藥物性肝損傷的機(jī)制

1、藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制造成藥物性肝病的機(jī)制基本上可分為：內(nèi)源性肝毒性（可預(yù)測(cè)性肝毒劑）和 特異質(zhì)性反應(yīng)（非預(yù)測(cè)性肝毒劑）二類。近年來(lái)由于對(duì)新藥篩選有嚴(yán)格的要求， 由于可預(yù)測(cè)性肝毒劑很少能通過(guò)臨床的試驗(yàn)，因而臨床上的藥物性肝病絕大多數(shù) 是非預(yù)測(cè)性肝毒藥物所引起的，僅有少數(shù)服藥者出現(xiàn)不良反應(yīng)，沒(méi)有明顯的量效 關(guān)系，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中常不易復(fù)制。這類藥物性肝病的機(jī)制又進(jìn)一步分為代謝異常 和過(guò)敏反應(yīng)二種。近年來(lái)對(duì)藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制已有相當(dāng)深入的了解，但與完全明了還有一 定的差距。現(xiàn)概述幾種重要的機(jī)制。一、毒性代謝產(chǎn)物的作用某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450藥酶作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物， 如親電子基、自由

2、基和氧基，與大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸共價(jià)結(jié)合或造成細(xì)胞 質(zhì)膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死親電子基：藥物被P450氧化產(chǎn)生的親 電子基與肝細(xì)胞的大分子蛋白質(zhì)的巰基（半胱氨酸）部位共價(jià)結(jié)合。谷胱甘肽則 為內(nèi)源性解毒劑，如毒性代謝物產(chǎn)生超過(guò)了肝內(nèi)谷胱甘肽含量的閾值，就會(huì)造成 肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情況下，絕大部分的乙酰氨基酚 與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4 的作用下，轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物NAPQ1。在服用治療劑量時(shí)，NAPQ1在細(xì)胞內(nèi)與GSH 結(jié)合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用過(guò)量，可耗竭肝細(xì)胞內(nèi)的 GSH，NAP

3、Q1便與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞壞死。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，如先 用藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥或3-甲膽蒽）處理，可顯著增加肝壞死的程度。若及 時(shí)用谷胱甘肽前體乙酰半胱氨酸或硫乙胺治療，可使肝壞死減輕。另一個(gè)例子是 漠苯在肝內(nèi)經(jīng)環(huán)氧化作用形成3, 4-環(huán)氧化合物，可被谷胱甘肽結(jié)合解毒，如產(chǎn) 生過(guò)多則與大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞死亡。自由基：藥物經(jīng)P450氧化或還原后形成帶有不成對(duì)電子的代替物，即自由 基，造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的不飽和脂肪酸過(guò)氧化，從而改變膜的流動(dòng)性與通透 性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增高，破壞細(xì)胞骨架，激活磷脂 酶，并使氨基酸功能團(tuán)受損，核酸轉(zhuǎn)化和突變，使肝細(xì)胞死亡

4、。典型的例子是鹵 素化合物，如甲氯化碳和氟烷。四氯化碳能先后影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體等細(xì)胞器。由于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的 損傷，蛋白質(zhì)合成被抑制，甘油三酯與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白的過(guò)程受阻，使肝內(nèi) 脂肪積聚，造成脂肪變性。線粒體的損害，使脂肪代謝降低，能量產(chǎn)生減少，也 促進(jìn)了脂肪變性。四氯化碳被細(xì)胞色素P450分解，形成自由基團(tuán)（CCL3），作 用于脂肪酸的雙鍵，產(chǎn)生過(guò)氧化作用，破壞肝細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體，導(dǎo)致肝 細(xì)胞壞死。低蛋白飲食抑制藥酶活力，使四氯化碳分解減少，因此可減低其毒性。 反之，苯巴比妥和DDT誘導(dǎo)藥酶，促進(jìn)四氯化碳分解，從而增加其對(duì)肝臟的毒性。氟烷（漠氯三氟乙烷）在肝內(nèi)通過(guò)還原反應(yīng)可轉(zhuǎn)化

