三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)教學(xué)課件

1、第三章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 藥物的基本作用第1頁(yè)，共69頁(yè)。一、藥物作用與藥物效應(yīng)1、藥物作用:(drug action) 指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用。2、藥理效應(yīng):(pharmacological effect) 藥物作用的機(jī)體反應(yīng)。例：阿托品阻斷虹膜M-R瞳孔擴(kuò)大藥物作用藥理效應(yīng)第2頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/20222藥物效應(yīng)基本表現(xiàn)形式興奮(excitation):機(jī)體功能提高（亢進(jìn)），HRBP，中樞興奮抑制(inhibition):機(jī)體功能降低（麻痹）：HRBP，中樞抑制第3頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202233、藥物作用的選擇性對(duì)某些器官有明顯作用，對(duì)其它器官作用弱或無(wú)作用。例如：強(qiáng)心甙

2、 增強(qiáng)心肌收縮力。不增強(qiáng)其它肌肉收縮力。 第4頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/20224 選擇性(selectivity)高：針對(duì)性強(qiáng)，作用范圍??；低：作用范圍大（廣譜抗生素）， 針對(duì)性差，副作用多。第5頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/20225二、治療效果(therapeutic effect)概念：即能達(dá)到預(yù)防、診斷、治療疾病的效果。治療效果根據(jù)其用藥目的可分為：第6頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202261、對(duì)因治療：消除原發(fā)病因，徹底治愈疾病。2、對(duì)癥治療：改善癥狀，減輕痛苦。3、補(bǔ)充治療：補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。又稱替代治療。注意：對(duì)因與對(duì)癥治療的辨證關(guān)系。第7頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/20227三、

3、不良反應(yīng)(adverse reaction)概念：不符合用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)可分為：第8頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/20228(一)、副反應(yīng)(side reaction)：治療劑量下 出現(xiàn)與用 藥目的無(wú)關(guān)的作用。阿托品解痙止痛治療作用口干，心悸，便秘副反應(yīng)特性：不太嚴(yán)重（可逆性），難以避免。第9頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/20229(二)、毒性反應(yīng)（toxic reaction)： 劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的機(jī)體損害或病理改變。 特性：一般比較嚴(yán)重，可以預(yù)知，可以避免。第10頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202210毒 性 反 應(yīng)急性毒性反應(yīng)：一次應(yīng)用中毒劑量即刻發(fā)生的危及

4、生命的毒性反應(yīng)，多見(jiàn)循環(huán)、呼吸、中樞N系統(tǒng)損害。慢性毒性反應(yīng)：反復(fù)多次應(yīng)用非中毒劑量，蓄積后發(fā)生的毒性反應(yīng)，多見(jiàn)肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害和三致反應(yīng)。第11頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202211（三）、后遺效應(yīng)(residual effect)：血藥濃度降至有效濃度之下，但尚未完全排除所殘存的藥物效應(yīng)。有效血藥濃度后遺效應(yīng)如：催眠藥次日晨嗜睡、乏力、精神不振。第12頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202212（四）停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)： 突然停藥后原有疾病反跳加劇。某些抗高血壓藥物突然停藥血壓腎上腺皮質(zhì)激素治療腎病綜合癥突然停藥癥狀復(fù)發(fā)，加重。第13頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/20

5、2213(五)、變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)： 藥物所引起的異常免疫反應(yīng)。藥物（半抗原）+機(jī)體蛋白質(zhì)全抗原刺激產(chǎn)生免疫反應(yīng)。特性：不可預(yù)知，發(fā)生與否與劑量和給藥途徑無(wú)關(guān)。 第14頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202214預(yù)防措施：1、詢問(wèn)藥物過(guò)敏史；2、皮膚過(guò)敏試驗(yàn)：應(yīng)注意有假陽(yáng)性與假陰性發(fā)生。第15頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202215（六）、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：生化遺傳缺陷G-6-PD缺乏：氧化性藥物溶血反應(yīng)。血漿Ach-E缺乏：司可林呼吸衰竭。第16頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202216第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第17頁(yè)，共69頁(yè)。一、量-效關(guān)系：dose-effe

