重視FDA對(duì)于氯吡格雷“黑框警告”的臨床意義

1、重視FDA對(duì)于氯毗格雷“黑框警告”的臨床意義作者：王禹，陳琪（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院）2010年3月12日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在氯毗格雷的藥物說(shuō)明書(shū)中增加了關(guān) 于其代謝不良的“黑框警告” 1，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行調(diào)控氯毗格雷代謝（CYP2C19）的基 因檢測(cè)的重要意義與可行性，以及相應(yīng)抗血小板策略的調(diào)整。同年6月，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì) （ACCF）/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）專家小組結(jié)合上述警告發(fā)表了相關(guān)報(bào)告2。本文結(jié)合上述兩份文 件，對(duì)“黑框警告”的臨床意義加以簡(jiǎn)述?！昂诳蚓妗卑l(fā)布的背景美國(guó)FDA條例規(guī)定，當(dāng)有臨床證據(jù)證實(shí)某種藥物可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害（不 需要有明確的因果關(guān)系）

2、，尤其可能致死時(shí)，應(yīng)發(fā)布“黑框警告” 3。2010年3月發(fā)布的“黑 框警告”是FDA在1年內(nèi)對(duì)氯毗格雷的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行的第3次修定。第1次是在2009年5月5日， 增加以下內(nèi)容：“患者對(duì)氯毗格雷的反應(yīng)性差與其代謝不良有關(guān)，此類(lèi)患者的有效劑量尚待確定” 4。第2次修定是在2009年11月29日，內(nèi)容包括：經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)的因CYP2C19基因多態(tài)性 造成細(xì)胞色素酶（CYP）功能異常者，或其他藥物影響CYP2C19活性者，應(yīng)避免應(yīng)用氯毗格雷；奧 美拉唑與氯毗格雷存在藥物相互作用5。此次修定則明確提出目前可以選擇基因檢測(cè)來(lái)識(shí)別氯毗 格雷代謝不良者，并考慮加大氯毗格雷劑量或更換其他藥物。“黑框警告”的內(nèi)容上

3、述“黑框警告”的具體內(nèi)容如下1：警告：氯毗格雷代謝不良者，其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活 性形式，藥物療效因而顯著降低。提醒：醫(yī)生應(yīng)了解目前可以對(duì)編碼CYP的CYP2C19基因進(jìn)行檢測(cè)，可以選擇 進(jìn)行此項(xiàng)檢查來(lái)判斷患者CYP2C19的功能。建議：巳經(jīng)證實(shí)的氯毗格雷代謝不良者，醫(yī)生應(yīng)考慮應(yīng)用其他抗血小板藥物， 或增加氯毗格雷的劑量。3發(fā)布“黑框警告”的必要性氯毗格雷代謝不良可造成其抗血小板聚集作用明顯降低，其與患者心血管事件 發(fā)生率增加直接相關(guān)。目前有7項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)CYP2C19*2變異性可造成氯毗格雷生物利用度降 低和抗血小板作用降低，患者的心血管事件可因此增加1。此項(xiàng)“黑框警告”

4、及隨后ACC/AHA發(fā) 表的相關(guān)報(bào)告都旨在提醒臨床醫(yī)生，某些冠心病患者可能因氯吡格雷代謝不良發(fā)生心血管事件， 對(duì)于高?；颊呖蓱?yīng)用基因檢測(cè)來(lái)判斷患者是否因存在CYP2C19基因多態(tài)性造成的氯吡格雷代謝不 良，從而采取相應(yīng)的措施改善抗血小板治療。3.1氯毗格雷代謝不良及其發(fā)生率氯吡格雷為藥物前體，本身無(wú)活性，其在小腸的吸收受到ABCB1基因編碼的質(zhì) 子泵P糖蛋白調(diào)控。85%藥物前體通過(guò)酯酶代謝為無(wú)活性物質(zhì)（R130964），15%通過(guò)肝內(nèi)CYP代謝 為活性產(chǎn)物（SR26334）。這些活性產(chǎn)物不可逆地拮抗二磷酸腺苷（ADP）受體，抑制纖維蛋白原 受體參與的血小板聚集?；颊邔?duì)氯吡格雷的反應(yīng)性有很大的個(gè)

5、體差異，其抑制血小板聚集率從低 于10%到幾乎100%，沒(méi)有明確的界限把患者絕對(duì)區(qū)分為有反應(yīng)和無(wú)反應(yīng)。通常把常規(guī)治療劑量氯 吡格雷在血小板功能試驗(yàn)中未能達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用，從而使患者復(fù)發(fā)心血管事件的危險(xiǎn)增 加的現(xiàn)象稱為氯吡格雷代謝不良。大約2%14%患者存在氯吡格雷代謝不良，其具體比例在不同 種族人群中不甚相同。3.2氯毗格雷代謝不良的促進(jìn)因素氯吡格雷代謝不良的促進(jìn)因素2包括：種族、高齡、體重指數(shù)增加，糖尿病或 血脂異常等。還包括影響氯吡格雷藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué)的多項(xiàng)因素，例如質(zhì)子泵抑制劑（奧美 拉唑）等藥物可誘導(dǎo)或抑制CYP2C19酶的活性，編碼CYP的CYP2C19的基因多態(tài)性造成合成

