抗病毒中草藥研究進展(新)

1、.抗病毒中草藥研究進展（新）中草藥抗病毒的機理及獸醫(yī)臨床應(yīng)用研究進展摘要:本文從抗病毒中草藥研究近況、中草藥抗病毒機理、抗病毒中草藥的獸醫(yī)臨床應(yīng)用、抗病毒中草藥的研究思路4 個方面論述了目前國內(nèi)外中草藥的研究現(xiàn)狀，并探討了中藥研究的思路與出發(fā)點。為進一步發(fā)掘祖國的醫(yī)藥資源和研發(fā)高效低毒的抗病毒中草藥指出了方向。關(guān)鍵詞 :抗病毒 ;中草藥 ;研究進展目前，我國因病毒感染導(dǎo)致動物死亡的比率在所有病因中居第2 位，僅次于細菌感染的死亡率，占36（8, ，且發(fā)病率呈上升趨勢。由于很多病毒結(jié)構(gòu)簡單，僅由一種核酸RNA 或 DNA 和蛋白質(zhì)組成，缺乏完整的酶系統(tǒng)，有嚴格的寄生性，需借助宿主細胞的功能繁殖。

2、病毒只能在敏感的細胞內(nèi)培養(yǎng)或感染易感機體，抗病毒藥物通過細胞膜進入細胞，才可作用于病毒。不少抗病毒藥物對細胞或機體有毒而不能應(yīng)用，從而大大限制了抗病毒藥物的發(fā)展。因此一種有效的抗病毒藥物必須既能防止病毒吸附于宿主細胞表面，又能特異地抑制病毒復(fù)制中的某些關(guān)鍵步驟，而且應(yīng)當不影響機體細胞的代謝。然而由于許多代謝步驟為病毒和細胞所共有，所以很難研制出一種無毒的抗病毒藥物。然而，祖國醫(yī)學運用中醫(yī)中藥治療病毒性疾病有著悠久的歷史與豐富的經(jīng)驗，中成藥、單味草藥與復(fù)方制劑都有。在祖國醫(yī)學中，1 雖無“病毒”之名稱，但有關(guān)對病毒感染性疾病的治療早有記載，并在數(shù)千年的臨床應(yīng)用中積累了豐富的經(jīng)驗。近年來，科研工作

3、者已從中草藥中篩選和尋找出一些高效抗病毒藥物，其中有些已被開發(fā)應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)就抗病毒中草藥研究近況、中草藥抗病毒機理、抗病毒中草藥的獸醫(yī)臨床應(yīng)用、抗病毒中草藥的研究思路4 個方面研究進展做一綜述。1 抗病毒中藥研究近況1.1 單味抗病毒中藥現(xiàn)在研究已證實，有些中草藥具有非常強的抗病毒作用。在臨床上治療病毒性疾病的單味中藥如清熱藥的板蘭根、黃柏、黃芩、黃連、金銀花、連翹、葉下珠等，解表藥的麻黃、桂枝、香薷、紫蘇葉、防風、薄荷等。根據(jù)臨床實踐和現(xiàn)代中藥藥理學的研究，抗病毒中藥可分為兩大類。一是能直接滅活或抑制病毒的中草藥，常用的有醋、黃芪、板蘭根、麻黃、蒼術(shù)、五味子、蠶砂、桑葉、青篙、馬鞭草、地丁

4、、木賊、紫草、香附、夏枯草、天花粉、甘草、三七、大黃、大青葉、女貞葉、白頭翁、地榆、地骨皮、百部、防風、連翹、吳茱萸、辛黃、虎杖、側(cè)柏葉、二花、魚腥草、茵陳、厚樸、穿心蓮、桂枝、柴胡、菊花、野菊花、黃連、黃柏、蛇床子、蒲公英、薄荷等;二是通過誘生干擾素或促進人體免疫功能而間接達到抗病毒作用的中藥，常用的有人參、茯苓、豬苓、黨參、黃芪、山藥、首烏、巴戟天、靈芝、黃精、肉蓯蓉、菟絲子、山茱萸、當歸、刺五加、枸杞子、蟲草等。1.2 復(fù)方抗病毒中藥利用兩味或兩味以上中藥相配伍，研究中藥在抗病毒方面的協(xié)同作用，最終以取得具有較好臨床療效的新中成藥為目的的研究，是目前中草藥抗病毒的主要研究方向之一。雙黃連

