藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證全過程的工作方案

1、 無菌制劑GMP的缺陷工程簡析 及質(zhì)量受權(quán)人實施情況介紹 北京市藥品認(rèn)證管理中心 畢元 主要內(nèi)容2021GMP認(rèn)證檢查缺陷工程匯總分析常見缺陷工程簡析企業(yè)GMP應(yīng)檢過程中應(yīng)該注意的問題質(zhì)量受權(quán)人實施情況介紹 GMP認(rèn)證檢查缺陷工程匯總分析 缺陷產(chǎn)生的原因內(nèi)因外因內(nèi)因無菌藥品的高風(fēng)險因素內(nèi)源性因素質(zhì)量保證和控制系統(tǒng)設(shè)施、設(shè)備工藝過程物料和中間體的質(zhì)量外源性因素人員儲運 外因- 法律法規(guī)方面的變化質(zhì)量體系的概念：質(zhì)量管理質(zhì)量保證GMP質(zhì)量控制新問題質(zhì)量受權(quán)人變更控制偏差處理糾正和預(yù)防措施CAPA超標(biāo)結(jié)果調(diào)查OOS供給商審計和批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析持續(xù)穩(wěn)定性考察設(shè)計確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險管理常見缺陷工程簡析質(zhì)量

2、管理第二章共4節(jié)5-15條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第13、14條。出現(xiàn)的問題： 1、未關(guān)注質(zhì)量體系管理評審的有效執(zhí)行，未將質(zhì)量目標(biāo)的內(nèi)容貫徹質(zhì)量控制活動的全過程。 2、未將質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿整個產(chǎn)品的生命周期，無視對風(fēng)險控制前瞻性或回憶性的工作。 3、對質(zhì)量風(fēng)險的評估存在缺陷。 機(jī)構(gòu)與人員 第三章共4節(jié)16-37條 附錄1第六章19-26條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第18、27、34、附錄1第26條。出現(xiàn)的問題： 1、企業(yè)崗位人員配備的不適當(dāng)； 2、 培訓(xùn)不到位導(dǎo)致的人員履職不到位； 3、人員的操作、著裝與所處潔凈區(qū)域不相適應(yīng)。廠房與設(shè)施第四章共5節(jié)38-70條 附錄1第七章27-35

3、條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是45、46、47、48、49、51、58、64、65條。出現(xiàn)的問題： 1、未完整留存廠房設(shè)施的設(shè)計安裝及竣工的資料； 2、 未考慮廠房設(shè)施應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用 ； 3、生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的空間設(shè)計的缺乏導(dǎo)致防止不了混淆、交叉污染，以及生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或過失; 4、倉儲區(qū)的設(shè)計條件的有效性問題； 5、特殊實驗儀器的特定區(qū)域的設(shè)計不到位。設(shè)備第五章共6節(jié)71-101條 附錄1第八章36-42條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第71、80、84、86、87、90、101條。出現(xiàn)的問題： 1、設(shè)備的設(shè)計、選型、維

4、護(hù)不到位對藥品生產(chǎn)質(zhì)量造成的影響； 2、設(shè)備的標(biāo)識標(biāo)志不標(biāo)準(zhǔn) ； 3、生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具的校準(zhǔn)、使用不標(biāo)準(zhǔn)； 4、電子設(shè)備使用的校準(zhǔn)、檢查不標(biāo)準(zhǔn)； 5、對于水系統(tǒng)使用的風(fēng)險分析缺失。物料與產(chǎn)品第六章共7節(jié)102-137條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是103、106、110、118條。出現(xiàn)的問題： 1、確保物料每一個環(huán)節(jié)防污染，交叉污染、混淆和過失的規(guī)程和措施不完善； 2、計算機(jī)化系統(tǒng)倉儲管理的不到位的問題 ； 3、對于原輔料的驗收、儲存等環(huán)節(jié)的管理理解不到位。確認(rèn)與驗證第七章共1節(jié)138-149條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第138條、139、140、143、148、附錄1第41、47條

5、。出現(xiàn)的問題： 1、無專職驗證機(jī)構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負(fù)責(zé)；責(zé)任不明確或互相推諉。 2、無驗證主方案，驗證管理缺少系統(tǒng)性和方案性；驗證工程不全，或未按方案進(jìn)行驗證。 3、驗證文件不完整、驗證內(nèi)容不完整。文件管理第八章共6節(jié)150-183條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第150、153、154、155、158、159、170、172、173、174、175、182、183條。出現(xiàn)的問題： 1、文件管理、制定和設(shè)計不標(biāo)準(zhǔn)或內(nèi)容欠缺； 2、電子文件管理的缺失與缺乏； 3、記錄性文件的制定、設(shè)計應(yīng)涵蓋產(chǎn)品生命周期的全過程。生產(chǎn)管理第九章共4節(jié)184-216條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次