5、為氯二氟乙烯（CDF）、 氯三氟乙烯（CTF）和無(wú)機(jī)氟化合物。在低氧條件下，可誘導(dǎo)此還原轉(zhuǎn)化過(guò)程的 酶系，使其代謝增快。CDF和CTF均為含自由基或負(fù)碳離子（碳自由基）的中間 代謝物，能與大分子結(jié)合并使膜脂質(zhì)過(guò)氧化，造成肝壞死。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在低 氧條件下（14%O2），給大鼠吸入氟烷可造成與在人類相似的肝壞死。如在高氧 條件下（100%）吸入氟烷，則肝臟無(wú)損害。因此，在用氟烷麻醉時(shí)，缺氧病人易 發(fā)生肝壞死。氧基：某些藥物在氧化還原循環(huán)中形成的氧基（也稱氧自由基）也具有肝毒 性。例如：硝吠妥因（吠喃坦啶）和阿霉素的代謝物能接受一個(gè)不成對(duì)的電子， 形成自由基，后者與氧作用產(chǎn)生一個(gè)超氧陰離子（O2

6、-），造成脂質(zhì)過(guò)氧化和巰 基氧化。肝細(xì)胞壞死的最終共同通道：由于親電子基、自由基或氧基的毒性作用，破 壞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+的穩(wěn)態(tài)破壞，最終造 成肝細(xì)胞死亡。另一方面，其代謝產(chǎn)物也可與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成新抗原， 誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。毒性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合：異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)乙?；螅纸獬?異煙酸和乙酰肼，后者與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死。苯巴比妥、 利福平等藥酶誘導(dǎo)劑，增加乙酰肼的產(chǎn)生，從而增加異煙肼對(duì)肝臟的毒性。使用 藥酶抑制劑（如對(duì)氨基水楊酸）時(shí)，則藥物性肝病的發(fā)生率降低。根據(jù)人體對(duì) 異煙肼的代謝快慢，可分成快滅活（快乙?；┖吐?/p>

7、滅活（慢乙?；﹥深惾?群，由常染色體隱性基因決定?？鞙缁钫弋a(chǎn)生較多的乙酰肼，異煙肼所致的肝損 害主要發(fā)生在此類人群中。國(guó)人以慢滅活人群為多，因此異煙肼肝損害不如外國(guó) 多見(jiàn)。二、藥源性膽汁淤積的機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常地流入膽管而引起的一系列 病理和臨床表現(xiàn)。膽汁主要在肝細(xì)胞形成，排入毛細(xì)膽管，再進(jìn)入葉間膽管、膽 管、總膽管。藥物所致的淤膽主要是在肝細(xì)胞水平的膽汁流障礙。肝細(xì)胞是一種 高度極化的上皮細(xì)胞，它的基側(cè)膜面向肝竇，頂端膜形成毛細(xì)膽管腔，在基側(cè)膜 面與毛細(xì)膽管膜交界處有一種特殊裝置，稱為緊密連接，將細(xì)胞旁間隙封閉，使 毛細(xì)胞膽管與肝竇隔開(kāi)，阻止膽汁流入血液。肝細(xì)胞

8、水平膽汁流形成的過(guò)程包括： 將血液內(nèi)的膽汁酸、膽紅素、卵磷脂等有機(jī)物質(zhì)從肝竇攝入肝細(xì)胞；以上物 質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；膽汁通過(guò)毛細(xì)膽管排出。這些步驟的障礙，可造成肝內(nèi)淤 膽。膽汁流的原始動(dòng)力，是將膽汁內(nèi)的成分從肝竇攝取通過(guò)基側(cè)膜進(jìn)入肝細(xì)胞 內(nèi)，這個(gè)過(guò)程往往與膽汁酸的分泌密切相關(guān)，稱為膽汁流依賴膽汁酸的機(jī)制，這 個(gè)機(jī)制有賴于肝細(xì)胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter），包括依賴鈉的?；悄懰?轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）和不依賴鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP），以及產(chǎn)生ATP的鈉泵，共同作用， 將血液內(nèi)的膽汁酸輸入到肝細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)也將電解質(zhì)和水分一起帶入，然后通過(guò) 細(xì)胞質(zhì)內(nèi)通過(guò)被動(dòng)彌散或微泡轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管附近。膽汁形成

9、的另一種機(jī)制稱為 不依賴膽汁酸的機(jī)制，它主要依賴GSH和電解質(zhì)的分泌而進(jìn)行。毛細(xì)膽管水平的 膽汁形成也需要多種轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括依賴ATP的單價(jià)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（cBAT）和多價(jià) 膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MRP2）。毛細(xì)膽管膜上的多耐藥基因產(chǎn)物（MDR1和MDR3）分泌 兼極性陽(yáng)離子藥物和磷脂。由于膽汁是通過(guò)毛細(xì)膽管膜分泌的，所以該膜的流通 性和完整性的受損，在膽汁淤積發(fā)生機(jī)制中也起重要作用。三、藥物性肝病免疫機(jī)制藥物或其代謝物與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后，被免疫 活性細(xì)胞識(shí)別，導(dǎo)致過(guò)敏變態(tài)反應(yīng)。肝細(xì)胞的損害可能由于T殺傷細(xì)胞或抗體依 賴的K細(xì)胞（ADCC反應(yīng)）攻擊所致。如有多量免疫復(fù)合物在肝組織

