醫(yī)學(xué)專題藥品及GMP基礎(chǔ)知識(shí)

1、 藥品及GMP基礎(chǔ)知識(shí)一、藥品歷史事件回顧1937年磺胺酏事件（美國(guó)），358人腎功能衰竭，其中107人死亡；1961年反應(yīng)停事件（加拿大 、西歐、日本等17個(gè)國(guó)家）導(dǎo)致海豹肢畸形兒1萬(wàn)余例； 2006年齊二藥假藥事件，導(dǎo)致8人死亡；2006年安徽華源生物公司的欣弗事件，導(dǎo)致11人死亡；2008年完達(dá)山制藥廠的刺五加事件，導(dǎo)致多人死亡。2009年2月，黑龍江烏蘇里江制藥廠生產(chǎn)的雙黃連注射液致人死亡；同年9月，黑龍江多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液再次叫停。2021/7/20 星期二2磺胺酏劑事件： 1937年秋天，美國(guó)田納西州一個(gè)藥廠用工業(yè)溶劑二甘醇（一種有毒的溶劑和防凍劑的化學(xué)類似物）生產(chǎn)

2、一種用于治療感染性疾病的磺胺酏劑，主要供給美國(guó)南方幾個(gè)州。當(dāng)年9-10月間，發(fā)現(xiàn)這些地區(qū)腎功能衰竭的病人大量增加，經(jīng)調(diào)查是甜味劑二甘醇在體內(nèi)氧化為草酸所致。該事件最終造成358人腎衰竭，107人死亡，其中大部分都是兒童。這就是ADR（藥品不良反應(yīng)）史上著名的“磺胺酏劑”事件。2021/7/20 星期二3“反應(yīng)?！笔录?20世紀(jì)50年代后期，原聯(lián)邦德國(guó)的格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱能治療孕婦妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥（沙利度胺，又稱“反應(yīng)停”），當(dāng)時(shí)的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)這種藥品用于此種適應(yīng)癥時(shí)，對(duì)它的嚴(yán)重副作用致畸性一無(wú)所知。這實(shí)際上是一種100%的致畸胎藥。該藥在出售后的幾年間，先后在原聯(lián)邦德國(guó)、澳大利亞、

3、加拿大、日本、拉丁美洲以及非洲等共28個(gè)國(guó)家，發(fā)現(xiàn)了畸形胎兒12000多例（其中西歐就有60008000例，日本約有1000多例）?；純撼霈F(xiàn)無(wú)肢、短肢、肢間有蹼、心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形。目前尚有數(shù)千人存活，給社會(huì)造成很大的負(fù)擔(dān)。這也是上世紀(jì)波及世界的最大的藥物災(zāi)難事件， “反應(yīng)停”事件促使了GMP的誕生。2021/7/20 星期二4反應(yīng)停事件圖片1 圖片22021/7/20 星期二5“齊二藥”假藥事件 2006年4月22日和4月24日， 廣東省發(fā)生了使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”導(dǎo)致多名患者腎功能衰竭的事件。在醫(yī)院住院的重癥肝炎病人中，先后出現(xiàn)2例急性腎功能衰

4、竭癥狀，至4月29日、30日又出現(xiàn)多例相同病癥病人，引起該院高度重視，及時(shí)組織肝腎疾病專家會(huì)診，分析原因，懷疑可能是患者新近使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”引起。到8月份為止，15個(gè)省死亡人數(shù)達(dá)到8人。 究其原因，是該藥廠使用了工業(yè)級(jí)二甘醇和丙 二醇來(lái)代替醫(yī)用級(jí)的丙二醇中毒所致。2021/7/20 星期二6醫(yī)生為急性腎功能衰竭的病人治療2021/7/20 星期二7圖片2021/7/20 星期二82021/7/20 星期二9欣弗假藥事件： “齊二藥”事件發(fā)生不到半年時(shí)間，安徽華源生物藥業(yè)有限公司“欣弗”假藥事件再次在醫(yī)藥界掀起了波瀾。2006年7月27日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理

