醫(yī)學資料7-妊娠期和哺乳期婦女用藥

1、第7章 妊娠期和哺乳期婦女用藥妊娠期用藥問題受到重視的原因化學合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。煙、酒、藥癮、放射等因素對子代健康影響的認識逐漸深化。妊娠期中藥的應用也存在隱患。妊娠期用藥數(shù)量歷史回顧：1949年己烯雌酚，預防妊娠毒血癥，早產、過期妊娠、死產及不明原因的新生兒死亡。60年代發(fā)現(xiàn)當時服己烯雌酚的孕婦所生的女兒在青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉變?yōu)殛幍劳该骷毎?。這一事件在60年代引起一場狂瀾，即所謂DES（己烯雌酚）事件。孕婦禁用！50年代鏈霉素導致新生兒聽神經損害抗甲狀腺藥物導致新生兒甲狀腺腫大60年代

2、反應停事件（Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治療妊娠反應。效果很好，在全世界17個國家使用。但不久有15000名有海豹畸形（Phecomelia）的新生兒或肢體畸形兒出生。 60年代 反應停事件 反應停在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，且有安眠作用，但由于該藥在正式投產前未經過嚴格的藥理試驗。 “20世紀最大的藥物災難” 反應停引起的海豹肢 60年代前人們普遍認為，胎盤有屏障作用可以保護胎兒不受藥物的不良影響。反應停的災難急劇地改變了這一觀點，喚醒大家重視孕期用藥問題。反應停引起的海豹肢從以上示例，孕期及哺乳期婦女用藥可能影響胎兒及嬰幼兒，藥物可通過胎盤或乳汁使胎兒及嬰

3、幼兒成為無意之中的用藥者。妊娠和哺乳期合理用藥保證母嬰安全母體的藥動、藥效學特點胎盤屏障胎兒體內的藥動、藥效學特點藥物對妊娠婦女的影響妊娠是指卵子與精子結合至分娩的約40周期間，亦稱胎兒期 1-3月-妊娠早期 4-6月-妊娠中期 7個月至分娩-妊娠晚期。藥物對妊娠的影響“全”或“無”的影響，即自然流產或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴重畸形。仍有一些結構和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應不良。藥物第一節(jié) 妊娠期藥代動力學特點 132021/7/18 星期日藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。妊娠期雌孕激素分泌增多

4、，胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，弱酸性口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。腸腔內pH值升高，有利于弱堿性藥物如鎮(zhèn)痛藥的吸收。氯丙嗪在腸壁代謝，小腸停留時間延長，吸收減少早孕時嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。妊娠期藥物的吸收妊娠期心輸出量增加37%，生理性肺通氣過度，肺潮氣量增加，吸入性藥物如麻醉藥的吸收加快并增多皮膚、粘膜的局部毛細血管開放，血流增加，皮膚用藥透皮吸收加快，滴鼻給藥、經陰道黏膜吸收的藥物吸收加快和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔給藥可加速吸收妊娠晚期，下肢血液回流不暢，影響藥物經皮下或肌內注射的吸收。如需快速起效，應采用靜脈注射。妊

5、娠期藥物的吸收妊娠期孕婦血容量約增加4050，血漿增加多于紅細胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。在靶器官往往達不到有效藥物濃度。應用劑量應大于非妊娠婦女.妊娠末期脂肪積貯10kg，脂溶性藥物分布容積增大妊娠期藥物的分布藥物與蛋白結合生理性血漿白蛋白下降5-10g/L，使藥物分布容積增大。很多蛋白結合部位被內分泌激素等物質所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。非結合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高孕激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度

6、減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關。妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快：硫酸鎂、慶大霉素、氨芐西林、地高辛、碳酸鋰等。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內蓄積。妊娠期葡萄糖醛酸轉移酶活性降低，結合性藥物數(shù)量減少，肝腸循環(huán)中被重吸收的藥量增多。半衰期延長。二、妊娠期用藥注意基本原則明確診斷和用藥指征盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物，采用適當劑量、給藥途徑及給藥間隔時間權衡所用藥物對孕婦疾病治療與藥物對胎

7、兒導致可能的損害之間的利弊，注意隨時調整劑量或及時停藥，甚至先終止妊娠，再用藥盡量避免使用新藥或孕婦自用偏方、秘方妊娠期用藥注意妊娠早期著床前期：受精卵著床于子宮內膜前著床前期雖對藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴重，可造成極早期的流產，不必過分憂慮。損害輕微時，胚胎可繼續(xù)發(fā)育且不一定會發(fā)生后遺問題可短療程服用少數(shù)治療藥物妊娠早期：妊娠3-12周，各器官高度分化、迅速發(fā)育階段。導致器官系統(tǒng)畸形的最敏感時期，用藥應特別慎重。（尤其是前8周）妊娠中晚期：妊娠4個月至分娩期間絕大多數(shù)器官已形成，致畸可能性減少尚未分化完全的器官系統(tǒng)（生殖系統(tǒng)、牙齒）仍有可能受損害神經系統(tǒng)持續(xù)分化、發(fā)育，故影響一直存在某

