軟膠囊研制辦法―從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試

1、軟膠囊研制手冊從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試簡 介一般將藥物分為如下幾類：分 類穿透性溶解性高低高Cass1s3低C2Class4Cas:例如:ditizeClass2： 例如：尼非地平Css3: 例如:胰島素lass4: 例如：紫杉醇關(guān)于ass的藥物,通常在其從劑型轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锶芤旱倪^程中使用IS(從晶型轉(zhuǎn)化為無定型晶體)、SLDAS（固體分散)、MDAS(微乳化）、NANODAS(納米)等技術(shù)來提高溶解度。效果排列如下:NANODASDS軟膠囊=SOLDA粉末狀固體物質(zhì)關(guān)于Clss3的藥物，能夠在其通過胃腸道的細(xì)胞膜時(shí),通常采納如下技術(shù)來提高穿透性:YACDAS（口服疫苗系統(tǒng)；生物降解的微米/亞微米系

2、統(tǒng)；M細(xì)胞靶向/輔助）、LODAS(胃腸道受體靶向和激活；對(duì)胃腸道受體靶向的生物降解亞微米顆粒)、PROMDS（異常的汲取促進(jìn)劑)、GRDS(胃腸道平衡系統(tǒng)）、mrtPill（裝置劑型系統(tǒng)）。軟膠囊填充液(藥液）的類型：藥物與水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液藥物與水溶性的不揮發(fā)性的液體如聚乙二醇和非離子表活劑制成澄明液體藥物與植物油或植物油加非離子表活劑或聚乙二醇0加表活劑制成混懸劑,但藥物的粒度應(yīng)小于80目。處方前研究文獻(xiàn)檢索:1.有關(guān)藥典:B、UP均有（光盤）,中國藥典(書)。 hysicns Dk eference(PDR):藥理、臨床研究、用法用量、不良反應(yīng)等(光盤

3、)。 3.Marindale（光盤) .Mrck Index（書） .Flr（抗生素類,暫無） 6.Vidal（暫無） .Patnt valuatin(可掃瞄各國專利局網(wǎng)站）處方組成共溶劑（助溶劑)：1.甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇0600、二甲基異山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇、Trscutol（Diethyl lyolmnothyl ehe)2其中常用的有：甘油三乙酸酯、PG400、乙醇、二甲基異山梨醇、甘油和丙二醇。常用量：5%5.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)溶解度篩選時(shí)：25%,5,1。表面

4、活性劑:1有低HLB值的表活劑是親脂的,在油中溶解度大,而值高的表活劑是親水性的，在水中的溶解度大。B:13 消泡劑HB:36 WO型乳化劑HLB:7 潤濕劑HB:818 O/W乳化劑HLB:1518 增溶劑.親水性表活劑(用量05%)：B值大于1大多數(shù)的親水性表活劑在胃腸道內(nèi)能有效抑制油類的脂解,但也有些親水性表活劑在胃腸道內(nèi)不能抑制油類的脂解。它能夠使油溶液形成乳化,但生成的乳粒過粗過大而不易被胃腸道汲取。親水性表活劑一般用量在1。但增溶用的 表活劑則不受此局限。使用量取決于藥物達(dá)到預(yù)想的溶解度和配方穩(wěn)定。當(dāng)藥物溶液與胃腸道中的消化液接觸時(shí)，所生成微乳顆粒直徑應(yīng)約為550毫微米。常用的親水

5、性表活劑有:吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油。3親油性表活劑（用量5%）:HL值小于10親油性表活劑能降低親水性表活劑對(duì)油類脂解的抑制作用，因此使藥物的生物利用度提高。親油性表活劑在胃腸液中能產(chǎn)生細(xì)膩和均一的水包油的乳劑，而促進(jìn)藥物快速和完全的汲取，親油性表活劑本身專門難與藥物的油溶液相混溶。常用的親油性表活劑有:司盤20、司盤0、司盤80、Crdt04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol MS(聚氧乙烯硬脂酸)、聚氧乙烯化玉米油。4.關(guān)于混合表活劑來講,其HB值可由各組成表活劑的LB值相加得出,即HLB值具有加合性。例如：A和B兩種表活劑混合之后的LB值可按下式計(jì)算:HB