5、局接到青海省食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告，西寧市部分患者在使用安徽華源公司生產(chǎn)的“欣弗”(克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液)后，出現(xiàn)胸悶、腹瀉、過(guò)敏性休克等各種嚴(yán)重不良癥狀。隨后，廣西、浙江、黑龍江、山東等藥監(jiān)部門(mén)，也分別報(bào)告了類似病例。短時(shí)間內(nèi)，注射“欣弗”死亡的人數(shù)達(dá)到11人，分布于黑龍江、陜西、湖南等多個(gè)省。 2006年8月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局通報(bào)了欣弗藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：按照批準(zhǔn)的工藝，該藥品應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)105攝氏度、30分鐘的滅菌過(guò)程。但安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，未按規(guī)定的工藝參數(shù)滅菌，擅自將藥品的消毒時(shí)間減少1-4分鐘，并增加滅菌柜的裝載量,存在滅菌溫度和時(shí)間不足、無(wú)菌檢查不符合

6、規(guī)定等違規(guī)行為，引發(fā)了該藥不良反應(yīng)的出現(xiàn)，導(dǎo)致患者用藥品后產(chǎn)生熱源反應(yīng)，是導(dǎo)致這起不良事件的主要原因。2021/7/20 星期二102021/7/20 星期二11圖片2021/7/20 星期二122021/7/20 星期二13刺五加事件： 2008年10月，云南省藥監(jiān)局報(bào)告：云南省紅河州第四人民醫(yī)院有6名患者使用完達(dá)山刺五加注射液出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，3例死亡。7日，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部通知，停用該注射液。11月6日，國(guó)家藥監(jiān)局責(zé)令完達(dá)山藥業(yè)全面停產(chǎn)整頓。 究其原因，是該藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液在昆明貯存過(guò)程中，由于7月1日的特大暴雨造成庫(kù)存的刺五加注射液被雨水浸泡，雨水損壞標(biāo)簽，后銷售員向廠家申請(qǐng)

7、標(biāo)簽并直接更換，但是在雨水浸泡的過(guò)程中，部份藥品已受到了微生物（細(xì)菌）的污染所致。2021/7/20 星期二142021/7/20 星期二15“刺五加注射液”致死人事件2021/7/20 星期二16醫(yī)生正在搶救患者2021/7/20 星期二17雙黃連注射液事件 2009年2月11日，衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到青海省報(bào)告，青海省大通縣3名患者使用標(biāo)示為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液發(fā)生不良事件，患者靜脈輸液后出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)熱等癥狀。2月10日，一名62歲的女性患者搶救無(wú)效死亡。另外2名患者被送入青海省人民醫(yī)院搶救后，脫離生命危險(xiǎn)。 同年9月7日、12日、15日

8、，在安徽、云南和江蘇各有一名患者在使用了多種藥品后出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)熱等癥狀后死亡，這些藥品中就包括標(biāo)示為黑龍江多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的“多多牌”雙黃連注射液。 究其原因，是在藥品使用過(guò)程中與其它藥品發(fā)生反應(yīng)所引起的，是不謹(jǐn)慎用藥或者是混合用藥造成的。雙黃連致人死亡案同時(shí)暴露出中藥注射劑安全隱患，并非是藥物本身有質(zhì)量問(wèn)題，而是患者對(duì)藥品產(chǎn)生了嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。 2021/7/20 星期二182021/7/20 星期二192021/7/20 星期二202021/7/20 星期二21二、認(rèn)識(shí)藥品一）藥品的定義：藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)

9、。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。2021/7/20 星期二22二）藥品的特性： 藥品是一種特殊的商品，具有以下特性：1、種類復(fù)雜性：具體品種，全世界大約有20000余種，我國(guó)目前中藥制劑約5000多種，西藥制劑約4000多種，由此可見(jiàn)，藥品的種類復(fù)雜、品種繁多； 2、藥品的醫(yī)用專屬性：藥品不是一種獨(dú)立的商品，它與醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，相輔相成?；颊咧挥型ㄟ^(guò)醫(yī)生的檢查和診斷，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理用藥，才能達(dá)到防止疾病、保護(hù)健康的目的。也就是說(shuō)，我們生病時(shí)必須對(duì)癥下藥；2021/7/20 星期二23 3、藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性（1

