氨基糖苷類及多粘菌素

1、第三十六章 氨基糖苷類及多粘菌素35章 復(fù)習(xí)1，半合成青霉素類藥物的種類有哪些？2，請(qǐng)簡(jiǎn)述頭孢菌素類藥物的體外抗菌活性。3, 青霉素的主要不良反應(yīng)是什么？如何預(yù)防？4，阿莫西林屬于哪類藥物？臨床應(yīng)用包括哪 些方面？123第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 一. 基本結(jié)構(gòu)氨基環(huán)醇 鏈霉胍2-脫氧鏈霉胺放線菌胺二. 氨基糖苷類抗生素分類第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 含鏈霉胍類鏈霉素含-脫氧鏈霉胺類含放線菌胺的類大觀霉素位、位被取代新霉素等位、位被取代天然慶大霉素等半合成阿米卡星等第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 抗菌作用機(jī)制2. 干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：起始階段 肽連延長(zhǎng)階段 終止階段 三. 氨基糖苷類抗生素共性1. 增加

2、細(xì)菌細(xì)胞膜通透性；GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBPb-ase脂多糖脂質(zhì)雙層外膜脂蛋白粘肽層（1-2層）細(xì)胞壁胞漿膜胞漿膜外間隙革蘭氏陰性細(xì)菌氨基糖苷類藥物胞內(nèi)物質(zhì)外漏被動(dòng)擴(kuò)散氧依賴性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 3050305030503050142mRNA氨基糖苷類藥物干擾菌體蛋白質(zhì)合成示意圖3第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 抗菌譜對(duì)需氧G-桿菌（大腸桿菌、銅綠假單孢菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬等）有高度抗菌活性；對(duì)沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌、分枝桿菌有抗菌作用；對(duì)流感桿菌、肺炎支原體中度敏感（臨床療效不顯著）； 對(duì)G+球菌除金

3、葡菌包括耐青霉素菌株敏感，其余作用弱；對(duì)G-球菌作用較差；對(duì)厭氧菌無(wú)效；部分藥物（鏈霉素、卡那霉素等）對(duì)結(jié)核桿菌也有效。 第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 作用特點(diǎn)1. 氨基糖苷類抗生素為靜止期殺菌藥，抗菌譜廣；2. 殺菌速率和殺菌時(shí)程有藥物濃度依賴性；3. 在厭氧環(huán)境及酸性環(huán)境中抗菌活性下降；4. 藥物在堿性環(huán)境中抗菌活性可以增強(qiáng)幾倍至幾十倍；5. 有較長(zhǎng)的PAE（有藥物濃度依賴性）；6. 有FEE；7. 與-內(nèi)酰胺類抗生素、萬(wàn)古霉素合用，可取得協(xié)同作用。第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 臨床應(yīng)用需氧G-桿菌所致的全身感染聯(lián)合用藥治療G+引起的感染結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌引起的感染鏈霉素阿米卡星第一節(jié) 氨基

4、糖苷類抗生素 口服或直腸給藥均不吸收，常用給藥方法肌肉注射； 藥物與血漿蛋白結(jié)合率除鏈霉素（35%），大多低于10%。 主要分布在細(xì)胞外液，組織及分泌液中濃度很低，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中濃度很高，可透過(guò)胎盤屏障，積聚在胎兒血漿和羊水中； 一般情況下很難進(jìn)入腹膜腔、胸膜腔、關(guān)節(jié)腔及腦脊液，炎癥情況下滲透性可增加，腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的20%； 90%的藥物以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出。體內(nèi)過(guò)程第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 不良反應(yīng)1. 耳毒性前庭功能損害平衡耳蝸神經(jīng)損害聽(tīng)覺(jué)2. 腎毒性3. 神經(jīng)肌肉阻斷作用4. 其它作用對(duì)視神經(jīng)的毒副作用擴(kuò)大盲點(diǎn)變態(tài)反應(yīng)第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素