6、=(WHL+WbHB)/(a+Wb）生物利用度增加劑：Labrail M 194 C（Oleoyl Mcrogol-6 lycerde)Labai M 2125 S(Loyl macrogl-6 glyceids)ro （Cyloryl mcrgol8 glycerides)Luroco 90 （Propylene glycl moolauate）Plrol oleiq C 97 （Plylycy-6 iolete)以上產(chǎn)品由Gattefosse提供。抗氧化劑：1長鏈的不飽和脂肪酸極易氧化,同時(shí)與其相容的藥物也容易被氧化,因此，在油類混合液中,應(yīng)添加油溶性的抗氧化劑?？寡趸瘎┑某Ｓ昧繛?1%。

7、Btyte hyroynisole（BHA)最大用量:0.02%維生素E 用量:010.05ylated droxytoune（BHT）最大用量：02培酸丙酯（Poplgala)用量：0.0101%.配方中抗氧化劑用量的優(yōu)化：假如藥液的基質(zhì)為油脂,油脂易于酸敗，因此在這類藥液中常加入抗氧化劑以防止油脂的酸敗。但高純化的油,如高純度花生油和分餾可可油則需少量的抗氧化劑。 將抗氧化劑單獨(dú)或混合一起用于配方中，從低到高濃度配成不同的配方溶液,然后將藥液裝進(jìn)軟膠囊中。將軟膠囊包裝在HDE的瓶中,置于0和75%RH的恒溫恒濕箱中3個(gè)月，然后于1月、月、3月取樣,用HPL和TLC的方法測定含量和降解產(chǎn)物的

8、變化，同時(shí)測定其物理變化。 舉例： 藥 物：骨化三醇（aciti)-250g/粒 油 脂：可可油或高純度花生油 抗 氧 化 劑：H和BHT 配 方:四個(gè)配方含有不同濃度的抗氧化劑，配方5為對(duì)比（無抗氧化劑） 檢 查:物理和化學(xué)檢查結(jié)果符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：40和75%H穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 對(duì)比品一個(gè)月后降解產(chǎn)物顯著增加。 含.和0.03抗氧化劑的配方,含量和降解產(chǎn)物無變化。 在BHA+T的濃度為.2%時(shí)，藥物和油脂的降解受到抑制。結(jié)論:依照穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果,配方中含可可油和00(A+B)抗氧化劑為最佳配方,并用于產(chǎn)品的中試和生物等效性的研究。防腐劑： 在配方中除加抗氧化劑外，還應(yīng)加入防腐劑,

9、以抑制細(xì)菌的生長。常用防腐劑:1.羥苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.2% .羥基苯甲酸丙酯 常用量:0.% 3.苯甲酸鈉 常用量：0.0205油溶液（用量300%）的選擇長鏈脂肪酸（1C）及其甘油酯在腸道淋巴管汲取。除脂溶性專門高的藥物（lg5）外，大多數(shù)中等脂溶性藥物（gP4）首先從長鏈脂肪酸甘油酯中釋放出來,然后經(jīng)胃腸道汲取,而不是由淋巴管汲取中長鏈脂肪酸(C12）及其甘油酯在肝門汲取入血,因此藥物以中長鏈脂肪酸及其甘油酯為溶液,其生物利用度高于用長鏈脂肪酸系統(tǒng)為溶液.這可能與中長鏈脂肪酸的極性和通透性高于長鏈脂肪酸有關(guān)因?yàn)橹惖母邩O性會(huì)導(dǎo)致其油水分配系數(shù)降低油水分配系數(shù)降低則加速藥物釋