5、粉針劑本方由金銀花、連翹、黃芩組成。研究表明，雙黃連粉針劑具有明顯抗A3V 、 RSV、 ADV-3 、 HSV-1 、 HSV-2、 CBV-3、CBV-4、新型腸道病毒 71型(EV71)的作用；對 2PolioV-3、 ECHO6V、 麻疹病毒(MV) 、 VSV 也有一定的抑制作用。荊防口服液此口服液由遼寧省興海制藥廠生產(chǎn)。經(jīng)雞胚法和體外實驗研究表明，對AV(FM1 株 )有顯著的抑制作用;在體內(nèi)實驗研究表明，10g/kg 劑量的荊防口服液能有效抑制1/6頁 3FM1 株引起的小鼠肺炎病變的產(chǎn)生。抗病毒膠囊 本方由板藍根、虎杖、紅條紫草、菌陳、蒼術(shù)組成，方 2 由黃柏、西洋參、虎杖、黃

6、芪、知母組成。經(jīng)透射電鏡負染法觀察發(fā)現(xiàn)，兩方藥物與HSV-2 相互作用后，病毒顆粒形狀明顯改變，出現(xiàn)病毒顆粒變形、大小不均、包膜裸露或破損以及病毒顆粒凝集融合成塊或結(jié)構(gòu)模糊不清等。說明此膠囊在體外對HSV-2 顆料的形狀結(jié)構(gòu)、表面成分和分散度均4 有顯著的破壞作用。熱毒清本方由金銀花、魚腥草、 大青葉、 蒲公英等藥味組成。經(jīng)體外實驗研究、用 RT-PCR檢測感染細胞的人巨細胞病毒(HCMV) 和 HCMV 感染孕婦的治療試驗研究發(fā)現(xiàn)， “熱毒清”對 HCMV 增殖有明顯的抑制作用 ;對 HCM 胞病變有明顯的抑制作用;使孕婦血清中腫瘤壞死因子 5(TNF- a)和白細胞介素-2(IL-2)迅速

7、恢復(fù)正常水平。病毒清口服液本方由板藍根、連翹、貫眾、大青葉、金銀花、藿香、生地、甘草等106 味藥組成，體外實驗表明，對HSV-1 和 ADV-3 有明顯的抑制作用。病毒清顆粒劑本方由板藍根、連翹、大青葉、甘草等10 余味藥組成。經(jīng)體外法和雞胚法實驗證實，對ADV-7 、 RSV、HSV-1 、 A3V 均具有抑制作用;臨床應(yīng)用，對呼吸道感染伴有咽 7 痛、頭痛、發(fā)熱病證者療效亦十分顯著。菊藍感冒沖劑本方由解放軍309 醫(yī)院研制。經(jīng)雞胚法實驗研究表明， 其提取液對甲、8 乙型 AV 和 ADV-3 有抑制病毒繁殖的作用;體外實驗表明，對ADV 亦有抑制作用。熊膽粉牛黃丸本方主要由熊膽粉、人工牛

8、黃、青黛等藥味組成。體外實驗研究表明，9 其水提液對ADV 有較強的抑制作用，但對RSV(南京株)無效。復(fù)方冬夏丸本方由冬夏草、山豆根、板藍根、黃芪等10 多種中藥和海洋生物組成。用酒精和水提法得水溶性有效成分，經(jīng)體外法和間接免疫酶標技術(shù)檢測，結(jié)果表明，對10Epstein-Barr病毒 (EBV) 抗原表達具有顯著的抑制作用。清溫敗毒飲 本方由生石膏、生地、玄參、黃芩、牡丹皮、知母、黃連、梔子、淡竹葉、桔梗、甘草組成。郝氏等用清溫敗毒飲治療流行性出血熱120 例， 結(jié)果 : 治療組平均發(fā)熱天數(shù)、尿蛋.白轉(zhuǎn)陰天數(shù)鈞明顯短于病毒唑?qū)φ战M，說明清瘟敗毒飲加減治療流行性出血熱療效11 顯著。抗傳染性

9、法氏囊病毒配方應(yīng)如海、蔣作功精選具有較強抗病毒作用和促進機體體液和細胞免疫、誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生、抗菌消炎作用的10 余種中草藥, 經(jīng)水提制成復(fù)方中藥抗病毒合劑，并首先試驗用于抗傳染性法氏囊病( IBD) 。結(jié)果表明，抗病毒合劑對傳染性法氏囊病毒( IBDV) 有明顯抑制作用，并對免疫系統(tǒng)和重要實質(zhì)器官有明顯保護作用。防治冠狀病毒引起的 SARS 中藥復(fù)方制劑2003 年 SARS 流行時，國家中醫(yī)藥管理局曾推薦6 個預(yù)防性中藥處方，在治療方面，分早期、中期、極期、恢復(fù)期，推薦4 個方案。付琦等報道，中西藥聯(lián)合治療SARS,進展期用國藥2號，極重期用國藥 3號，恢復(fù)期用國藥4 號。臨床12 實踐證明