6、無(wú)功 能的蛋白質(zhì)（CYP）等。但目前上述巳知的基因相關(guān)和非基因相關(guān)的影響因素僅能部分解釋氯吡格 雷抗血小板功能的變異性。3.3基因變異性在氯毗格雷代謝不良中的作用（1） CYP2C19： CYP2C19基因位于人類(lèi)10號(hào)染色體q24.12q24. 3位點(diǎn)，編碼肝微 粒體CYP6?，F(xiàn)巳發(fā)現(xiàn)CYP2C193 1CYP2C193 25等27個(gè)等位基因。CYP2C 19*1具有代謝氯吡 格雷的功能，CYP2C19*2, *3沒(méi)有功能，是造成氯吡格雷低效或無(wú)效的主要原因CYP2C19*4, *5, *6，*7和*8可能與氯吡格雷代謝不良有關(guān)，但不如CYP2C19*2，*3主要。CYP2C19*2變異在不

7、同 人群中的分布不同，50%中國(guó)人，34%非洲裔美國(guó)人，25%白人和19%墨西哥裔美國(guó)人的CYP2C19*2 至少有1個(gè)等位基因變異。TRITON-TIMI 387研究表明，95%造成CYP2C19功能降低的等位基因 （功能降低等位基因）都是CYP2C19*2變異。功能降低等位基因的數(shù)量非常重要，與沒(méi)有基因變 異者相比較，有1個(gè)基因變異者屬于中等代謝，其轉(zhuǎn)變?yōu)槁冗粮窭谆钚孕问降哪芰档?6%31%， 有2個(gè)基因變異者屬于代謝不良，其轉(zhuǎn)變?yōu)槁冗粮窭谆钚孕问降哪芰档?6%55%PAPI研究8 入選健康的同種族阿米士人，發(fā)現(xiàn)有0，1，2個(gè)CYP2C19*2等位基因變異者的氯吡格雷的抗血小 板功能較

8、基線分別降低41%,47%，和65%，顯示出基因-數(shù)量相關(guān)的效應(yīng)。然而，即使如此,CYP2C19*2 基因僅能解釋12%氯吡格雷反應(yīng)的變異性9。（2）其他基因：氯吡格雷代謝不良還與其他一些基因變異性有關(guān)，例如調(diào)控氯吡 格雷腸道吸收的ABCB1基因異常時(shí)，造成氯吡格雷吸收障礙，導(dǎo)致其代謝不良，其與CYP2C19*2 變異共存時(shí)可能加重氯吡格雷代謝不良的程度9。其他細(xì)胞色素酶基因CYP3A4和CYP3A5、 CYP2C9、CYP3A5和CYP1A2,以及CYP2B6、CYP3A5*3等的變異，均與氯吡格雷代謝不良相關(guān)9-11。 另外編碼ADP受體P2Y12的基因變異也與氯吡格雷代謝不良相關(guān)9,12

9、。其他基因變異的作用正 在研究中。4 ACC/AHA提出的相關(guān)建議4.1嚴(yán)格遵循現(xiàn)行的抗血小板治療指南目前，應(yīng)嚴(yán)格遵循現(xiàn)行的抗血小板治療指南，強(qiáng)調(diào)氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征 （ACS）患者的有效性，同時(shí)要重視不同ACS患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性不同，需對(duì)具體患者判斷和 評(píng)估氯吡格雷無(wú)效時(shí)可能造成的風(fēng)險(xiǎn)，并積極給予相應(yīng)的處理。盡管上述評(píng)估尚不十分完善，但 具有非常重要的臨床意義，應(yīng)給予充分重視。4.2進(jìn)行基因檢測(cè)人群的選擇目前尚不建議對(duì)患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)。臨床上絕大多數(shù)應(yīng)用氯吡格雷的患者療 效非常顯著，而且基因檢測(cè)還需要一定的費(fèi)用，并不適合常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)，因此需要對(duì)患者有一定 的選擇性。對(duì)于心血管病風(fēng)

10、險(xiǎn)不斷增加，而且預(yù)后較差的中高?；颊?，包括對(duì)接受風(fēng)險(xiǎn)較高的經(jīng) 皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)的患者例如廣泛和（或）復(fù)雜病變，在開(kāi)始應(yīng)用氯吡格雷之前， 可以考慮進(jìn)行基因檢測(cè)，其有助于確定患者是否存在氯吡格雷代謝不良。4.3目前解決氯毗格雷代謝不良的措施ACC/AHA根據(jù)目前的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果建議應(yīng)用氯吡格雷而仍然發(fā)生心血管事 件的患者，如果沒(méi)有藥物依從性方面的問(wèn)題，應(yīng)考慮增加氯吡格雷的劑量或應(yīng)用其他藥物，例如 普拉格雷。（1）增加劑量：大劑量氯吡格雷（300 mg或600 mg），雙倍負(fù)荷劑量（2小時(shí)內(nèi)服 2次，每次600 mg），隨后應(yīng)用中等劑量（每天150 mg）可以提高抗血小板作用，但目

11、前尚無(wú)確 定的有效劑量，上述方法的遠(yuǎn)期安全性和療效還不十分確定。有研究選擇40例健康人，按氯吡格 雷代謝水平的不同分為4種程度：快速、廣泛、中等和不良。將上述患者隨機(jī)分兩組，一組給每 天300 mg，隨后75 mg每天1次，或600 mg負(fù)荷量，隨后150 mg每天1次，共觀察5天。隨后 經(jīng)歷洗脫期，兩組患者交換用藥劑量。代謝不良組患者氯吡格雷的代謝活性降低，血小板聚集增 加，當(dāng)其接受600 mg負(fù)荷量，隨后150 mg每天1次后，較300 mg負(fù)荷量，隨后75 mg每天1次 時(shí)，代謝活性增加和血小板聚集減少2。因而加大氯吡格雷的劑量是可行的方法，但需要注意目 前尚沒(méi)有確定的合適劑量。（2）換用其他抗血小板藥物：有研究13表明，普拉格雷可以降低支架血栓的發(fā)生 率，但禁用于有中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史的接受PCI治療的ACS患者。對(duì)于中風(fēng)患者， 可以換用阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