10、沉著，可能 造成重癥肝炎。肝外的變態(tài)反應(yīng)如關(guān)節(jié)炎、皮疹、腎炎等，往往是由于循環(huán)內(nèi)免 疫復(fù)合物在局部的沉著。某些藥物引起的慢性活動(dòng)性肝炎，是典型的免疫反應(yīng)， 可在周圍血內(nèi)測(cè)到多種自身抗體。氟烷類麻醉劑：氟烷及異氟醚、恩氟醚等吸入麻醉劑，均可引起藥物性肝損 害，以氟烷發(fā)生肝損害的幾率較高。氟烷在CYP2E1作用下，產(chǎn)生代謝物三氟乙 酰氯化物（CF3COC1），后者與肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的半抗原（含賴氫酸殘基的8-氨基 多肽）結(jié)合，形成新的抗原，從而激起免疫反應(yīng)。從氟烷性肝病病人血清中分離 到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用，最主要的是作用于CYP2E1。此種抗原在細(xì) 胞膜表達(dá)，與相應(yīng)的抗體或免疫的T細(xì)胞結(jié)合，

11、造成肝細(xì)胞損傷。其他的氟烷類 麻醉劑如蒽氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝內(nèi)代謝較少，因此較少 發(fā)生肝損傷。另外一些藥物，如排尿酸藥、利尿劑、替尼酸等引起的肝損傷時(shí)， 血液中可測(cè)到針對(duì)CYP2C9的抗體，可能通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（AD-CC）使 肝細(xì)胞壞死。替尼酸（tienilic acid）:本品為排尿酸利尿劑，最早應(yīng)用于法國(guó)，因發(fā) 現(xiàn)有肝、腎毒性，在美國(guó)限制應(yīng)用。約1/800的服藥者，可發(fā)現(xiàn)肝損害，在血清 中可測(cè)出抗肝、腎微粒體抗體（抗-LKM2抗體）。用免疫印跡和免疫沉淀法，此 抗體與肝微粒體的P-4508 （亦稱P450MP兒起反應(yīng)。此P450MP是作用于甲基苯 乙妥英苯環(huán)的

12、羥化。在替尼酸引起肝病患者的血清中，可測(cè)到針對(duì)此新抗原的抗 體，肝損害可能是ADCC的作用。藥物在肝臟內(nèi)的代謝一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù) 藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在 體內(nèi)的代謝過(guò)程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面，藥物的代謝過(guò)程 中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，可分為兩個(gè)階 段：氧化、還原和水解反應(yīng)；結(jié)合作用。（一）第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）處進(jìn)行。此系由 一組藥酶（又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非

13、極性 脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時(shí)羥化后 形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來(lái)的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如 下D+A-DANADPH+DA+H+DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH一A+DOH+H2O+NADP-（注：D=藥物；A二細(xì)胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素 P450，其他有關(guān)的酶和輔酶包括：NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、 磷脂酰膽堿和NADPH等。細(xì)胞色素P450 （以下簡(jiǎn)稱P450）是一種鐵卟琳蛋白， 能進(jìn)行氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后，即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上

14、與氧化 型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH細(xì)胞色素P450還原酶作用下，被 NADPH所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2）作用，產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與O2形成H2O,同時(shí)藥物（或毒 物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450:藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微 粒體）進(jìn)行，此過(guò)程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中 最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個(gè)重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵 的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥 物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常

15、接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型 P450結(jié)合，此時(shí)血紅素的鐵為三價(jià)鐵（Fe3+），通過(guò)NADPH還原酶的作用，將 NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價(jià)（Fe2+）。還原型的P450 藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧 生成H2O,同時(shí)藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）。如此反復(fù)循環(huán)，使 藥物進(jìn)行第一相的代謝。P450實(shí)際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類P450的基因已發(fā)現(xiàn) 有27種，編碼多種P450。基本上分成至少4個(gè)基因族，又可進(jìn)一步區(qū)分為不同 亞族。其分類為CYP1，CYP2, CYP3和CYP4，亞族的