8、些藥物對胎兒致畸的影響和其他損害，并不一定表現(xiàn)在新生兒期（如己烯雌酚）。用藥需慎重妊娠期用藥注意妊娠期用藥注意分娩期分娩鎮(zhèn)痛：哌替啶，胎兒娩出前1-4h應用或于胎兒娩出潛伏期使用；嗎啡類、阿片制劑明顯抑制胎兒呼吸不宜采用麻醉：局麻或硬膜外阻滯麻醉為宜，用藥量適當減少1/3引產和促分娩：縮宮素靜滴，麥角制劑不宜使用，垂體后葉素禁用于妊高癥及合并高血壓孕婦預防和治療早產：硫酸鎂、硝苯地平、沙丁胺醇等子宮收縮抑制劑及吲哚美辛等PG合成酶抑制劑預防和控制子癇：硫酸鎂，但需注意腱反射情況 在妊娠的整個過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用

9、。 第二節(jié) 藥物在胎盤的轉運242021/7/18 星期日胎盤有代謝和內分泌功能，具有生物膜特性，相當多的藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內。一、胎盤屏障：由合體細胞、合體細胞基底膜、絨毛間質、毛細血管基底膜和毛細血管內皮細胞組成的血管合體膜（VSM）膜的厚度與藥物的轉運呈負相關。妊娠晚期VSM厚度（2m），妊娠早期（25m）262021/7/18 星期日胎盤轉運藥物的方式被動轉運 O2、CO2、琥珀膽堿等載體轉運主動轉運 需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。易化擴散 不消耗能量，葡萄糖胞飲作用 蛋白質類、病毒及抗體等經此種方式轉運。膜孔轉運 分子量小于100的物質

10、通過影響胎盤藥物轉運的因素 藥物的脂溶性 脂溶性高的藥物易經胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小 分子量?。?50-500）的藥物易通過胎盤。 藥物的解離度 離子化程度低的經胎盤滲透較快。與蛋白的結合率 負相關 胎盤血流量 分娩時胎盤血循環(huán)受阻，藥物轉運減緩胎盤對藥物的代謝 酶系統(tǒng)：催化相和相反應，代謝能力較肝臟弱第三節(jié) 胎兒的藥代動力學特點藥物在胎兒體內的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄藥物在胎兒體內的吸收胎盤轉運 是藥物的主要吸收方式，藥物由臍肝胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應。羊水腸道循環(huán) 藥物經胎盤屏障轉運到胎兒體內并經羊膜進入羊水中，羊水內的藥物（游離型）為胎兒皮膚吸

11、收或胎兒吞咽入胃腸道吸收（妊娠第12周后），并入血液循環(huán)，其代謝產物有尿排泄，排泄的藥物又可被胎兒吞咽羊水而重吸收胎兒藥物的分布 妊娠12周前：體液含量高，水溶性藥物細胞外液分布較多脂肪含量少，脂溶性藥物分布及蓄積少妊娠后期：細胞外液減少，脂肪含量增加：脂溶性藥物脂肪分布增加肝、腦等器官比例大，血流量大，藥物濃度較高。約有60%80%臍靜脈血經肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關效應；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經系統(tǒng)。部分靜脈血不經肝血竇，直接經靜脈導管進入下腔靜脈，到達右心房。注意快速靜脈給藥時的影響。由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結合率低于母體，胎兒

12、體內游離型藥物比例較高，易于進入組織。藥物與胎兒血漿蛋白的結合胎兒藥物代謝 許多藥物的代謝在肝臟進行，而胎盤和腎上腺也承擔某些藥物的代謝任務。肝臟代謝肝藥酶缺乏，藥物胎兒血藥濃度高于母體（乙醚、巴比妥、鎂鹽、VB、VC）肝外代謝與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。致畸作用：苯妥英鈉經相代謝成對羥苯妥英鈉，干擾葉酸代謝，呈現(xiàn)致畸作用。三、藥物對胎兒的損害（一）藥物致胎兒生長發(fā)育遲緩：苯妥英鈉、乙醇、抗癌藥、香豆素類：致畸+生長發(fā)育遲緩氯丙嗪：無致畸作用，但可致發(fā)育遲緩恩氟醚：胎兒發(fā)育遲緩降壓藥、麻醉藥、血管活性藥、有可能造成血液濃縮和血粘度增高的藥物（利尿藥）：減少