6、最多的是187、191、197、198、199附錄1第47、51條。出現(xiàn)的問題： 1、未從風(fēng)險的角度對物料平衡差異的出現(xiàn)進(jìn)行處置； 2、缺少對于中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的相關(guān)規(guī)定； 3、未建立對防止污染和交叉污染措施及其適用性和有效性的評估； 4、 批生產(chǎn)記錄設(shè)計的不完善； 5、標(biāo)識標(biāo)志的問題。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第十章共4節(jié)217-277條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是221、222、223、224、225、226、241、245、248、249、250、255、264、265、266、267、附錄1第80條。出現(xiàn)的問題： 1、質(zhì)量控制與保證的相關(guān)文件的設(shè)計、管理不合理或不標(biāo)準(zhǔn)。 2、取樣、留樣

7、、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌種的管理執(zhí)行不到位。 3、變更、偏差、糾正和預(yù)防措施確實認(rèn)、處理、執(zhí)行情況的不合理、不到位。 4、無視從風(fēng)險的角度對供給商進(jìn)行審計、評估；供給檔案的不完善。 5、產(chǎn)品質(zhì)量回憶內(nèi)容的缺失；缺少對回憶結(jié)果進(jìn)行評估以及需要采取的糾正預(yù)防措施。委托生產(chǎn)與委托檢驗第十一章共4節(jié)278-292條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是278、288條。出現(xiàn)的問題： 1、不重視合同中細(xì)節(jié)的明確，委托受托方的權(quán)責(zé)不明確； 2、無視質(zhì)量受權(quán)人在委托生產(chǎn)與檢驗放行方面的規(guī)定。產(chǎn)品發(fā)運與召回第十二章共3節(jié)293-305條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是295、305條。出現(xiàn)的問題： 1、發(fā)運記錄內(nèi)容

8、規(guī)定的欠缺； 2、無視對于產(chǎn)品召回系統(tǒng)有效性的評價。自檢第十三章共2節(jié)306-309條本章中出現(xiàn)缺陷工程頻次最多的是第307、309條。出現(xiàn)的問題： 1、未建立對于自檢結(jié)果的評估及糾正預(yù)防體系； 2、對于自檢結(jié)論的評價不完善。23企業(yè)GMP應(yīng)檢過程中 應(yīng)該注意的問題24 1 迎檢前的準(zhǔn)備 2 接受檢查時應(yīng)注意的問題 1 迎檢前的準(zhǔn)備 2 接受檢查時應(yīng)注意的問題人員方面的準(zhǔn)備培訓(xùn)方面的準(zhǔn)備自檢方面的準(zhǔn)備整改方面的準(zhǔn)備受檢工程方面的準(zhǔn)備 -執(zhí)行理念的變化 -檢查評定的變化 -關(guān)注范圍的變化 -標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的變化關(guān)注檢查方式的變化 基于防范風(fēng)險的保證理念基于驗證維護(hù)的運行控制質(zhì)量受權(quán)人實施情況介紹受權(quán)人

9、制度在歐盟等興旺 國家和地區(qū)已成功實施 歐盟早在1975年率先引入了受權(quán)人制度。 近40年的成功實踐證明，受權(quán)人制度能有效地保證企業(yè)各級人員自覺履行質(zhì)量職責(zé)，保障藥品質(zhì)量。從歐盟推行受權(quán)人制度的初衷看，由于各成員國的經(jīng)濟(jì)開展差異和制藥工業(yè)水平的不一致，為了統(tǒng)一藥品質(zhì)量放行的標(biāo)準(zhǔn)，在75/319/EEC指令中規(guī)定各成員國推廣受權(quán)人制度，它是標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程的重要一步。從而實現(xiàn)在整個歐盟區(qū)域內(nèi)藥品的自由采購和銷售。我國實施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的背景藥害事件接連發(fā)生，藥品平安監(jiān)管工作形勢嚴(yán)峻。相當(dāng)數(shù)量藥品生產(chǎn)企業(yè)存在質(zhì)量管理部門地位低下、質(zhì)量否決權(quán)受到多方干擾、質(zhì)量管理部門人員素質(zhì)參差不齊、質(zhì)量責(zé)任意識弱化

