到較高的藥物濃度，對全身影響小，理論上可作為預(yù)防VAP的一項措施。但綜合2項RCT研究顯示202-203，對VAP高危人群霧化吸入頭孢他啶，并不降低VAP的發(fā)病率。由于研究樣本量小，研究對象均為創(chuàng)傷患者，尚不能充分說明其對細菌耐藥的影響。建議：機械通氣患者不常規(guī)使用霧化吸入抗菌藥物預(yù)防VAP（2C）2靜脈使用抗菌藥物：盡管有3項RCT研究表明204-206，預(yù)防性靜脈應(yīng)用抗菌藥物可降低VAP的發(fā)病率，但并不降低病死率，且需要注意的是，這3項研究中有2項研究的對象是頭部外傷或創(chuàng)傷等VAP高危人群，也未對細菌耐藥性進行評價。故機械通氣患者不應(yīng)常規(guī)靜脈使用抗菌藥物預(yù)防VA

37、P如頭部外傷或創(chuàng)傷患者，需要應(yīng)用時應(yīng)考慮細菌耐藥問題。3選擇性消化道去污染/選擇性口咽部去污染：選擇性消化道去污染（selectivedigestivetractdecontamination,SDD）是通過消除患者消化道內(nèi)可能引起繼發(fā)感染的潛在病原體，主要包括革蘭陰性桿菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌及酵母菌等，達到預(yù)防嚴(yán)重呼吸道感染或血流感染的目的207-208。選擇性口咽去污染（selectiveoropharyngealdecontaminationSOD）是SDD的一部分，主要清除口咽部的潛在病原體。經(jīng)典的SDD包括以下四個方面：（1）靜脈使用抗菌藥物，預(yù)防旱發(fā)的內(nèi)源性感染；（2）口

38、咽和胃腸道局部應(yīng)用不易吸收的抗菌藥物：0.5gPTAP:多粘菌素E;T:妥布霉素；A:兩性霉素B凝膠或2%PTA糊涂抹口咽，每日4次；口服包含100mg多粘菌素E+80mg妥布霉素+500mg兩性霉素B的10ml懸液，每日4次；預(yù)防晚發(fā)的內(nèi)源性二重感染；（3）嚴(yán)格的衛(wèi)生制度預(yù)防潛在病原體的傳播，氣管切開的患者局部涂抹PTA凝膠或PTA糊，補充目的；（4）每周2次咽喉和腸道標(biāo)本的病原學(xué)監(jiān)測，可評估治療的有效性，并利于早期發(fā)現(xiàn)耐藥菌207?，F(xiàn)有的RCT研究結(jié)果提示，對機械通氣患者進行SDD或SOD后，雖對ICU病死率、院內(nèi)病死率無明顯影響，也不影響ICU留治時間、機械通氣時間，但可降低VAP的發(fā)病

39、率，也不增加細菌的耐藥和治療總費用209-221。2009年的一 TOC o 1-5 h z 項高質(zhì)量RCT研究共納入機械通氣患者5000余例觀察，結(jié)果顯示，進行SDD或SOD后分別降低VAP病死率3.5%和2.9%209。該研究的另一項分析表明，患者進行SDD或SOD后，呼吸道耐藥菌的定植率也明顯減少222。建議：機械通氣患者可考慮使用SDD或SOD策略預(yù)防VAP（2B）4益生菌：益生菌是指正常腸道存在的活的微生物223。危重患者常因腸蠕動減弱、應(yīng)激性激素增加、藥物的影響及營養(yǎng)元素不足等原因，繼發(fā)腸道微生物茵群的改變，表現(xiàn)為潛在致病菌的優(yōu)勢生長。益生菌可起到菌群調(diào)節(jié)作用，對胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能