10、）安全性：指按規(guī)定的適應(yīng)癥和用法、用量使用藥品后，人體產(chǎn)生的毒副反應(yīng)的程度，大多數(shù)藥物都有不同程度的毒副反應(yīng)。（2）有效性：指按規(guī)定的適應(yīng)癥和用法、用量條件下，能夠滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能的要求。2021/7/20 星期二24（3）均一性：指藥品質(zhì)量的一致性，是體現(xiàn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量特性。 （4）穩(wěn)定性：指藥品質(zhì)量的穩(wěn)定程度，也是藥品重要的質(zhì)量特性。在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，穩(wěn)定性好，有效期就長(zhǎng)，服用也方便。（5）沒(méi)有質(zhì)量等級(jí)之分，藥品只有符合規(guī)定與不符合規(guī)定之分。只有符合規(guī)定的產(chǎn)品，才能允許銷售，否則不得銷售。2021/7/20 星期二254、藥品生產(chǎn)規(guī)范性：作為藥品

11、生產(chǎn)企業(yè)，必須遵守GMP規(guī)范，按規(guī)范生產(chǎn)管理。5、兩重性：藥品對(duì)患者來(lái)說(shuō)，合理正確使用藥品，可以防病、治病，保障健康；使用不當(dāng)，或成分不純、不對(duì)，也會(huì)給身體帶來(lái)嚴(yán)重后果，甚至危及生命；6、藥品檢驗(yàn)專業(yè)性：因?yàn)樗幤凡幌衿渌唐罚瑢?duì)于藥品，消費(fèi)者無(wú)法分辨藥品的質(zhì)量好壞，必須由專業(yè)的人員通過(guò)專業(yè)的儀器設(shè)備分析，處理來(lái)確定藥品質(zhì)量是否符合要求。2021/7/20 星期二267、藥品使用的時(shí)效性：是指藥品只能在有效期內(nèi)服用，而且需要時(shí)才使用；8、藥品的經(jīng)濟(jì)性：是指藥品具有商品的屬性，是指藥品生產(chǎn)、流通過(guò)程形成的價(jià)格水平。在用藥時(shí)，我們通常選擇：在同樣的療效下,價(jià)格最低;或在同樣的價(jià)格下,療效最為明顯 的

12、藥物。 以上特性中，最重要的是藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性。作為藥品，一旦出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，就可能危及到我們的生命。2021/7/20 星期二27三）藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：1、設(shè)計(jì)質(zhì)量缺陷：在研發(fā)、臨床試驗(yàn)中沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，比如“反應(yīng)停”事件。2、生產(chǎn)缺陷或差錯(cuò)造成生產(chǎn)質(zhì)量與設(shè)計(jì)質(zhì)量不符合，或貯運(yùn)不當(dāng)造成生產(chǎn)質(zhì)量不能得到維持，在藥品使用前不能達(dá)到藥品的安全、有效、均一、穩(wěn)定。3、用藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：是藥品在所有過(guò)程中誤用、錯(cuò)用、濫用或使用方法不正確造成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。2021/7/20 星期二28三、GMP相關(guān)知識(shí) GMP-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 Good Manufacturing Practice for drugs 一）GM

13、P的發(fā)展史磺胺酏劑事件和“反應(yīng)停”事件發(fā)生后，歐、美國(guó)家對(duì)用藥的安全性引起了高度重視，1962年美國(guó)國(guó)會(huì)修改聯(lián)邦藥品化妝品法，1963年，美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）制訂了世界上第一部GMP法案 。1967年，WHO第一版GMP草案在第21屆2021/7/20 星期二29 世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)。1969年，WHO頒布的第一版GMP，標(biāo)志著GMP理論和實(shí)踐已從一國(guó)走向世界。1974年，日本政府頒布GMP。1988年，東南亞國(guó)家聯(lián)盟GMP準(zhǔn)則發(fā)布我國(guó)的GMP于1988年公布實(shí)施，并于1992年、1998年和2010年分別作了修訂。1995年，我國(guó)的GMP認(rèn)證開(kāi)始。2004年，我國(guó)的GMP認(rèn)證強(qiáng)制性