10、等情形，企業(yè)質(zhì)量保證體系存在隱患。國際GMP的特點之一就是確定質(zhì)量管理體系受權(quán)人員在執(zhí)行藥品GMP中的核心地位。我國地域廣，各地區(qū)之間的經(jīng)濟(jì)開展水平存在一定差異，制藥工業(yè)水平也參差不齊；在全國范圍內(nèi)推行受權(quán)人制度，有助于提高制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，逐步縮小地區(qū)之間制藥工業(yè)水平的差異。我國質(zhì)量受權(quán)人制度的推行進(jìn)程 2005年12月，國家食品藥品監(jiān)督管理局在?國內(nèi)外藥品GMP比照調(diào)研報告?中指出，國際GMP的特點之一就是確立受權(quán)人在執(zhí)行藥品GMP中的核心地位。該報告建議我國參照歐盟建立受權(quán)人制度。 ?國內(nèi)外藥品GMP比照調(diào)研報告?建議我國參照歐盟建立受權(quán)人管理制度，要求每個藥品生產(chǎn)企業(yè)必須

11、要指定一名受權(quán)人，受權(quán)人的姓名要顯示在企業(yè)的生產(chǎn)許可證上，如果企業(yè)變更受權(quán)人必須得到食品藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。我國質(zhì)量受權(quán)人制度的推行進(jìn)程2006年國家局的指導(dǎo)下，廣東省食品藥品監(jiān)督管理局在對歐盟受權(quán)人制度進(jìn)行研究的根底上針對制藥企業(yè)如何施行受權(quán)人制度進(jìn)行廣泛的調(diào)查研究。 2007年6月發(fā)布了?廣東省藥品生產(chǎn)質(zhì)量受權(quán)人管理方法試行?，并按國家局的要求，開展了受權(quán)人制度的試點工作。隨后湖北、安徽、陜西、廣西、海南、河北、山東、江蘇、江西、湖南、云南、青海、寧夏13個省自治區(qū)也陸續(xù)開展了開展了受權(quán)人制度試點工作，并分別制定受權(quán)人管理方法試行或暫行規(guī)定。我國質(zhì)量受權(quán)人制度的推行進(jìn)程2021年4月8

12、日，?關(guān)于推動藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的通知?“國食藥監(jiān)2021121號 正式宣布在藥品生產(chǎn)企業(yè)實行藥品質(zhì)量受權(quán)人制度。受權(quán)人制度是落實企業(yè)第一責(zé)任人責(zé)任體系、加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理工作的重要措施。 試點起步、積極推進(jìn)、穩(wěn)步實施、重在實效。在國家局下發(fā)的?通知?中，規(guī)定的藥品質(zhì)量受權(quán)人制度: “藥品質(zhì)量受權(quán)人制度是藥品生產(chǎn)企業(yè)授權(quán)其藥品質(zhì)量管理人員對藥品質(zhì)量管理活動進(jìn)行監(jiān)督和管理，對藥品生產(chǎn)的規(guī)那么符合性和質(zhì)量平安保證性進(jìn)行內(nèi)部審核，并由其承擔(dān)藥品放行責(zé)任的一項制度。在?通知?中，國家局僅對藥品質(zhì)量受權(quán)人制度作了規(guī)定，并沒有對藥品質(zhì)量受權(quán)人的概念下定義。根據(jù)對國家局?通知?的理解，受權(quán)

13、人是指接受權(quán)利授予的人。 藥品質(zhì)量受權(quán)人以下簡稱受權(quán)人是接受藥品生產(chǎn)企業(yè)企業(yè)授予的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理權(quán)利的高級專業(yè)管理人員，通常是企業(yè)質(zhì)量管理體系的最高負(fù)責(zé)人。 受權(quán)人的科學(xué)內(nèi)涵受權(quán)人具有獨立性受權(quán)人具有很高權(quán)威性受權(quán)人工作具有很強(qiáng)專業(yè)性受權(quán)人應(yīng)建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系受權(quán)人依靠團(tuán)隊支持國家局下發(fā)的?通知?中規(guī)定受權(quán)人的職責(zé)： 1.實施必要時并建立質(zhì)量體系； 2.監(jiān)控企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計或自檢； 3. 監(jiān)管質(zhì)量控制部門； 4.參與或負(fù)責(zé)藥品研發(fā)； 5.參與或負(fù)責(zé)技術(shù)改造； 6.參與外部質(zhì)量審計供給商審計； 7.參與驗證； 8.遵守和實施有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的法規(guī)或技術(shù)要求； 9.負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品的批放行； 10