40、產(chǎn)生有益的影響。對機械通氣患者應(yīng)用益生菌是否可降低VAP的發(fā)生，目前仍存爭議，根據(jù)近幾年的研究，近兩年發(fā)表了5篇Meta分析和系統(tǒng)回顧，其中兩篇文章提示危重患者應(yīng)用益生菌可降低VAP的發(fā)病率，并可降低病死率223-224，而另有2項研究則得出相反的結(jié)果225-226，還有一篇文章顯示227，創(chuàng)傷患者應(yīng)用益生菌可顯著降低VAP的發(fā)病率和縮短ICU留治時間，但對病死率無影響。分析這些研究結(jié)論相悖的原因，發(fā)現(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)不同是重要問題。若嚴(yán)格按照VAP的定義，現(xiàn)有的RCT研究顯示，對機械通氣患者應(yīng)用腸道益生菌不能降低VAP的發(fā)病率和病死率228-233。建議：機械通氣患者不建議常規(guī)應(yīng)用腸道益生菌預(yù)防VA

41、P（2B）5預(yù)防應(yīng)激性潰瘍：一項大型隊列研究顯示，呼吸衰竭（機械通氣48h）是消化道出血的獨立危險因素234。綜合目前的RCT研究顯示，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍并不降低機械通氣患者消化道出血的風(fēng)險，同時對VAP的發(fā)病率和病死率無影響235-237。但對有多種消化道出血高危因素（如凝血功能異常、頭外傷、燒傷、膿毒癥、使用大劑量糖皮質(zhì)激素等）的機械通氣患者，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍可使患者明顯獲益238。目前預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的藥物主要有胃黏膜保護劑（硫糖鋁）和胃酸抑制劑（抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑）?，F(xiàn)有的資料表明，與H2受體拮抗劑相比，機械通氣患者應(yīng)用硫糖鋁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍可降低VAP的發(fā)病率。但一項高質(zhì)量的

42、RCT研究表明239,相比H2受體拮抗劑，應(yīng)用硫糖鋁會增加消化道出血風(fēng)險。硫糖鋁與抗酸劑比較的RCT研究表明240-242，兩者在VAP發(fā)病率、病死率方面無差異。目前暫無硫糖鋁與質(zhì)子泵抑制劑對VAP發(fā)病影響比較的RCT研究。而質(zhì)子泵抑制劑與H2受體拮抗劑對VAP發(fā)病率影響的RCT研究顯示，2種藥物無差別，但質(zhì)子泵抑制劑組的消化道出血風(fēng)險顯著低于H2受體拮抗劑組243。因此，預(yù)防機械通氣患者的應(yīng)激性潰瘍，硫糖鋁可降低VAP發(fā)生的幾率，但需評估消化道出血的風(fēng)險。四、集束化方案機械通氣患者的集束化方案（ventilatorcarebundles,VCB）最早由美國健康促進研究所（Institutef

43、orHealthcareImprovement，IHI）提出244，IHI的VCB主要包括以下4點：（1）抬高床頭；（2）每日喚醒和評估能否脫機拔管；（3）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍；（4）預(yù)防深靜脈血栓。而VCB的每一點均基于改善機械通氣患者預(yù)后的證據(jù)總結(jié)得出的。隨著研究的深入，許多新的措施因可降低VAP發(fā)病率而被加入到集束化方案中，包括口腔護理、清除呼吸機管路的冷凝水、手衛(wèi)生、帶手套、翻身等245-246，盡管觀察性研究表明，VCB也可以減少VAP的發(fā)生，但其中只有“抬高床頭”和“每日喚醒”有證據(jù)表明其直接降低VAP的發(fā)病率，而“預(yù)防深靜脈血栓”和“預(yù)防應(yīng)激性潰瘍”并不直接影響VAP患者的結(jié)局247。

44、2009年的一篇系統(tǒng)綜述比較了VCB方案對VAP發(fā)病率的影響248，其納入了4項研究，結(jié)果顯示在實施VCB前，VAP發(fā)病率是2.713.3/1000機械通氣日，實施后降至0.09.3例/1000機械通氣日248。目前的研究表明，對機械通氣患者實施集束化方案可有效降低VAP的發(fā)病率，對于臨床具體操作，在遵循循證醫(yī)學(xué)原則的基礎(chǔ)上，可根據(jù)本單位具體情況和條件，制定適合自己有效、安全并易于實施的集束化方案。推薦：機械通氣患者應(yīng)實施集束化方案（IC）治療一、VAP的抗菌藥物治療（一）抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療原則1初始經(jīng)驗性抗感染治療的給藥時機：初始經(jīng)驗性治療的定義是臨床診斷為VAP的24h內(nèi)即開始抗感染治