13、胎盤血流量，影響胎兒血氧交換三、藥物對胎兒的損害（二）藥物的致致畸作用抗癌藥：甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺激素類：炔諾酮、己烯雌酚、可的松抗菌藥：四環(huán)素、氯霉素、卡那霉素抗驚厥藥：苯妥英鈉、丙戊酸鈉降糖藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲抗凝血藥：香豆素類抗瘧疾藥：氯喹沙利度胺碳酸鋰丙硫氧嘧啶藥物對胎兒危害的分類標準美國FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。A類（0.7%）：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類B類（19%）：對人類無危害證據(jù)，動物實驗對胎仔無害，但在人類尚無充分研究。多種臨床常用藥屬此類，如青霉素、磺胺類、丙磺舒等。C類（

14、66%）：不能除外危害性，動物實驗可能對胎仔有害或缺乏研究，在人類尚無有關研究。如硫酸慶大霉素、氯霉素、異丙腎上腺素、吡嗪酰胺等。使用時需權衡藥物對孕婦的游離型和胎兒的危險性。藥物對胎兒危害的分類標準藥物對胎兒危害的分類標準D類（7%）：有對胎兒危害的明確證據(jù)。但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再應用，如抗驚厥藥苯妥英鈉、丙戊酸鈉等。X類（7%）：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林）妊娠頭3個月用藥參考應避免使用的藥物（肯定產生損害）僅在必需時使用的藥物（有潛在的損害）盡可能避免或減少使用的藥物（可能產生損害）沙立度胺孕激素雄激素雌激素口服

15、避孕藥促進蛋白合成藥雄激素樣藥（用于增加食欲和體重）秋水仙堿環(huán)磷酰胺四環(huán)素類煙堿（尼古?。┍奖奉?抗癌藥物口服抗凝藥 巴比妥酸鹽類卡馬西平 氯霉素氯喹 多粘菌素E可的松類 氟哌啶醇卡那霉素 甲硝唑萘啶酸 去甲阿米替林苯妥英 撲米酮丙基硫氧嘧啶 奎尼丁利血平鏈霉素噻嗪類利尿藥萬古霉素紫霉素制酸藥阿司匹林呋噻米慶大霉素吲哚美辛鐵鹽鋰鹽煙酰胺口服降血糖藥磺胺甲基異惡唑弱安定類甲氧芐啶維生素C（大劑量）維生素D（大劑量）妊娠期常用藥物1、抗感染藥物（1）抗生素妊娠期間可安全使用的青霉素、第三、四代頭孢菌素也廣泛用于妊娠期，在妊娠期間血藥濃度低，應增加劑量；子宮內感染時，應高劑量靜脈給藥紅霉素，治療支

16、原體感染，因較難通過胎盤屏障，對胎兒影響不大克林霉素，常用于治療羊水內厭氧菌感染妊娠期常用藥物1、抗感染藥物（1）抗生素慎用氨基糖苷類抗生素：慶大霉素（C）、鏈霉素、卡那霉素（D）損害聽神經 氯霉素（D）灰嬰綜合癥（代謝差）四環(huán)素（D）在妊娠4-5個月（胎兒骨和牙齒發(fā)育階段）給四環(huán)素，可使骨和牙齒黃染，骨骼發(fā)育不全妊娠期常用藥物1、抗感染藥物（1）抗生素慎用喹諾酮類（C）動物實驗影響關節(jié)發(fā)育磺胺類與甲氧芐啶葉酸代謝抑制劑。復方磺胺甲噁唑在妊娠早期應用，出生缺陷發(fā)生率明顯升高妊娠期常用藥物1、抗感染藥物（2）抗病毒藥病毒唑（利巴韋林），待研究阿昔洛韋（B）、齊多夫定（C），治療孕婦獲得性免疫系統(tǒng)

17、缺陷癥（AIDS）效果明顯妊娠期常用藥物1、抗感染藥物（3）抗真菌藥克霉唑（B）、咪康唑（C）、兩性霉素（B）、制霉菌素白色念球菌感染（4）抗寄生蟲藥甲硝唑有爭議氯喹優(yōu)于奎寧2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物1）抗高血壓藥：5%10%并發(fā)高血壓或子癇癥受體阻斷劑（C）：普萘洛爾、阿替洛爾（半衰期長，對血壓控制穩(wěn)定）受體阻斷劑（C）：哌唑嗪；鈣拮抗劑（C）中樞作用降壓藥（B）：甲基多巴、可樂定禁用噻嗪類利尿藥（C）有致畸作用，可致水電解質平衡失調2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物2）抗心律失常藥和強心苷：地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、維拉帕米C類，治療劑量未見致畸作用，但應注意觀察病情，實施心臟監(jiān)測，及時調整劑量