10、，中西藥聯(lián)合治療組治愈率高達95.56%。2.中草藥及方劑抗病毒作用的機理2.1 直接抗病毒作用主要是指對病毒的直接殺滅，以及阻斷病毒對正常細胞的的吸附、穿入、復(fù)制等環(huán)節(jié)而達到抗病毒的目的。2.1.1 直接殺滅是指藥物對病毒侵入細胞前的的殺滅作用。如王志玉(1996)報道大黃醇提液中的蒽醌類13 對病毒有直接殺滅作用，李鐵民等人(1994)報道甘草甜素對帶狀皰疹病毒有直接殺滅作用 1415 ，張其威等人(2005)報道板藍根對皰疹病毒有殺滅作用而非抑制作用。2.1.2 阻止病毒對細胞的吸附和穿入 2/6 頁 張為民等人(2001)報道，黃芪中A6 組分對流感病毒包膜功能及影響病毒對敏感細胞的吸

11、16 附和穿入有較明顯作用。許小琴等人(2004)報道，中藥抗病毒活性成分中的黃酮類，多糖及其衍生物，三萜類化合物及其衍生物(如甘草甜素衍生物)、生物堿及苷類等,都是阻止病17 毒顆粒對宿主細胞的吸附過程,而發(fā)揮抗病毒作用的。2.1.3 抑制病毒的復(fù)制日本科學家研究發(fā)現(xiàn)，甘草對艾滋病病毒有較強的抑制增殖作用，如1 毫升感染艾滋病病毒的細胞,加入 0.25 毫升甘草甜素，或者等劑量靜脈注射,就可使感染艾滋病病毒的細胞全部死亡,且無任何毒副作用。楊海燕等人(2004)報道，中草藥中的多酚類物質(zhì)可以抑制流感病毒蛋白質(zhì)和RNA 的合成，同時也可以抑制流感病毒的吸附作用。2.1.4 阻止病毒由感染細胞向

12、未感染細胞侵染李鐵民等人(1994)報道帶狀皰疹病毒體外感染細胞16h 后加入甘草甜素,可抑制病毒從感染細胞向未感染細胞擴散。許小琴等人報道硫酸葡聚糖和硫酸戊聚糖能夠抑制合胞體的形成和抑制HIV-1P24 原向培養(yǎng)液的釋放，從而阻止病毒由感染細胞向未感染細胞的侵染。2.2 間接抗病毒作用由于病毒感染機體后,必定寄生在機體的細胞中才能生存、繁殖，因而通過增強機體的免疫力，激發(fā)調(diào)動機體的免疫防御系統(tǒng)來間接發(fā)揮抗病毒作用這一途徑尤為重要，更符合中獸醫(yī)的“扶正驅(qū)邪”、 “正氣存內(nèi)，邪不可干”的基本思想。2.2.1 促進免疫器官的發(fā)育機體的免疫器官包括胸腺、法氏囊等中樞免疫器官和脾臟、淋巴結(jié)等外周免疫器

13、官，它們的狀況直接影響機體的免疫力。童鯤等人(1995)報道，玉屏風散加味能增加小鼠脾臟和胸腺的重量,增強腹腔巨噬細胞吞噬百分率及吞噬指數(shù)、血清溶血素形成、空斑形成、細胞的18 溶血能力以及增強脾細胞誘發(fā)的足跖遲發(fā)型超敏反應(yīng)。2.2.2 增強吞噬細胞的吞噬能力吞噬細胞包括血液中的中性粒細胞和血液中的單核吞噬細胞系統(tǒng)，他們具有強大的吞噬病原體作用，是機體參與非特異性免疫的重要組成部分，并能參與細胞免疫和體液免疫。近年來發(fā)現(xiàn)許多中草藥能不同程度的增加正?；蛎庖咭种茩C體的白細胞及單核巨噬細胞的數(shù)量和和吞噬能力。賀玉琢等人(2004)報道， 經(jīng)口給犬服用固體飼料葛根湯后，在體溫升高的同時，機體防御因子