45、療。此時，病原菌尚未明確，有可能因藥物未能覆蓋致病菌而導(dǎo)致治療不當(dāng)。但多項臨床研究顯示，如臨床診斷超過24h或獲得微生物學(xué)檢查結(jié)果后開始給藥（延遲給藥），即使接受了恰當(dāng)?shù)闹委?，因抗感染治療時機延遲，仍可使VAP病死率升高，醫(yī)療費用增加，機械通氣時間和住院天數(shù)延長249-252。推薦：VAP患者應(yīng)盡早進行抗菌藥物的經(jīng)驗性治療（1C）2初始經(jīng)驗性抗感染治療抗菌藥物的選擇：盡管有多個評估經(jīng)驗性抗感染治療VAP臨床療效的RCT研究，但至今仍無對VAP能取得最佳療效的抗感染治療方案。研究提示，在初始經(jīng)驗性抗感染治療時，選擇抗菌藥物應(yīng)重點考慮下述3個因素253-262：VAP發(fā)生時間（早發(fā)/晚發(fā)）、本地區(qū)

46、（甚至本病區(qū)）細菌流行病學(xué)監(jiān)測資料（如病原菌譜及耐藥譜等）、患者是否存在多重耐藥（Multidrug-Resistant,MDR）病原菌感染高危因素（如90d內(nèi)曾使用抗菌藥物，正在接受免疫抑制治療或存在免疫功能障礙，住院時間5d以上，居住在耐藥菌高發(fā)的社區(qū)或特殊醫(yī)療機構(gòu)等）。早發(fā)VAP和MDR病原菌感染低?；颊?，抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療時無需選擇廣譜抗菌藥物；晚發(fā)VAP可能由MDR病原菌引起，則應(yīng)選擇廣譜抗菌藥物，以確保療效，并減少誘發(fā)耐藥菌產(chǎn)生的機會263-264。VAP可能致病菌與經(jīng)驗性治療抗菌藥物的選擇建議見表1。3抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療單藥/聯(lián)合用藥決策：由于初始經(jīng)驗性抗感染治療是醫(yī)生對

47、患者可能感染病原菌的主觀判斷結(jié)果，治療選擇可能存在不準(zhǔn)確性。為克服此問題，臨床醫(yī)生必須收集更多病史、臨床及流行病學(xué)資料以提高判斷準(zhǔn)確性。多項RCT研究及Meta分析對單藥和聯(lián)合用藥（同時應(yīng)用兩種或兩種以上抗菌藥物）治療VAP的療效及預(yù)后進行了評估，包括美羅培南與頭孢他啶聯(lián)合阿米卡星的比較；頭孢吡肟與頭孢吡肟聯(lián)合阿米卡星/左氧氟沙星的比較等。結(jié)果只提示，對銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌或多重耐藥菌感染，聯(lián)合用藥組初始經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇合理率更高，但兩種給藥方案的病死率及臨床治愈率無顯著性差異265-269。因此，在初始經(jīng)驗性抗感染治療時選擇單藥治療可減少抗菌藥物使用量及醫(yī)療費用，降低藥品不良反

48、應(yīng)和誘發(fā)耐藥菌產(chǎn)生。單藥治療時可依據(jù)患者是否有混合感染或多重耐藥高危因素，并應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)夭≡餍胁W(xué)資料選擇藥物，并注意盡可能覆蓋可能的病原菌；而聯(lián)合用藥的抗菌譜則更廣，可覆蓋更多病原菌，故對混合感染或可能為多重耐藥菌感染者，可考慮聯(lián)合用藥。推薦：VAP患者初始經(jīng)驗性抗感染治療常規(guī)選用適當(dāng)（恰當(dāng)）抗菌譜的單藥抗感染治療；若考慮病原體為多重耐藥致病菌，應(yīng)選擇抗菌藥物的聯(lián)合治療（1B）表1VAP常見可能致病菌與初始經(jīng)驗性治療抗菌藥物選擇建議表可能的病原菌早發(fā)VAP（5d）、存在高多重耐藥菌感染高危因素：（1）90d內(nèi)曾使用抗苗藥物.（21人院超過Sd,（3）居住在耐藥菌高發(fā)的社區(qū)或特殊醫(yī)療機構(gòu)；（