10、放至胃腸液中而被汲取入血.油類在胃腸道內(nèi)的可消化性與藥物的生物利用度有關(guān).任何可消化的油類系統(tǒng)最終都能生成乳滴而加速藥物的汲取.若用脂肪酸作為配方中的藥物溶劑，碳鏈越長,則對(duì)藥物生物利用度增加的程度就越大,即:C18C4C0.將長鏈脂肪酸油和中鏈脂肪酸油混合使用有時(shí)會(huì)對(duì)藥物溶解度和生物利用度產(chǎn)生明顯的增加效果.酯類在胃腸道脂解太快有時(shí)會(huì)引起藥物的沉淀,這是因?yàn)樵谒幬锶芙馇爸獾漠a(chǎn)物已被汲取因此在配方中應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)谋砘顒┖陀椭瑏聿倏v脂解的速率.例如：中鏈脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的長鏈脂肪酸甘油三酯將會(huì)加速脂解.當(dāng)混合中長鏈脂肪酸甘油酯的濃度增加時(shí),脂解速率下降,可見長鏈脂肪酸三甘油酯具有降

11、低酯水解的性質(zhì)濁度點(diǎn)應(yīng)小于0度,無色無味,對(duì)氧化高度穩(wěn)定.植物油中所含脂肪酸百分比的比較油類C12.0C1C16.0C18.0C18.C18.2C183C20.0豆油0.1.2105.2.07.4.3玉米油0.614.30.50.00.3橄欖油00122.372.00.704棉籽油0.408232.41.049.1.40.2花生油.10.510.7.9.2.0.1.2葵花油00.18.02.0030.可可油47.015.8902.661.81棕櫚油0.211.5.3.8.4.30.菜籽油004.5.24.03.010.0.8配方中的其他溶劑為了使藥物分散均勻,通常在油類基質(zhì)配方中加入一個(gè)親水性

12、溶劑，從而使藥物在胃腸液中均勻分散和防止油相和水相的分離。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量為配方的%5%。專門少使用乙醇，因?yàn)樵谲浤z囊干燥時(shí),乙醇極易從藥液擴(kuò)散到明膠殼上,然后揮發(fā)。H穩(wěn)定劑：包括檸檬酸,酒石酸，富馬酸,乙酸，甘氨酸,精氨酸，賴氨酸和磷酸氫鉀。輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn):安全適用于人用盡量選用藥典輔料每批之間質(zhì)量要恒定嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查嚴(yán)格操縱雜質(zhì)易于生產(chǎn),易于放大與明膠有相容性溶解度試驗(yàn)常規(guī)法將過量的藥物粉末加到含有0毫升溶液的500毫升的燒瓶中,于37下連續(xù)攪拌或振搖，每隔一定時(shí)刻吸取2毫升溶液，過濾后必要時(shí)要適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。簡

13、化常規(guī)法將過量藥物粉末加到含有5毫升油或混合液的試管中，于室溫下連續(xù)振搖48小時(shí),然后離心,并將上清液過濾進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。加速法將過量藥物粉末加到含有0毫升溶液的容器中，緩慢加熱容器，直到藥物全部或大部分溶解時(shí),停止加熱。并使溶液緩慢降溫，待液體降到所需的溫度時(shí),小心吸取上清液過濾后必要時(shí)適當(dāng)稀釋,然后進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法,而油溶液或有機(jī)溶劑則使用HPC。預(yù)測藥物在混合溶液中的溶解度在處方設(shè)計(jì)時(shí)，假如藥物溶解度專門小，達(dá)不到處方要求,往往要在溶液中加入共溶劑。關(guān)于含有體積百分比為f的共溶劑體系：logCs=lgc+(1f）logClo(Cc/C

14、w)+lgCwC=藥物在混合溶液中的溶解度F共溶劑的容量百分比Cc藥物在共溶劑中的溶解度w藥物在水中的溶解度依照藥物的溶解度,由該方程能夠得到一系列理論配比處方,這就加快了處方的篩選進(jìn)程，但理論處方還要由實(shí)驗(yàn)來證明。假如共溶劑含量專門高或藥物的P值較小時(shí),以上方程的計(jì)算結(jié)果有較大偏差，因此還可利用文獻(xiàn)中的P值來預(yù)測藥物在混合液中的溶解度：logCs=logCf（.89g0.）配方中溶劑和助溶劑配比的優(yōu)化若溶劑體系中含有兩個(gè)以上的溶劑，則用下式： 經(jīng)驗(yàn)公式:logC=lgCw+f*og（Ccn/C)/00s藥物的預(yù)想劑量（m/ml）w=藥物在水中的溶解度F不同共溶劑在配方中的百分比共溶劑的數(shù)目C