5、 耐藥機(jī)制 膜通透性改變，藥物滲入量減少； 主動(dòng)外排系統(tǒng)加強(qiáng)； 靶位結(jié)構(gòu)改變，藥物與30亞基親和力下降； 鈍化酶的產(chǎn)生 AAC：乙?；窤AD：腺苷?；窤PH： 磷酸化酶磷酸化核苷化核苷化乙?；疦HH2NHNNH2OHOHHOHNHO-CH2HOHONH-CH3HC=OH3CHOOOONHO第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論鏈霉胍類：鏈霉素4核糖 氨基糖 第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論鏈霉素作用特點(diǎn)： 1. 細(xì)菌對(duì)鏈霉素極易產(chǎn)生耐藥性；2. 同類藥之間有單向交叉耐藥性（鏈霉素 卡那霉素 阿米卡星 小諾霉素）；3. 對(duì)G+有效但不及青霉素G，對(duì)G-桿菌有較好的PAE；4. 治療鼠疫、土拉菌病作為首選；

6、5. 對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用；6. 不良反應(yīng)中最易出現(xiàn)的是變態(tài)反應(yīng)，最常見(jiàn)的是耳毒性，其次是神經(jīng)肌肉阻滯，腎毒性少見(jiàn)。第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論臨床應(yīng)用1.鼠疫與野兔熱?。╯treptomycin+四環(huán)素）；2.布氏桿菌病 （streptomycin+四環(huán)素）；3.感染性心內(nèi)膜炎（streptomycin + PG, 耐藥菌改用慶大或妥布霉素）：4.結(jié)核?。╯treptomycin 合用異煙肼等抗TB藥）。第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論含2-脫氧鏈霉胺的氨基糖苷類兩類含2- 脫氧鏈霉胺的氨基糖苷類結(jié)構(gòu)圖 4,5位被取代 4,6位被取代兩類抗生素糖基上的氨基、羥基和甲基取代不同第二節(jié) 氨基糖

7、苷類抗生素各論4、5位被取代的含2-脫氧鏈霉胺的氨基糖甙類 R1 R2 R3NH2OHOHOHHHNH2OH核糖霉素 利維霉素巴龍霉素新霉素BH第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論4，6位被取代的含2-脫氧鏈霉胺的氨基糖甙類天然產(chǎn)物慶大霉素西索米星R1R2OHOH卡那霉素ANH2OHHN2H卡那霉素B妥布霉素第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論半合成衍生物丁胺卡那霉素 (阿米卡星)奈替米星H2NoOH第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論名稱金黃色葡萄球菌大腸桿菌銅綠假單胞菌吲哚陽(yáng)性變性桿菌(ug/ml)部分氨基糖苷類抗生素的MIC新霉素 0.5 25 530 4鏈霉素 1 1 20 4慶大霉素 0.2 0.21.5

8、0.41.5妥布霉素 0.2 0.4 0.4 0.8阿米卡星 0.43 2 3 1.53奈替米星 0.10.8 0.2 0.2 0.212*鏈霉素抗結(jié)核桿菌MIC：0.5 (ug/ml)大觀霉素的體外活性MIC(ug/ml）化膿性葡萄球菌肺炎球菌淋球菌大腸桿菌612812含放線菌胺的氨基糖苷類大觀霉素第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素各論特點(diǎn): 對(duì)淋球菌有高度活性。應(yīng)用: 對(duì)青霉素、四環(huán)素耐藥或過(guò)敏的無(wú)并發(fā)癥淋病。第三節(jié) 多粘菌素（Polymyxins)6-M0DABThrDABDABDABXThrDABDABL-Leu6-M0=甲基辛酸DAB=2，4-二氨基丁酸Thr=蘇氨酸Leu=亮氨酸 =肽鍵（CO-NH）多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸） 多粘菌素E（X=D-亮氨酸）作用機(jī)制帶正電荷的游離氨基酸，能與G-菌膜上帶負(fù)電荷的PO43-結(jié)合；親脂鏈直接插入膜內(nèi)脂肪鏈中，使膜表面積擴(kuò)大，通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)有效成分外漏，細(xì)菌死亡。影響核質(zhì)和核糖體功能。第三節(jié) 多粘菌素（Polymyxins)作用特點(diǎn)抗菌譜窄，對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌都有效；對(duì)G-桿菌有強(qiáng)大殺菌作用，對(duì)銅綠假單孢菌作用強(qiáng)；對(duì)G+菌、G-球菌、變形桿菌、脆弱桿菌、沙雷菌屬不敏感；有嚴(yán)重腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)毒性；與酸化尿液的藥物合用，以增強(qiáng)抗菌活性； 不易耐藥，同類藥物之間存