6、ct relationship即藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。量-效關(guān)系常用量-效曲線表示第18頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202218二、量反應(yīng)量-效曲線 (graded response)效應(yīng)（E）以數(shù)量分級(jí)表示BPmmHg KapHR次/min尿量Ml/h第19頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202219第20頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202220三、質(zhì)反應(yīng)量-效曲線(all-or-none response) 效應(yīng)以全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性表示 存活與死亡， 抽搐與不抽搐。第21頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202221第22頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202222四、研究量-效關(guān)系的實(shí)際意義常用量全 數(shù) 致 死 量半

7、數(shù) 致 死 量最 小 致 死 量最 小 中 毒 量極 量最 小 有 效量（治療量）D或CED1 TD1 LD1 LD50 LD100Lethal effect toxic effectE1、確定各種劑量：第23頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/2022232、確定藥物的最大效應(yīng)和藥物效應(yīng)強(qiáng)度：最大效應(yīng)（效能）maximum efficacy：藥物所能達(dá)到的最大效應(yīng)。ED第24頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202224效應(yīng)強(qiáng)度（效價(jià)）（potency)：引起等效反應(yīng)的相對(duì)藥物劑量（濃度）（一般常用50%的效應(yīng)量）。值越小，強(qiáng)度越大（成反比）。50D甲乙丙100E第25頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/2022253、評(píng)價(jià)藥物的

8、安全性：（1）治療指數(shù)（therapeutic index .TI）： TI=TI大毒性？療效？安全性？TI小毒性？療效？安全性？LD50ED50第26頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202226（2）、藥物的安全范圍：如果ED95TD5，TI指標(biāo)就不可靠。50100第27頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202227有效量效曲線與中毒量量效曲線首尾重疊時(shí)，應(yīng)用安全范圍較為可靠：ED95TD5之間的距離。50100第28頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202228第29頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202229第三節(jié) 藥物作用機(jī)制了解藥物作用機(jī)制，有助于闡明治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)。 一、理化反應(yīng)：如抗酸藥中和胃酸治療潰瘍病甘露醇血

9、漿滲透壓脫水治療腦水腫第30頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202230二、參與或干擾細(xì)胞代謝：鐵劑 參與Hb合成 抗貧血。胰島素 參與糖代謝 抗糖尿病。青霉素 干擾細(xì)胞壁合成。5-氟尿嘧啶 摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中 干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。 氨基甙類(lèi) 抑制蛋白質(zhì)合成。第31頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202231三、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：影響體內(nèi)金屬離子，神經(jīng)遞質(zhì)等物質(zhì)的轉(zhuǎn) 運(yùn)抑制Na離子重吸收利尿作用。如：利尿藥產(chǎn)生藥物效應(yīng)利血平減少NA釋放抗高血壓第32頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202232四、對(duì)酶的影響：新斯的明 抑制AchE 骨骼肌收縮增強(qiáng)。奧美拉唑 抑制胃壁細(xì)胞H+ K +ATP酶 抑制H+ 分泌 抗?jié)?/p>

10、瘍。解磷啶 促進(jìn)AchE復(fù)活 解救有機(jī)磷中毒。 第33頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202233五、作用于細(xì)胞膜的離子通道：抑制心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流 降低自律性，減慢傳 導(dǎo)速度 抗心律失常。促進(jìn)心肌細(xì)胞K+外流 降低自律性 抗心律失常。抑制心、血管細(xì)胞Ca 2+ 內(nèi)流 抗心律失常，抗高血壓、抗心絞痛。 第34頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202234六、影響核酸代謝：干擾細(xì)菌DNA合成 殺滅細(xì)菌。干擾腫瘤細(xì)胞DNA，RNA合成 殺滅腫瘤細(xì)胞。第35頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202235七、非特異性作用：作用與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物可產(chǎn)生相同的藥物作用。 如：全麻藥、局部麻醉藥、消毒防腐藥。 八、作用于