16、分類按英語(yǔ)A、B、C和 阿拉伯?dāng)?shù)字1，2, 3,進(jìn)一步分類。按其功能，人類的P450可分成二類。 CYP1，2, 3,主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性， 常可被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)化過(guò)程中，其保守性差。GYP4則主要代謝內(nèi)源性 物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)行過(guò)程中相對(duì)保守。此 類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用 的 P450。表39-1具有代表性藥物代謝CYP1，CYP2和CYP3亞家族P450亞族代謝的底物（藥物）CYP1A2氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶堿，他克林，西咪CYP2B6替丁環(huán)磷酰胺CYP2C卡

17、馬西平，環(huán)磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奧美拉唑，苯妥英，普奈洛爾，甲苯磺西脲CYP2D6異哇胍，大多數(shù)B受體拮抗劑，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林， 維拉帕米CYP2E對(duì)乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A胺碘酮，卡馬西平，西沙必利，可卡因，皮質(zhì)醇，環(huán)孢素，氨苯砜，地塞米松，地爾硫草，紅霉素，丙米嗪， 利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司， 他莫昔芬，睪丸酮，丙戊酸鹽，維拉帕米，長(zhǎng)春新堿， 華法令一般說(shuō)來(lái)，藥物經(jīng)過(guò)第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較 高而活性低的代謝物，再經(jīng)過(guò)第二相的結(jié)合作用，通過(guò)膽汁或尿液排到體外。 但有些藥物，在P450藥

18、酶作用下，轉(zhuǎn)化為對(duì)肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。（二）第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，往往要通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖 醛酸、硫酸、甲基、乙?；⒘蚧?、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通 過(guò)結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)， 增加其水溶性，通過(guò)膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對(duì)能力也有不同， 如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙酰化和甲基化是高能力組，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為 低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一 定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。如低劑 量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時(shí)則

19、主要與葡萄糖醛酸結(jié)合；很大劑 量時(shí)，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過(guò)第一種途徑，生成N-羥基衍生物，造成肝 損害。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團(tuán)結(jié)合（表39-2），第 二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合（表39-3）。表39-2第一種結(jié)合反應(yīng)結(jié)合物酶定位激活的結(jié)合物轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA微粒體（光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶硫酸質(zhì)液磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS）硫酸轉(zhuǎn)移酶甲基胞質(zhì)液S-腺苷蛋氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶乙?；|(zhì)液乙酰輔酶A乙?；D(zhuǎn)移酶硫基胞質(zhì)液硫代硫酸硫代硫酸轉(zhuǎn)移酶表39-3第二種結(jié)合反應(yīng)藥物酶定位激活的藥物結(jié)合物芳香酸線粒體芳香酰輔酶A甘氨酸芳香基乙酸胞

20、質(zhì)液芳香基乙酰輔酶A谷氨酰胞芳香環(huán)化合物環(huán)氧化合物谷胱甘肽胞質(zhì)液第一相的P450酶系與第二相結(jié)合作用酶系的分布、功能和可誘導(dǎo)性均有 差別，反映了這二類生物轉(zhuǎn)化和解毒作用的不同生物學(xué)意義。谷胱甘肽（GSH） 在結(jié)合和解毒作用中起著十分重要的作用，它能與親電子基、氧基作用，防止肝 細(xì)胞的損害。二、影響藥物代謝的因素（一）藥物代謝的遺傳多態(tài)性由于肝臟藥酶系特別是P450的遺傳多態(tài)性，以致造成藥物代謝的個(gè)體差異， 這影響了藥物的藥理作用、不良反應(yīng)和致癌的易感性等。對(duì)某些藥代謝的缺陷者 稱為：不良代謝者（poor metabolizer）或？M-表型1，而正常良好代謝者（extensive metabo