14、.參與藥品不良反響報告； 11.參與產(chǎn)品召回等工作。質(zhì)量受權(quán)人與法定代表人的關(guān)系藥品生產(chǎn)企業(yè)法人是授權(quán)人；指定藥品質(zhì)量管理人員是被授權(quán)人 接受權(quán)力的人,簡稱受權(quán)人；授權(quán)人對被授權(quán)人受權(quán)人享有監(jiān)督權(quán)，被授權(quán)人受權(quán)人對授權(quán)人負(fù)有責(zé)任與義務(wù)。法定代表人是生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量第一責(zé)任人。 受權(quán)人是對藥品質(zhì)量負(fù)有直接責(zé)任的關(guān)鍵人員。質(zhì)量受權(quán)人在GMP中的規(guī)定在2021版GMP中，共有15處9個條款涉及質(zhì)量受權(quán)人的內(nèi)容。第2章 質(zhì)量管理 第9條8款；第3章 機(jī)構(gòu)與人員 第20、25條；第10章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第223條3款，237條、253條6款、272條；第11章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 第288條；第12

15、章 產(chǎn)品發(fā)運與召回 第299條。質(zhì)量受權(quán)人在GMP中的規(guī)定人員資質(zhì)的符合性； 持續(xù)穩(wěn)定性的考察；糾正和糾正預(yù)防措施的執(zhí)行；委托生產(chǎn)與委托檢驗中的放行規(guī)定；產(chǎn)品召回的組織協(xié)調(diào)及知情。GMP規(guī)定的主要職責(zé) 參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反響報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。 受權(quán)人與企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的主要異同點相同點： 都要求其對企業(yè)GMP的實施負(fù)責(zé)，對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，保證產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求

16、具有相應(yīng)的專業(yè)知識和一定的專業(yè)技術(shù)資格，并具有豐富的實踐工作經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題做出正確的判斷，獨立的履行其職責(zé)。 依靠企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量管理體系履行其職責(zé)。通過這個體系，各部門既明確各自的職責(zé)和權(quán)力，又被共同的目標(biāo)有機(jī)地結(jié)合在一起，最后實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)。變更受權(quán)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人均需向省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案。 必須有明確的、書面的工作職責(zé)的描述。 受權(quán)人與企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的主要異同點不同點任職條件不同 受權(quán)人的資質(zhì)要求高于質(zhì)量負(fù)責(zé)人。確認(rèn)方式不同 企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人只需要企業(yè)的任命。而受權(quán)人必須有企業(yè)法人的書面受權(quán)書。質(zhì)量管理的職責(zé)不同 受權(quán)人的職責(zé)既包括了質(zhì)量負(fù)責(zé)人

17、的質(zhì)量管理職責(zé)，也包含了質(zhì)量管理部門的局部質(zhì)量管理職責(zé)，特別是產(chǎn)品放行這一受權(quán)人的核心職能。質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)規(guī)定 因工作需要，藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量受權(quán)人可以向企業(yè)法定代表人申請轉(zhuǎn)授權(quán)。經(jīng)法定代表人批準(zhǔn)后，受權(quán)人可將全部或局部質(zhì)量管理職責(zé)轉(zhuǎn)授權(quán)給相關(guān)專業(yè)人員，并對接受其轉(zhuǎn)授權(quán)人員的相應(yīng)藥品質(zhì)量管理行為承擔(dān)責(zé)任。接受轉(zhuǎn)授權(quán)人不得再次轉(zhuǎn)授權(quán)。質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授全部質(zhì)量管理職責(zé)的時間一般不應(yīng)超過三個月；接受受權(quán)人全部職責(zé)的轉(zhuǎn)受權(quán)人資質(zhì)，原那么上應(yīng)與質(zhì)量受權(quán)人的任職條件相同。接受質(zhì)量受權(quán)人局部職責(zé)的轉(zhuǎn)受權(quán)人，應(yīng)具備與其承擔(dān)的工作相適應(yīng)的專業(yè)背景和技能，并經(jīng)培訓(xùn)前方可上崗。質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)以書面文件形式明確質(zhì)量受權(quán)人職責(zé)及質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)