11、受體 第36頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202236第四節(jié)、藥物與受體一、受體研究的歷史： 1878年 N末梢、腺細(xì)胞中存在與藥物 langley 結(jié)合物質(zhì) 1905年 提出效應(yīng)器官存在接受物質(zhì) （receptive substance) Ehrlich(1908)首先提出受體（receptor)及配體（ligand）概念。受體與藥物相互作用學(xué)說(shuō)：占領(lǐng)學(xué)說(shuō)；速率學(xué) 說(shuō)；二態(tài)模型；第37頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202237Ahlquist(1948) 受體亞型（Adr-R分為、亞型），1955年得到證實(shí)。Sutherland(1972) 創(chuàng)立了第二信使學(xué)說(shuō)（cAMP）近20年大量受體結(jié)構(gòu)被闡明 促進(jìn)了作

12、用機(jī)理研究及新藥的研制，推動(dòng)了醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)的發(fā)展。第38頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202238二、受體的概念和特性 （一）受體的概念： 位于細(xì)胞膜、漿、核內(nèi)能與某種微量化學(xué)物質(zhì)（包括藥物）首先結(jié)合，并能傳導(dǎo)信息，引起效應(yīng)的功能蛋白質(zhì)。第39頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202239（二）受體的特性： 1、高度選擇性：能準(zhǔn)確識(shí)別及結(jié)合與之相適 應(yīng)的配體。 2、高度敏感性：微量藥物（1pmol/L1nmol/L） 引起效應(yīng)。 L+R LR 第二信使 觸發(fā)藥理效應(yīng) 3、遵循質(zhì)量作用定律：產(chǎn)生的效應(yīng)強(qiáng)度與LR數(shù)量成 正比。 L+R LR E 4、具有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 第40頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202240

13、三、受體與藥物的相互作用（一）受體動(dòng)力學(xué)基本公式及推導(dǎo)： D+R DR 當(dāng)反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)： KD=D RDRKD解離常數(shù)設(shè)Rr=R+DR代入上式：KD=DRD（Rr -DR）第41頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202241上式經(jīng)推導(dǎo)得RrDRKD+D=D因只有DR產(chǎn)生效應(yīng)，故DR量與E成正比， Emax與Rr成正比，故：EEmax=DKDDRRr=+D第42頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202242（二）通過(guò)ERrEmaxD=DR+DKD=公式可說(shuō)明的問(wèn)題：1、當(dāng)D KD時(shí)，E=Emax（即達(dá)效能）2、當(dāng)藥物占領(lǐng)50%受體，DR/Rr=50%， KD=D3、KD與DR成反比，KD大，D與R結(jié)合力小。 （親和力

14、?。?。 令親和力指數(shù)PD2=-logKD，則PD2與親和力成正比。第43頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/2022435、內(nèi)在活性（）：即單位DR產(chǎn)生的效應(yīng)力。 （0 1）上公式中加入，則EmaxE=DRRr表明：當(dāng)二種藥物PD2相等時(shí)，E強(qiáng)弱取決于。 當(dāng)二種藥物相等時(shí)，E強(qiáng)弱取決于PD2。第44頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202244第45頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202245四、作用于受體的藥物分類(lèi)依藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)不同，分為激動(dòng)藥與拮抗藥。（一）激動(dòng)藥（agonist） 基本概念：有親和力，有內(nèi)在活性。 1、完全激動(dòng)藥（full agonist）：=1 如嗎啡。 2、部分激動(dòng)藥（partial ago