21、lizer）稱為EM-表型。在第一相中的藥物代謝多態(tài)性以異 哇胍和乙妥英為例，分別為P450UD6和P450HC的變異。對(duì)異哇胍的羥化作用有 遺傳性缺陷的個(gè)體，在應(yīng)用B-受體拮抗劑、三環(huán)類抗郁劑、某些膜抑制抗心律 紊亂藥、抗高血壓藥和鈣離子拮抗劑等，由于藥物代謝的異常，使藥效增強(qiáng)、時(shí) 間延長(zhǎng)，容易發(fā)生不良反應(yīng)。在第二相反應(yīng)的藥物代謝多態(tài)性，以異煙肼和磺胺 二甲嘧啶為例，可區(qū)分為乙酰化快型和慢型兩種，慢型乙?；瘋€(gè)體長(zhǎng)期服用肼苯 達(dá)嗪和普魯卡因酰胺后可產(chǎn)生紅斑狼瘡綜合征，服異煙肼后易發(fā)生周圍神經(jīng)病變（表39-5）。P450 IA1，P450 I A2是芳香碳?xì)浠衔锪u化酶（過(guò)去稱P448）， 激活

22、某些致癌原，其遺傳變異與某些癌的易患性有關(guān)。（二）藥酶的誘導(dǎo)和抑制酶誘導(dǎo)作用某些親脂性藥物或外源性物質(zhì)（如農(nóng)藥、毒物等）可使肝 內(nèi)藥酶的合成顯著增加，從而對(duì)其它藥物的代謝能力增加，稱為酶的誘導(dǎo)。在形 態(tài)學(xué)上有光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和肥大。目前，已知至少有200多種的藥物和環(huán)境中的 化學(xué)物質(zhì)，具有酶誘導(dǎo)的作用。其中，比較熟知的苯巴比妥、導(dǎo)眠能、眠爾通、 保太松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、安體點(diǎn)特舒通、666、DDT、3-甲基膽蒽 和3, 4-苯等。藥酶的誘導(dǎo)有時(shí)可造成藥物性肝損傷或化學(xué)致癌。環(huán)境中的殺蟲(chóng) 劑、煙草燃燒和燒烤牛肉的產(chǎn)物等亦能誘導(dǎo)P450。表39-5遺傳多態(tài)性與藥物代謝代謝途徑藥物舉例人群

23、中的頻率（%）酶C-氧化異哇胍，金雀花堿，右旋甲嗎喃，阿片類白種人5-10酶抑制作用 有些藥物通過(guò)抑制藥酶，使另一藥物的代謝延遲，藥物 的作用加強(qiáng)或延長(zhǎng)，此即酶的抑制。微粒體藥酶的專一性不高，多種藥物可以作 為同一酶系的底物，這樣可能出現(xiàn)各種藥物之間對(duì)酶結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)。對(duì)藥酶親 和力低的藥物，不僅它本身的代謝速率較慢，而且當(dāng)存在另一種對(duì)藥酶有高親和 力藥物時(shí)，它對(duì)前者的競(jìng)爭(zhēng)能力就較差。因此，一種藥物或毒物受一種酶催化時(shí)， 可以影響對(duì)其它藥物的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)保太松、雙香豆素等可抑制甲磺丁脲的代 謝，而增強(qiáng)其降血糖作用。長(zhǎng)期服用別嘌吟醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯 霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英鈉、

24、雙香豆素的代謝。（三）其他影響藥物代謝的其他有關(guān)因素有年齡（新生兒、早產(chǎn)兒、老年）、性別、晝 夜的調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、饑餓、妊娠和內(nèi)分泌等。以上這些因素可以解釋為什么不同的個(gè)體藥效和不良反應(yīng)出現(xiàn)的差異。三、肝臟對(duì)藥物的排泄除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對(duì)藥物代謝的第二個(gè)重要功能是將藥物從膽汁 排泄。一般來(lái)說(shuō)，分子量大于400-500的化合物，主要直接從膽汁排泄。分子量 小于300的物質(zhì)進(jìn)入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過(guò)第 一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物，但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性 狀態(tài)的藥物。肝臟對(duì)后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度，利福平 就是一個(gè)例子。經(jīng)膽

25、汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物，為高度水溶性，不易從腸道吸 收，隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細(xì)菌的某些水解酶（如葡 萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進(jìn) 入門(mén)靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循”，使藥物作用的時(shí)間延長(zhǎng)。另外，在腎功能減退 時(shí)，肝臟對(duì)藥物的排泄可能是一個(gè)重要的代償手段。四、肝臟疾病對(duì)藥物代謝的影響肝臟疾病時(shí)，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外，還 有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度，包括肝臟的有效血流量，肝細(xì) 胞對(duì)藥物的攝取和排出，有效肝細(xì)胞的總數(shù)，門(mén)-體血液分流，膽道暢通情況， 血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。藥物通過(guò)肝臟的總消除率（包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速 率），可用藥物進(jìn)出肝臟的速率差表示：藥物消除率二Q C