14、巨噬細胞吞噬活性增強，從而提高了免疫功能，故可抑制感冒病毒與流19 感病毒等增殖，有效改善感冒癥狀。周然等人報道玉屏風散不僅可顯著性地增強正常小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬能力,而且對環(huán)磷酰胺所造成的腹腔巨噬細胞吞噬功能抑制也有明顯的2+激活作用，吳賀算等人(1984)報道，白虎湯中的Ca可以增強家兔肺泡巨噬細胞對白色葡萄球菌的吞噬能力，并能促進巨噬細胞的成熟， 白虎湯對肺泡巨噬細胞具有激活作用。2.2.3 增強機體的體液免疫和細胞免疫抗體是抗病毒體液免疫.的的主要因素，分泌型 IgA 可防止病毒的局部入侵，IgG、 IgM可中斷已入侵的病毒通過血液循環(huán)擴散。細胞免疫是T 細胞介導(dǎo)的機體的一種重要的免

15、疫反應(yīng)，因為抗體不能進入受感染的細胞，細胞內(nèi)病毒的消滅主要依靠細胞免疫。孫煒等人 (2002)報道，小柴胡湯對細胞免疫、體液免疫及巨噬細胞的吞噬功能均有顯著的增強作用。2.2.4 誘生干擾素(IFN) 干擾素是一種天然的非特異免疫防御系統(tǒng)，具有廣譜抗病毒作用，在入侵部位的細胞產(chǎn)生的干擾素可滲透到臨近細胞而限制病毒向四周擴散，干擾素本身對病毒無滅活作用，主要作用于正常的細胞，使之產(chǎn)生抗病毒蛋白和抑制病毒高分子生物合成，使細胞獲得抗病毒能力?，F(xiàn)代研究證實， 中草藥中有許多具有內(nèi)源性IFN 誘生作用或促誘生作用的藥物,如從香菇中提取的香菇素在小鼠中能誘導(dǎo)血清IFN ，日本學者從甘草中提取的甘草甜素及

16、甘草次酸制劑能誘生?型 IFN ，并對細胞免疫功能有增強作用。3/6 頁 2.2.5增強自然殺傷細胞(NKC) 的活性自然殺傷細胞是機體參與免疫反應(yīng)的淋巴細胞的一種，能在體內(nèi)殺傷腫瘤細胞和病毒感染的細胞，起到免疫監(jiān)視和抗感染作用。李劍勇等報道 ,中藥方劑小柴胡湯和人參湯對受抑制的NKC 活性具有明顯的增強作用。2.2.6 改善病毒感染所致機體的不良反應(yīng)和病變英國學者KuroKawaMM 給小鼠經(jīng)鼻腔內(nèi)接種流感病毒，葛根湯口服給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛根湯可推遲小鼠體重下降，促進下降的體重提前恢復(fù)，拮抗肺的變性并具解熱作用。柴胡中的柴胡皂苷和揮發(fā)油對流感病毒有抑制作用，主要通過抑制病毒所引起的機體免疫系

17、統(tǒng)過敏反應(yīng)，從而降低炎癥對組織細胞的損害。由苦參及苦豆子中提取的苦參素,其中的有效成分苦參堿可減輕乙肝病毒所致的肝細胞的變性、壞死,促進肝細胞的再生和修復(fù)，具有明顯的保肝作用。3 抗病毒中草藥的獸醫(yī)臨床應(yīng)用近年來，由于禽流感等烈性傳染病的流行，給我國的家禽養(yǎng)殖業(yè)造成了巨大的沖擊。為了克服烈性傳染病的大面積流行，獸醫(yī)部門除了加大疫苗的研制外，還應(yīng)在藥物防治方面加大研究。目前臨床上尚沒有一種高效、低毒的抗病毒化學藥物出現(xiàn)。由于我國是世界上中藥資源最豐富的國家之一，而且中草藥中化學成分非常多，極其有利于先導(dǎo)化合物的尋找，所 20 以無論是采用中草藥直接進行病毒病治療還是新藥開發(fā)方面都有廣闊的空間。據(jù)

18、孫志良-1 等 報道，采用白毛藤、白術(shù)、黃連、板藍根等提取物制得的白毒注射液以不同稀釋度(10。 、 -2-34l0。 、 10 )分別同濃度為10 TCID5o的雞新城疫病毒(NDV) 液混合，37? 作用 2 h 后，將-1混合液接種雞胚纖維單層細胞，72 h 后觀察結(jié)果。結(jié)果表明經(jīng) l0 稀釋度白毒注射液處理的-2NDV 接種的雞胚成纖維細胞呈現(xiàn)完整的單層;經(jīng) l0 稀釋度處理的細胞單層已不完整，大量-3 細胞發(fā)生融合，出現(xiàn)合包體，細胞單層開始.崩解 ;而 l0 稀釋度處理的單層細胞完全崩解、脫落，只剩合包體。 同時該課題組還研究了白毒注射液對犬瘟熱病毒(CDV)混合對雞胚成纖維細胞的作