15、nist）：1 如 噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）第46頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202246（二）拮抗藥（antagonist) 基本概念：有親和力，無(wú)內(nèi)在活性（=）、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitive antagonist)(1)特性 a、使激動(dòng)藥PD2不變，Emax？ b、與系可逆性結(jié)合，增加激動(dòng)藥劑量，可達(dá)原效應(yīng)水平。第47頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202247(2)量效曲線特點(diǎn)；a、使激動(dòng)藥量效曲線平行右移。（何故？）b、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑濃度越高，右移越遠(yuǎn)。c、激動(dòng)藥最大效應(yīng)（Emax）不變。（何故？）第48頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202248（2）、拮抗參數(shù)（PA2）的概念及意義： A、PA2定義：使加倍

16、濃度的激動(dòng)藥只能引 起原濃度激動(dòng)藥的E，此時(shí)拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)即為PA2。10050210-6mol/LC（Ach）10-9.2mol /L Atropin10-6mol/L無(wú)Atropin第49頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202249即Atropin抗Ach的PA2值是9.2。意義：大：拮抗作用大a、P2值?。恨卓棺饔眯、依據(jù)P2值判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)。第50頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/2022502、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與R結(jié)合牢固，解離很慢或不可逆結(jié)合，使激動(dòng)藥結(jié)合R數(shù)減少或降低激動(dòng)藥的內(nèi)在活性。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥量-效曲線特點(diǎn)：1）、量-效曲線右移（非平行右移）；2）、最大效應(yīng)下降，濃度越高，下降越甚。

17、第51頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202251第52頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202252二態(tài)模型（tow-state model）學(xué)說(shuō) RR第53頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202253五、受體類(lèi)型根據(jù)受體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，信息傳導(dǎo)過(guò)程，效應(yīng)性質(zhì)，受體位置等特點(diǎn)分為四型：1、門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體）第54頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202254第55頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202255受體激動(dòng) 離子通道開(kāi)放 細(xì)胞膜去極或超極化 產(chǎn)生興奮或抑制。 產(chǎn)生效應(yīng)的過(guò)程：屬該類(lèi)受體的有：膽堿型NR；-氨基丁酸-R；甘氨酸-R及谷氨酸，天門(mén)冬氨酸-R.第56頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/2022562、G-蛋白偶聯(lián)受體第57頁(yè)，

18、共69頁(yè)。8/3/202257興奮受體激活第二信使AC(Gs,Gi)GCPLA2PLCIon Ch產(chǎn)生效應(yīng)屬該類(lèi)受體數(shù)量最多：腎上腺素；多巴胺-；-HTR；Ach-R(M);阿片類(lèi)R；PG-R；多肽類(lèi)激素等。產(chǎn)生效應(yīng)的過(guò)程：第58頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/2022583、具有酪氨酸激酶活性的受體第59頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202259激活受體 胞內(nèi)區(qū)段酪氨酸殘基自我磷酸化酪氨酸激酶活性促進(jìn)酪氨酸磷酸化 激活蛋白激酶 促進(jìn)DNA、RNA合成細(xì)胞生長(zhǎng)、分化產(chǎn)生效應(yīng)的過(guò)程：屬該類(lèi)受體：胰島素樣生長(zhǎng)因子；上皮生長(zhǎng)因子；BPC生長(zhǎng)因子-；淋巴因子。第60頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202260、細(xì)胞內(nèi)受體第61頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202261DR脫去一個(gè)磷酸化蛋白暴露出與 DNA結(jié)合區(qū)段 促特殊蛋白質(zhì)合成DR與DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄特殊mRNA產(chǎn)生效應(yīng)的過(guò)程：產(chǎn)生效應(yīng)屬該類(lèi)受體：甾體激素；甲狀腺。第62頁(yè)，共69頁(yè)。8/3/202262六、第二信使 增強(qiáng)藥物激活受體第二信使獲取的信息 分化 整合傳遞給效應(yīng)機(jī)制產(chǎn)生效應(yīng)(