14、執(zhí)行。2021/7/20 星期二30二）我國(guó)2010版GMP1、 2010版GMP的內(nèi)容 2010版GMP ，2011年3月1日起施行。共十四章，313條。具體內(nèi)容包括：第一章：總則第二章：質(zhì)量管理第三章：機(jī)構(gòu)和人員第四章：廠房與設(shè)施第五章：設(shè)備第六章：物料與產(chǎn)品第七章：確認(rèn)與驗(yàn)證2021/7/20 星期二31第八章：文件管理第九章：生產(chǎn)管理第十章：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章：委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)第十二章：產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回第十三章：自檢第十四章：附則2021/7/20 星期二32三）2010版GMP的一些特點(diǎn)1、吸收國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn) ，修訂過(guò)程中參照了歐盟、FDA和WHO的GMP 標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，

15、按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理的理念，更加注重科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性和可操作性，達(dá)到了與WHO藥品GMP的一致性。 2、重點(diǎn)細(xì)化軟件要求 ，加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅提高對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求。細(xì)化了對(duì)構(gòu)建實(shí)用、有效質(zhì)量管理體系的要求，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進(jìn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的提高。 2021/7/20 星期二333、 全面強(qiáng)化從業(yè)人員的素質(zhì)要求。增加了對(duì)從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理人員素質(zhì)要求的條款和內(nèi)容，進(jìn)一步明確職責(zé)。如：新版藥品GMP明確藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等必須具有的資質(zhì)

16、和應(yīng)履行的職責(zé)。 4、 細(xì)化文件管理規(guī)定 。參照歐盟GMP 基本要求和美國(guó)GMP 中相關(guān)要求，對(duì)主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）分門(mén)別類具體提出了編寫(xiě)的要求；對(duì)批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具體要求，大大增加了違規(guī)記錄、不規(guī)范記錄的操作難度。 2021/7/20 星期二345、 進(jìn)一步完善藥品安全保障措施 。引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，增加了供應(yīng)商審計(jì)、變更控制、糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等制新制度和措施，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。 6、 引入或明確了一些概念。比如：質(zhì)量受權(quán)人 、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 、糾正和預(yù)防措施 、超標(biāo)結(jié)

17、果調(diào)查（OOS) 、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等。2021/7/20 星期二35新版GMP的標(biāo)準(zhǔn)較98版大大提高，提高了藥品企業(yè)的準(zhǔn)入門(mén)檻，有利于促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)資源向優(yōu)勢(shì)企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力；有利于調(diào)整醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)；有利于培育具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，加快醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。 2021/7/20 星期二36GMPGMP質(zhì)量控制QC質(zhì)量保證QA物料管理生產(chǎn)管理文件管理設(shè)備管理2021/7/20 星期二37四）與GMP相關(guān)的俗語(yǔ)：GMP- Good Manufacturing Practice for drugs 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范cGMP-current Good Manufacturi

18、ng Practice for drugs (美國(guó))現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2021/7/20 星期二38FDA-Food and Drug Administration (美國(guó))食品藥品監(jiān)督管理局SFDA-State Food and Drug Administration 中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2021/7/20 星期二39GLP-Good Laboratory Practice藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP-Good Clinical Practice藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP-Good Supplying Practice藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范2021/7/20 星期二40GA

19、P-Good Agriculture Practice中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GPP-Good Pharmaceutical Practice醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范2021/7/20 星期二41 質(zhì)量文件管理知識(shí)一、文件的定義和分類：1、文件定義：指一切涉及藥品生產(chǎn)和管理的書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施中的記錄結(jié)果。2、文件分為標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄文件。2.1標(biāo)準(zhǔn)文件：指藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過(guò)程中預(yù)先 制定的書(shū)面要求。包括技術(shù)規(guī)程（STP）、管理制度（SMP）、操作規(guī)程（SOP）。具體包括：2021/7/20 星期二43標(biāo)準(zhǔn)操作程序質(zhì)量管理制度分析檢驗(yàn)方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)程 質(zhì)量職責(zé)儀器設(shè)備驗(yàn)證方案其它所有用于生產(chǎn)和質(zhì)量管理的文件2021/7/20 星期二442.2 記錄文件：反映藥品生產(chǎn)管理過(guò)程中執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)文件的結(jié)果。包括：過(guò)程記錄、 臺(tái)賬記錄、憑證。具體包括：批生產(chǎn)記錄 SOP表格（涵蓋從原