質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證管理規(guī)程

1、Q/HR第1頁(yè)共4頁(yè)題目：質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證管理規(guī)程起草人：日期：密級(jí)：審核人：日期：版本號(hào)：批準(zhǔn)人：日期：頒發(fā)部門：制訂依據(jù)：中國(guó)藥典2005年版一部附錄GL 08001 B驗(yàn)證管理規(guī)程實(shí)施日期：變更原因及目的：復(fù)印份數(shù)：分發(fā)至：1.概述1.1目的保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控是藥品評(píng)價(jià)應(yīng)遵循的基本原則。為達(dá)到控制質(zhì)量的 目的，需要多角度、多層面來全面考察藥品質(zhì)量。分析方法驗(yàn)證就是根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，通過設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來驗(yàn)證所采用的分析 方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性，以充分表明分析方法符合測(cè)試項(xiàng)目的目的和要求。 1.2范圍適用于本公司質(zhì)量控制理化分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證。1.3職責(zé)1.3.1按驗(yàn)

2、證管理規(guī)程執(zhí)行。質(zhì)量管理部為日常驗(yàn)證工作的職能部門。驗(yàn)證小組的 主要職責(zé)包括：1.3.1.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作。1.3.1.2驗(yàn)證規(guī)程的制定及修訂。1.3.1.3驗(yàn)證年計(jì)劃的制定及監(jiān)督。1.3.1.4驗(yàn)證方案的起草。1.3.1.5驗(yàn)證文檔的管理。驗(yàn)證小組的人員組成有：姓名部門職責(zé)張春強(qiáng)總經(jīng)理指導(dǎo)公司的驗(yàn)證工作初曉君常務(wù)副總指導(dǎo)公司的驗(yàn)證工作毛衛(wèi)寧質(zhì)管部負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)驗(yàn)證實(shí)施工作萬(wàn)愛玉質(zhì)管部負(fù)責(zé)監(jiān)督檢查驗(yàn)證實(shí)施工作由明英質(zhì)管部負(fù)責(zé)本部門驗(yàn)證組織實(shí)施工作劉華益質(zhì)管部負(fù)責(zé)本部門驗(yàn)證實(shí)施工作許愛琴質(zhì)管部負(fù)責(zé)本部門驗(yàn)證實(shí)施工作1.4驗(yàn)證周期根據(jù)驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證方法的不同分別制定。1.5運(yùn)行確認(rèn)前檢查1.5.

3、1文件資料的確認(rèn)卜列文件資料是否齊全，是否符合GMP要求序號(hào)文件/資料存放地點(diǎn)1儀器操作規(guī)程SOP2儀器使用、維修記錄Q/HR第2頁(yè)共4頁(yè)3儀器檔案（如必要）4原版操作說明書安裝手冊(cè)和維修手冊(cè)（如必要）5中華人民共和國(guó)國(guó)家計(jì)量檢定規(guī)程（如必要）67結(jié)論:檢查人：檢查日期：復(fù)核人：復(fù)核日期：1.5.2分析方法驗(yàn)證前必須逐條檢查的先決條件1.5.2. 1儀器（含玻璃儀器）：已經(jīng)過檢定且在有效期內(nèi)，按規(guī)定完成檢驗(yàn)儀器的確認(rèn)。1.5.2.2檢查儀器使用記錄，了解使用履歷。檢查儀器初始狀態(tài)及各部分連接。1.5.3.3 了解水、電狀態(tài)，查看試驗(yàn)室溫、濕度。1.5.3.4人員：人員應(yīng)經(jīng)過充分的培訓(xùn)，熟悉方法

4、及所使用的儀器。1.5.3.5材料：所用材料，包括試劑、實(shí)驗(yàn)用容器等，均應(yīng)符合試驗(yàn)要求。1.5.3.6對(duì)照品：對(duì)照、參照品的來源一般有3個(gè)：購(gòu)自法定機(jī)構(gòu)（如中國(guó)生物制品檢 定所）的法定對(duì)照品；購(gòu)自可靠的供應(yīng)商，如sigma,merck等；自備參照品，其純度和 性能可靠、有效。1.5.3.7穩(wěn)定性：應(yīng)在開始進(jìn)行方法驗(yàn)證前考察試驗(yàn)溶液和試劑的穩(wěn)定性，確保在檢驗(yàn) 周期內(nèi)試驗(yàn)溶液和試劑是穩(wěn)定、有效的。結(jié)論：檢查人：檢查日期：復(fù)核人：復(fù)核日期：方法驗(yàn)證的一般原則原則上每個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目采用的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證。方法驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根 據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。方法驗(yàn)證涉及的三個(gè)主要

5、方面3.1需要驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目3.1.1鑒別：用于鑒別的分析方法要求具有較強(qiáng)的專屬性。3.1.2雜質(zhì)檢查：主要用于控制主成分以外的雜質(zhì)，如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)等?？煞譃?限度試驗(yàn)和定量試驗(yàn)兩種情況。用于限度試驗(yàn)的分析方法驗(yàn)證側(cè)重專屬性和檢測(cè)限。用 于定量試驗(yàn)的分析方法驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)專屬性、準(zhǔn)確度和定量限。3.1.3含量測(cè)定：采用的分析方法要求具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度和線性。3.1.4其他特定檢測(cè)項(xiàng)目包括粒徑分布、旋光度等：對(duì)于這些項(xiàng)目的分析方法驗(yàn)證應(yīng)有 不同的要求。3.2分析方法分析方法是為完成上述各檢測(cè)項(xiàng)目而設(shè)定和建立的測(cè)試方法，一般包括分析方法原 理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、供試品溶液