49、4）正在接妥免疫抑制治療或存在免疫功能障礙上述病原菌銅綠假單胞菌腸桿菌科菌（產(chǎn)ESBL）如肺炎克霄伯菌不動桿菌屬甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌頭抱菌素類藥物（如頭抱哌酮、頭抱他咤、頭抱叱腳）或碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南）或3-內(nèi)酰胺類/B-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如頭抱哌酮。舒巴坦、哌拉西林，他座巴坦）考慮G-耐藥菌感染可聯(lián)用：（1）唾諾酮類（如環(huán)丙抄星、左氧氟沙星）：（2）氨基糖昔類（如阿米卡星、慶大霉索）考慮G+耐藥菌感染可聯(lián)用（1）利耐座胺：（2）糖胎類（如萬古霉素、替考拉寧）注：VAP:呼吸機相關(guān)性肺炎（二）抗菌藥物目標(biāo)性治療抗菌藥物的目標(biāo)性治療是在充分評估患者的臨床特征并獲取病原學(xué)培養(yǎng)及

50、藥敏結(jié)果的前提下，按照致病菌藥敏結(jié)果給予相應(yīng)的抗菌藥物進行針對性治療的一種策略。在VAP經(jīng)驗性抗感染治療的基礎(chǔ)上，一旦獲得病原學(xué)證據(jù)應(yīng)及時轉(zhuǎn)為目標(biāo)性治療。目前的研究資料表明，VAP的致病菌，尤其是晚發(fā)VAP的致病菌多為MDR、泛耐藥（ExtensivelyDrug-Resistant,XDR）或全耐藥（Pandrug-ResistantPDR）細菌，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、MRSA及產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌等。本指南依據(jù)現(xiàn)有的國內(nèi)外研究資料，結(jié)合我國流行病學(xué)特點270-272,提出常見耐藥菌的抗感染治療策略，見表2。銅綠假單胞菌是目前臨床最常見的VAP致病菌（尤其是晚發(fā)VA

51、P）。由銅綠假單胞菌感染所致的VAP,在接受單藥治療時有30%50%可產(chǎn)生耐藥菌，但亦無證據(jù)表明聯(lián)合用藥可減少或避免耐藥菌的產(chǎn)生273o鑒于聯(lián)合用藥可降低不充分治療及無效治療的發(fā)生率，故對病情危重的MDR銅綠假單胞菌感染者，可參照表2選擇抗菌藥物的聯(lián)合治療。表2VAP常見病原菌目標(biāo)治療的抗菌藥物選擇病原菌可選擇的藥物銅綠假單胞菌頭抱菌素類藥物（如頭抱哌酮、頭抱他噬、頭抱口比歷）或碳膏霉烯類（如亞胺培南、美羅培南）或B內(nèi)酰胺婁/B一內(nèi)酰胺酶抑制劑（如頭抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他睡巴坦）可聯(lián)臺使用抗假單胞菌的唯諾酮類類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）或氨基糖甘類（如阿米卡星、慶大霉紊）鮑曼不動桿菌含舒巴