19、用，結(jié)果與NDV 病毒試驗結(jié)果相似。以上結(jié)果均表明中草藥白毒注射液對畜禽病毒NDV 、CDV 等有強大的抑制作用。鄒永新等E 伸 研究了純中藥復(fù)方制劑“鴨肝康”對鴨病毒性肝炎的防治作用，該制劑由板藍根、菊花、川楝子、鉤藤、大黃等l1 種中藥加工提取后制成的，治療劑量0(5,1(0 mL, 只，混飲或混飼，連用3,5 d 后，感染肝炎病毒的鴨全部212223 逐漸康復(fù)。此外，中草藥在預(yù)防和治療雞傳染性法氏囊、豬傳染性胃腸炎以及山羊 24 痘等病毒病均有較好的療效。4 抗病毒中藥的研究思路中草藥的特點是配伍應(yīng)用，即通過配伍組方來應(yīng)對病情變化，實現(xiàn)治療的個體化和整體性。例如虎杖與金銀花聯(lián)用：10%虎

20、杖水煎液對 HSV-?, HSV-?、甲型流感病毒等多種病毒有抑制作用;金銀花對流行性感冒亞洲甲型、孤兒病毒有抑制作用，對皰疹病毒也有一定的抑制效果，如果將兩藥合用，可大大提高抗病毒效果。王志潔等報道，金銀花及虎杖直接抑制HSV-1F 株及 HSV-1 株的 ED50 均比阿昔洛韋 (ACV)ED50 小，說明兩者的直接抑制作用比ACV 強 ;虎杖和金銀花以不同的ED50 比值聯(lián)用時，聯(lián)用后均小于單用的ED50及ACV的ED50 ,說明聯(lián)用效果比單用及 ACV藥效強。因此，利用幾種中草藥配伍組成復(fù)方，探討其在抗病毒方面的協(xié)同作用是近些年來的研究熱點?？共《局兴幍呐湮橐?guī)律研究應(yīng)該包括三個層面:復(fù)

21、方、 藥組、 有效組份。其中，藥組是關(guān)鍵，所謂藥組，即由2,3味藥組成的，具有密切配伍關(guān)系的藥物組合，它往往是藥效核心，體現(xiàn)了基本的治法原則。弄清了藥組，向上有助于相關(guān)復(fù)方的整體認識，向下利于有效組份及配伍關(guān)系的了解。例如銀翹散有良好的抗病毒作用，并篩選出銀翹散抗流感病毒有效部位4/6 頁群，銀翹散抗病毒有效部位群中黃酮類物質(zhì)為主要成分之一，其可以抑制流感病毒唾液酸酶的活性和抑制膜融合作用。而其中的有效成分牛蒡子素和甘草甜素的單獨抗病毒作用弱于銀翹散，提示銀翹散在各種成分協(xié)同下抗病毒作用組方的科學性。因此，加強對抗病毒中藥配伍規(guī)律的研究是揭示中藥的抗病毒原理，研制真正的中藥新藥的必由之路。雖然

22、國內(nèi)外對病毒藥物的研究、篩選比較熱門，但因毒性、殘留、價格、療效等因素，可供生產(chǎn)運用的科技成果并不豐碩，這仍將是學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界重要的攻關(guān)課題。中草藥資源是個巨大的寶庫，由于其中含有大量療效較理想的天然成分和各種次生代謝產(chǎn)物，這就為當今新藥開發(fā)中新型先導(dǎo)化合物的尋找提供了捷徑。5 結(jié)語我國地域遼闊，中草藥資源十分豐富，因此挖掘研發(fā)特有的抗病毒作用的中草藥，在治療病毒性疾病方面具有巨大的潛力。隨著高科技的飛速發(fā)展，中草藥抗病毒研究必將走向細胞、分子甚至基因水平，這對研究并開發(fā)高應(yīng)用價值的中藥制劑有著非常重要的意義。而且相信在中醫(yī)學理論的指導(dǎo)下，一定能夠研發(fā) TOC o 1-5 h z 出更多新型抗病毒效果極強的中草藥及其方劑。參考文獻:江蘇新醫(yī)學院編.中藥大辭典.仁海;上?？萍汲霭嫔?,1986.556 2 易世紅等.雙黃連粉針劑體外抗病毒藥效研究 ,白求恩醫(yī)科大學學報,2001,27(5);490,4923 劉勁松等 (荊防口服液抗病毒作用的研究，中藥藥理與臨床，1998，14(1);41,42 4 范瑞強,李紅霞等.中藥抗病毒膠囊對豚鼠生殖器皰疹