15、=藥物在共溶劑中的溶解度舉例略軟膠囊配方設(shè)計(jì)時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)最大載藥量藥液的分散性藥液中的油脂的性質(zhì)和用量表活劑的性質(zhì)藥物的釋放速率分析方法的建立U只適用于藥物的水溶液和溶出速率的測定。HPLC觀看藥物在水中，弱酸、弱堿、緩沖液、乙醇、甲醇、乙腈、異丙醇、氯仿及其它有機(jī)溶媒中的溶解度，并以此作為藥物提取溶媒和配制流淌相的依據(jù)。口服藥物劑型設(shè)計(jì)藥物和輔料的理化性質(zhì)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)生產(chǎn)的可能性價(jià)格的可同意性易于注冊藥物的物理特性藥物的溶解度在植物油中的溶解度在礦物油中的溶解度在中鏈甘油三酯中的溶解度在聚乙二醇(E4060)中的溶解度在非甘油三酯的有機(jī)溶媒中的溶解度在0.1N C(p12)和緩沖液（

16、p4.5,5.5，6.5和7)中的溶解度在助溶劑中的溶解度測定藥物溶解度的溫度:4所得到的飽和濃度是藥物物理穩(wěn)定性的依據(jù)37所得到的數(shù)據(jù)是藥物在體內(nèi)溶解汲取的依據(jù)室溫(225）分析測定的依據(jù)藥物的多晶型粒度分布疏松密度和壓緊密度熔點(diǎn)晶型分配系數(shù)解離常數(shù)（pKa）潮解性 10.揮發(fā)性化學(xué)特性藥物的鑒不紅外紫外TL熱分析（SC)折光系數(shù)含量測定（UV和HPC）異構(gòu)體測定雜質(zhì)分析破壞性試驗(yàn)(固態(tài)和液態(tài))溫度酸（鹽酸）堿（氫氧化鈉）光(UV）濕度氧(H2O2)油質(zhì)藥液軟膠囊油質(zhì)藥液的成分組成：脂溶性藥物、油類（植物油或脂肪酸)、助溶劑、表面活性劑、防腐劑。油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì)粘度不能太高,要保證藥液

17、在35時(shí)易于流淌(生產(chǎn)時(shí)易泵出)含水量不能過高（最佳為34）密度（用于脫氣操縱的指標(biāo)）P(范圍在307.5）藥物的均勻性軟膠囊中藥物溶媒的選擇常用與水不溶性的油類精練的植物油:包括分餾的可可油(Migylol812和813）和純化的花生油 常用的植物油如下：a) 分餾的可可油(igyll812和813）b) 純化的花生油花生油在1左右呈現(xiàn)絮狀，然后凝固成膏狀。因此在選擇花生油作為溶劑時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。c） 大豆油大豆油是常選用的長鏈脂肪酸三甘油酯的油,而常用的Migylo 12則是中鏈脂肪酸三甘油酯的油。若將長鏈和中鏈脂肪酸三甘油酯的油混合用，有時(shí)能達(dá)到專門好的效果。) 玉米油e) 向日葵子

18、油f) 橄欖油) 棕櫚油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油） 蓖麻油l) 薄荷油中級(jí)脂肪酸甘油酯常用的合成油:中長鏈的甘油三酯或甘油二酯，常用的為葵酸和辛酸的甘油三酯。脂肪酸常用的脂肪酸:a）油酸）亞麻酸c）亞油酸d)硬脂酸（18）e）月桂酸（C)）棕櫚酸（1）)葵酸h）辛酸常用的脂肪酸首選油酸。礦物油油的選擇要緊取決于藥物在油中的溶解度與水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG0000)丙二醇(）乙醇(99.5%）甘油非離子表面活性劑油類和表活劑在配方中的常用濃度成分一般適用比較適用最適用能消化的油1090%206%545親水性表活劑100%2560%34親油性表活劑5%142040%這一配方組成對(duì)l