52、坦的B-內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑（如頭抱哌酮/舒巴坦，氧葦西林/舒巴坦）或碳青霉烯類（如亞胺培南、姜羅培南）可聯(lián)合使用氮基糖甘類（如阿米卡星）或四環(huán)素類（如米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替加環(huán)素）或唾諾酮類（如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）或多粘菌素E產(chǎn)ESBL腸桿菌B-內(nèi)酰胺婁/B-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如哌拉西林/他哇巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦或碳青霉烯類（如美羅培南、亞胺培南）或四環(huán)素類（如替加環(huán)素）利奈唾胺或糖肽類（如萬古霉索，替考拉寧）或四環(huán)素類（如替加環(huán)素）甲氧西林耐藥的利奈唾胺或糖肽類（如萬古霉索，替考拉寧）或四環(huán)素類（如金黃色葡萄球菌替加環(huán)素)注：VAP:呼吸機相關(guān)性肺炎；ESBLs:超廣譜B-內(nèi)酰胺酶鮑曼不動桿

53、菌臨床檢出率逐年增高，盡管耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的增多使得臨床治療面臨越來越多的困難，但目前流行病學(xué)資料顯示，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類、舒巴坦復(fù)合制劑、氨基糖甘類、四環(huán)素類以及多粘菌素等抗菌藥物仍有較高的敏感率274-280。臨床治療時應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。而針對MDR鮑曼不動桿菌感染引起VAP的治療，目前僅有非對照小樣本臨床病例觀察或個案報道，尚無高質(zhì)量證據(jù)，但在治療泛耐藥鮑曼不動桿菌(ExtensivelyDrugResistantA.baumannii,XDRAB)、全耐藥鮑曼不動桿菌(PanDrugResistantA.baumannijPDRAB)感染引起的VAP時，仍

54、主張選擇兩類或三類抗菌藥物進行適當(dāng)?shù)穆?lián)合治療281o大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是最常見的產(chǎn)超廣譜-B內(nèi)酰胺酶(Extended-spectrumBeta-lactamasesESBL)的革蘭陰性桿菌?；仡櫺匝芯糠治鲲@示，使用第三代頭抱菌素類藥物可增加產(chǎn)ESBL耐藥菌感染的機會，故臨床治療ESBL耐藥菌時，應(yīng)避免單獨使用第三代頭抱菌素類藥物。而第四代頭抱菌素類藥物的使用如頭抱叱歷仍存在爭議，因此對有第三代頭抱菌素類藥物用藥史者可選用碳青霉烯類藥物282-284。此外，B-內(nèi)酰胺類/B-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑為目前常用的藥物。近幾年腸桿菌及肺炎克雷伯桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥增加，替加環(huán)素仍有較高的

55、敏感率，故替加環(huán)素亦可作為一種治療選擇。由于產(chǎn)ESBL腸桿菌易對氨基糖甘類及氟唾諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥，目前尚不能確定聯(lián)合用藥是否能讓患者獲益。MRSA是晚發(fā)VAP的常見致病菌，目前臨床上常用的藥物有萬古霉素、替考拉寧、利奈唾胺，但尚無足夠證據(jù)證實哪一類藥物是治療MRSA引起VAP的最佳選擇。多項RCT研究分別對萬古霉素和利奈唾胺治療MRSA所致VAP的臨床療效進行評估，結(jié)果顯示，兩者在臨床治愈率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著差異，但利奈唾胺的微生物學(xué)總治愈率顯著高于萬古霉素，可能與利奈晚胺具有較強的肺組織穿透性有關(guān)285-290。根據(jù)近年MRSA的MIC值的變化趨勢，萬古霉素谷濃度達到15mg

56、/L或更高時，臨床治療可取得較好的療效，盡管目前缺乏有關(guān)的高質(zhì)量研究，臨床使用萬古霉素時仍應(yīng)根據(jù)患者的病理生理及藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（Pharmacokinetic-pharmacodynamicPK/PD）等計算其個體給藥劑量，盡可能保證谷濃度在1520mg/L。對MRSA與G-菌的混合感染以及肝腎功能不全的患者，可選擇替加環(huán)素進行治療。由于危重患者的病理生理狀態(tài)與非危重者明顯不同，引起VAP的MDR/PDR可選擇的敏感藥物甚少，其MIC值也較高，故在制定目標(biāo)性抗菌治療方案時，除考慮抗菌藥物品種的選擇外，還應(yīng)盡量根據(jù)該藥體內(nèi)PK/PD特點，確定給藥劑量和用藥方法，以獲得更好的臨床療效。PK/P