6、制備、對(duì)照品溶液制備、測(cè) 定、計(jì)算及測(cè)試結(jié)果的報(bào)告等。根據(jù)測(cè)試方法、測(cè)試目的的不同，方法內(nèi)容可不相同。3.3驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容包括方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐 用性和系統(tǒng)適用性等。參考中國(guó)藥典（2005版二部附錄）Q/HR第3頁(yè)共4頁(yè)附表 檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容項(xiàng)目?jī)?nèi)容鑒別雜質(zhì)測(cè)定含量測(cè)定及溶出量測(cè)定定量限度準(zhǔn)確度+精密度+重復(fù)性+中間精密度+專屬性+檢測(cè)限+定量限+線性+范圍+耐用性+已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需驗(yàn)證中間精密度。如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充。視具體情況予以驗(yàn)證。方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容4.1專屬性鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定方法中均應(yīng)考察其專屬性。如方

7、法不夠?qū)?，?yīng)采用多 個(gè)方法予以補(bǔ)充?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：空白對(duì)照應(yīng)無(wú)干擾，主成分與各有關(guān)物質(zhì)應(yīng)能完全分離，分離度 不得小于2.0。以二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行純度分析時(shí)，主峰的純度因子應(yīng)大于980。4.2線性線性是定量測(cè)定的基礎(chǔ)，涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，如雜質(zhì)定量試驗(yàn)和含量測(cè)定均需要 驗(yàn)證線性?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測(cè)物質(zhì)濃度系列 進(jìn)行測(cè)定，至少制備5個(gè)濃度。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是 否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性 回歸計(jì)算，并說明依據(jù)?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：回歸線的相關(guān)系數(shù)（R）不得小于0.998, Y軸截距應(yīng)

8、在100%響 應(yīng)值的2%以內(nèi)，響應(yīng)因子的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。4.3范圍范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高、低限濃度或量的 區(qū)間。范圍是規(guī)定值，在試驗(yàn)研究開始前應(yīng)確定驗(yàn)證的范圍和試驗(yàn)方法?？梢圆捎梅?要求的原料藥配制成不同的濃度，按照相應(yīng)的測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)。涉及到定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要對(duì)范圍進(jìn)行驗(yàn)證，如含量測(cè)定、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。 4.4準(zhǔn)確度一定的準(zhǔn)確度為定量測(cè)定的必要條件，因此涉及到定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要驗(yàn)證 準(zhǔn)確度，如含量測(cè)定、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。一般以回收率試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮在規(guī)定范圍內(nèi)，制備3個(gè)不同濃度 的試樣，各測(cè)定3次，即測(cè)定9次，報(bào)告已知

9、加入量的回收率（%）。Q/HR第4頁(yè)共4頁(yè)可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98.0%-102.0%之間，9個(gè)回收率數(shù) 據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)不大于2.0%。4.5精密度精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。用標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表 示時(shí)，取樣測(cè)定次數(shù)應(yīng)至少6次。所得6份供試液含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0% （重 復(fù)性）。精密度可以從三個(gè)層次考察：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。4.6檢測(cè)限該驗(yàn)證指標(biāo)的意義在于考察方法是否具備靈敏的檢測(cè)能力。因此對(duì)雜質(zhì)限度試驗(yàn)， 需證明方法具有足夠低的檢測(cè)限，以保證檢出需控制的雜質(zhì)?？刹捎?、直觀目視法2、 信噪比法，一般以信噪比為3： 1

10、時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定。4.7定量限定量限體現(xiàn)了分析方法是否具備靈敏的定量檢測(cè)能力。雜質(zhì)定量試驗(yàn)，需考察方法 的定量限，以保證含量很少的雜質(zhì)能夠被準(zhǔn)確測(cè)出。常用信噪比法確定定量限。一般以 信噪比為10： 1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定。4.8耐用性耐用性主要考察方法本身對(duì)于試驗(yàn)中可變因素的抗干擾能力。典型的變動(dòng)因素包括：液相色譜法中流動(dòng)相的組成、流速和pH值、不同廠牌或不 同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫等。氣相色譜法中載氣及流速、不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、 固定相、擔(dān)體、柱溫、進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。經(jīng)試驗(yàn)，應(yīng)說明小的變動(dòng)能否符合系統(tǒng) 適用性試驗(yàn)要求，以確保方法有效。分別考察流動(dòng)相比例變化5%、流動(dòng)相pH值變化0.2、柱溫變化5C、流速相 對(duì)值變化20%時(shí)，儀器色譜行為的變化，每個(gè)條件下各測(cè)試兩次。可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離； 各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6）的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。4.9系統(tǒng)適用性試驗(yàn)系統(tǒng)適用性是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)的設(shè)置需根據(jù)被驗(yàn) 證方法類型而定。色譜方法對(duì)分析設(shè)備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法 均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗(yàn)證?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：配制6份相同濃度的供試品溶液進(jìn)行分析，主峰峰面積的相對(duì)標(biāo) 準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%，主峰保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。