19、og大于2的水難溶性藥物效果專門好。因?yàn)橛H油性表活劑能降低或消除親水性表活劑在體內(nèi)對(duì)植物油脂解的抑制作用；或者選用對(duì)脂解沒有抑制作用的親水性表活劑,也能增加藥物的生物利用度。因此,在配方設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮油和表活劑本身以及混合液的性質(zhì)、組成,對(duì)生物利用度的阻礙和生產(chǎn)成本。二次方程模型logS=X1+X3X4X4+55+6+S藥物在混合液中的溶解度X1溶劑1的容積百分比=溶劑2的容積百分比3=溶劑3的容積百分比X4溶劑1和溶劑的相互作用X5=溶劑1和溶劑3的相互作用X6=溶劑2和溶劑3的相互作用=回歸系數(shù)隨機(jī)誤差計(jì)算:用軟件包SA進(jìn)行逐級(jí)回歸法計(jì)算藥物的油/水分配系數(shù)計(jì)算藥物的極性或親酯性的最常用的

20、方法是測量藥物的油/水分配系數(shù)(o/w)。Po/w藥物在油中的濃度/藥物在水中的濃度測定方法：A)搖瓶法將溶有一定量藥物的水相和油相裝入錐形瓶中，震搖3分鐘或至分配平衡。靜置5分鐘后,兩相分層,分離出水相。將水相于000rp離心15分鐘，然后用適當(dāng)方法測定藥物在水相中的濃度（w)。設(shè)定水相中原來藥物濃度為C-Cw，分配系數(shù)為Po/w（C-C）CwB)HPL法由于搖瓶法速度慢,重現(xiàn)性差。因此可選用PLC法。PC法測定油/水分配系數(shù)的原理為：藥物的油/水分配系數(shù)（)與容量因子(K）呈線性關(guān)系:galogkc=（tRt)/0式中和均為常數(shù),t0為死時(shí)刻，tR為藥物的保留時(shí)刻。選一組已知P值的同系物,

21、測定tR,計(jì)算k,就能夠建立loP與lk的線性關(guān)系方程，從而求得a和c。優(yōu)點(diǎn)：速度快,重現(xiàn)性好,樣品純度要求不高，樣品不需要定量分析。C) TLC法與HPC法相似,它是依照藥物的比移值Rf與藥物在該系統(tǒng)中的分配系數(shù)的關(guān)系來測定的。ogPRmogKR=lg(Rf)R式中k為常數(shù),R為比移值。由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立線性方程后，如測得藥物的Rf值，就能夠求出P值。為了減少較高脂溶性藥物P值的誤差，能夠?qū)⒂拖嗯c水相的比例從1:1降至1:4或1：，從而提高藥物在水相中的溶解度。若油相與水相的比例為1:9,分配系數(shù)用下式計(jì)算: （10C-Cw)w在測定藥物油/水分配系數(shù)時(shí)，多選用正辛醇為油相。軟膠囊藥液的測定溶解

22、性測定將配好的藥液放入0、5、2和環(huán)境中觀看7天時(shí)刻,看有無沉淀和渾濁生成,并測定藥物的含量變化。目測檢查將0.2ml的藥液加到含有300ml水的燒杯中，將水浴溫度調(diào)到3,用磁棒緩慢攪拌溶液。當(dāng)觀看到油滴在水中均勻分散，并生成奶狀的乳液,該配方則為好配方。若專門難生成乳滴或在停止攪拌后油滴變大，或有分層出現(xiàn),則該配方中各組分比例不佳，需要重新配比。所有觀看重復(fù)兩遍，以保證其重現(xiàn)性。乳滴粒度將一定量的藥液加到含有900毫升人工胃液和人工腸液的溶出速率瓶中,在3下，以20rmp攪拌0分鐘，取樣測定溶液中油滴的大小。粒度最佳范圍為:1020nm?；?qū)?0微升的油液加入10毫升的水中,然后測定水溶液中

23、油滴的粒度。初步的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)A 將藥液和空白液密封后平行放置于6或80烘箱中,于一周和兩周時(shí)取樣測定藥物含量的變化及空白液的變化。B 將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時(shí)刻，然后測定藥物含量及空白液的變化。C 將藥液和空白液開口平行放置于4和75%相對(duì)濕度的恒溫恒濕箱中,于1周,2周，3周和周取樣測定藥物含量和空白液的變化。藥物與明膠的相容性測定A 將藥物和明膠的混合液密封后置于60或8烘箱中，于一周和兩周時(shí)取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。B 將藥物和明膠的混合液密封后置于4和7%相對(duì)濕度的烘箱中,于一月和三月時(shí)取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。初步的生物利用度或生物等效性測定當(dāng)