18、利多卡因（B）高濃度可抑制新生兒中樞神經系統(tǒng)胺碘酮（D）對胎兒心臟及甲狀腺功能有影響，早期避免使用，僅用于其他藥物治療無效而危及生命的心律失常2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物3）抗凝血和溶血栓藥：妊娠是一種高凝狀態(tài)，靜脈血栓是一種主要并發(fā)癥肺栓塞是孕婦死亡的常見原因香豆素類（X）致畸、禁用肝素（C）不能通過胎盤屏障，對胎兒安全，但分娩時應減少劑量，同時監(jiān)測凝血酶原時間，發(fā)現(xiàn)出血傾向可用魚精蛋白對抗3、作用于神經系統(tǒng)的藥物1）鎮(zhèn)痛藥嗎啡（B）能通過胎盤屏障，孕婦長期使用嗎啡成癮者，新生兒可出現(xiàn)戒斷癥狀哌替啶對新生兒的影響與藥量及用藥至胎兒娩出時間間隔有關，應避免引起新生兒呼吸抑制2）解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體類

19、抗炎藥多屬B、C類，后期（28周后）為D類，因干擾血小板血栓素A2合成，易引起產后出血3、作用于神經系統(tǒng)的藥物3）麻醉藥：產程中使用可致呼吸抑制，應盡量縮短用藥時間4）抗癲癇藥：癲癇發(fā)作可致死產、小頭畸形、智力遲鈍本類藥多為C、D類，可致先天畸形苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報道卡馬西平(C) 、苯二氮卓類大發(fā)作首選，小劑量使用乙琥胺小發(fā)作3、作用于神經系統(tǒng)的藥物5）抗驚厥：水合氯醛、硫酸鎂地西泮（D）可損害胎兒神經發(fā)育，唇裂、腭裂4、影響內分泌及代謝藥1）糖皮質激素類：哮喘、結締組織病、需要免疫抑制劑治療的患者，常需使用糖皮質激素氫化可的松注射液用于緊急狀態(tài)潑尼松支氣管哮喘

20、、膠原病治療地塞米松早產兒呼吸窘迫綜合癥（RDS）4、影響內分泌及代謝藥2）性激素類藥物：性激素：雄性、雌性激素均不能用（如乙烯雌酚）因孕激素不足致流產者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療3）降血糖：胰島素（B）磺酰脲類致畸雙胍類不良反應重，禁用5、其他藥物1）平喘藥：氨茶堿類 急性發(fā)作時可選用腎上腺素2）止吐藥：美克洛嗪、賽克利嗪（B）；異丙嗪、氯丙嗪（C）3）組胺受體阻斷藥多屬B、C類，潛在致畸可能，早期禁用5、其他藥物4）維生素類大量VA新生兒厭食、體重減輕、谷骨骼異常及腦、腎和眼畸形；顱內血壓升高、嘔吐、昏迷早期大量服用VC影響胎兒新陳代謝VE新生兒腹瀉、腹痛、乏力 鎮(zhèn)痛藥 哌替啶麻

21、醉藥 采用局麻或硬膜外麻 引產和促分娩藥 縮宮素 治療早產藥 直接抑制子宮收縮 MgSO4、沙丁胺醇 PG合成酶抑制劑 地諾前列酮分娩期臨床用藥 嗎啡可造成新生兒呼吸抑制，不宜應用。哌替啶對呼吸中樞的抑制作用相對較輕，如計算好產程，使胎兒娩出母體時新生兒體內的藥物濃度處于較低水平，能使藥物對呼吸中樞的抑制作用降至最低程度。鎮(zhèn)痛藥的應用全身麻醉藥由于同樣具有呼吸抑制作用，剖腹產時應使用局部麻醉或硬脊膜外阻滯麻醉。麻醉藥的應用麥角生物堿制劑因能使子宮強直性收縮，而對宮體和宮頸無選擇性作用，故不適于催產和引產，僅用于產后出血和子宮復原。縮宮素用于催產和引產時，也應調整好劑量，防止子宮發(fā)生強直性收縮。硫酸鎂、鈣通道阻滯藥硝苯地平、選擇性-受體激動藥沙丁胺醇等可抑制宮縮而治療早產。子宮收縮藥和抑制藥的應用作用機制 肌松作用：與Ca2+拮抗，阻斷N-M接頭擴管作用：促進血管內皮PGI2合成; 擴管，降壓中樞抑制：降低依賴Mg2+的ATP酶， 減輕腦水腫毒性反應: 抑制心臟、呼吸