57、D相關(guān)因素包括：藥物的作用方式（時間/濃度依賴）、藥物表觀分布容積與蛋白結(jié)合率；患者的病理生理狀況（是否存在嚴(yán)重毛細血管滲漏）、血漿蛋白水平以及臟器功能（循環(huán)、肝臟、腎臟等）情況；患者接受的治療手段連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、人工膜氧合（ECMO）等；再結(jié)合病原菌的MIC值綜合制定給藥方案291。如條件許可，治療過程中應(yīng)監(jiān)測血藥濃度以保證其維持在有效的治療濃度范圍內(nèi)。（三）經(jīng)氣管局部使用抗菌藥物對MDR/PDR感染（如銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌）引起的VAP,使用全身抗菌藥物的治愈率不高，有研究報道治愈率甚至低于50%292，其中一個重要原因在于通過靜脈給藥時，藥物到達肺組織的濃度并不理想

58、，而提高用藥劑量又可能增加藥物的毒副作用。經(jīng)氣管局部使用抗菌藥物，可有效提高肺組織的藥物濃度，同時減少全身用藥的相關(guān)副作用293-294。有研究表明295-296，局部用藥時氣管分泌物的藥物峰濃度可達到靜脈用藥的200倍，血漿谷濃度在可接受范圍內(nèi)，其支氣管分泌物的藥物谷濃度可保持在其20倍以上。理論上講局部藥物濃度遠超過VAP常見病原菌的最小抑菌濃度。除此之外，藥物微粒大小、pH值、黏稠度及霧化裝置工作方式等均可影響霧化的臨床療效。其中，霧化微粒平均直徑?jīng)Q定藥物沉積部位，如直徑1m易隨呼氣氣流被清除，20m則只沉積在鼻、咽、喉及上部氣管，而在15m是最適宜的，可使藥物沉積在細支氣管及肺泡。常用

59、的霧化裝置包括超聲霧化、噴霧、吸氣增強型噴霧以及振蕩篩噴霧，其中超聲霧化的藥物平均微粒直徑在3.03.6m,流速低，顆粒小，濃度高，尤其適用于插管患者297o目前，最常使用的霧化抗菌藥物為氨基糖苷類藥物（如妥布霉索、慶大霉素、阿米卡星），也有少數(shù)研究使用頭孢他啶、萬古霉素、美羅培南、多粘菌素等?，F(xiàn)有的隨機對照研究顯示298-304，與單純靜脈用藥比，聯(lián)合霧化吸入抗菌藥物可提高VAP的治愈率，但并不降低病死率。然而，霧化吸入抗菌藥物相關(guān)的副作用值得關(guān)注，常見的副作用包括：支氣管痙攣、氣道梗阻、室上性心動過速。另外有觀察性的研究報道，霧化吸入抗菌藥物可增加多重耐藥菌發(fā)生的風(fēng)險。但近年RCT研究結(jié)果

60、卻未證明此點298-304。現(xiàn)有證據(jù)并不能確定霧化吸入抗菌藥物在治療VAP中的療效，同時在藥物種類選擇、劑量、療程等方面各項研究間有很大的差異。故霧化吸入抗菌藥物不應(yīng)作為VAP常規(guī)治療，但對全身用藥效果不佳的多重耐藥非發(fā)酵菌感染者，可作為輔助治療措施。建議：對多重耐藥的非發(fā)酵菌肺部感染，全身抗感染治療效果不佳時，可考慮聯(lián)合霧化吸入氨基糖苷類或多粘菌素類等藥物治療（20）（四）抗菌藥物的使用療程1抗感染治療療程：抗感染治療的療程是否恰當(dāng)極其重要，過短的抗感染治療療程可因未能清除致病菌導(dǎo)致治療失敗或肺炎復(fù)發(fā)。過長的療程不僅使病原菌清除效益下降，且增加誘發(fā)耐藥機會，同時也會增加臟器負擔(dān)，增加醫(yī)療費用