24、穩(wěn)定的配方篩選出后，應(yīng)對(duì)所定配方進(jìn)行生物利用度或生物等效性測定,或和現(xiàn)有的藥物劑型進(jìn)行比較。最好應(yīng)測試三個(gè)不同的配方。動(dòng)物的選擇:大鼠、家兔或狗數(shù)量：隨機(jī)取樣，每組三至六只生物等效性比較：A 與相同的劑型的對(duì)比品相比相同的活性成分相同的濃度相同的劑型相同的給藥途徑B 與不同的劑型對(duì)比品相比)相同的活性成分2)不同的濃度3)不同的劑型) 相同的給藥途徑4 對(duì)比品的選擇 若市場上只有一個(gè)專利藥,那個(gè)專利藥確實(shí)是唯一的對(duì)比品 若市場上有兩個(gè)以上的產(chǎn)品,則選專利藥為對(duì)比品C 若市場上的產(chǎn)品均為仿制藥,則選占市場份額最大者為對(duì)比品 生物利用度的測定若市場上無合適的劑型進(jìn)行比較，則給對(duì)比組動(dòng)物靜脈給藥，而

25、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物口服給藥,用兩個(gè)血藥濃度面積之比,計(jì)算藥物的生物利用度。（口服AUC/靜注AUC)(靜注劑量/口服劑量)10取樣間隔和時(shí)限 在血藥濃度上升期即藥物的汲取相要有足夠的時(shí)刻點(diǎn)B 在預(yù)期的最大血藥濃度（Cm)范圍有足夠的時(shí)刻點(diǎn)C 在藥物的消除相有足夠的時(shí)刻點(diǎn)D 取樣時(shí)刻應(yīng)至少為藥物或藥物代謝產(chǎn)物半衰期的三倍 樣品的處理,儲(chǔ)存和分析血樣采集后,應(yīng)立即離心分離出血漿，并將血漿在干冰中速凍，并運(yùn)送到-80以下保存。血樣分析前，應(yīng)在室溫下解凍,然后用HPLC方法分析藥物及其代謝產(chǎn)物。 生物測定方法的認(rèn)證 精確性B 準(zhǔn)確性 線性范圍D 特異性E 敏感性F 回收率 穩(wěn)定性 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理 對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換 方差分

26、析C 所試藥液與對(duì)比品的平均值之差D 動(dòng)物的組內(nèi)差異E 置信限的范圍(15)F 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較 AUC0LQC UC0-in mx Tax Kel T12注意事項(xiàng).通常藥物可能吸水,往往會(huì)引起軟膠囊殼中水分發(fā)生變化,若藥物是親水性的,應(yīng)使藥物保持5%的水。藥液中含水分超過20%或含低分子量與水互相混溶的溶劑,如:丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂類等,均能使軟膠囊軟化或溶解,因此藥液若含有大量的以上溶劑,則不宜制成軟膠囊。藥液的應(yīng)操縱在25.5之間，否則軟膠囊在儲(chǔ)存期間可因明膠的酸水解而泄漏。弱堿性可使明膠變性而阻礙軟膠囊的崩解。軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過0.001，以免對(duì)鐵敏感的藥物

27、產(chǎn)生變質(zhì)。2.在使用P作為藥物溶媒時(shí)，由于PE汲取軟膠囊殼中的水分而使軟膠囊變硬。但在PE溶液中加入510%的甘油或丙二醇可使EG對(duì)膠囊殼的吸水作用得到改善。在制備硝苯地平軟膠囊時(shí)，若只用EG400為溶媒，軟膠囊殼在儲(chǔ)存時(shí)會(huì)縮水而塑化,專門難崩解。若加入少量的甘油或丙二醇,則膠殼的塑化得到改善,其崩解時(shí)刻符合要求。3.難溶于水的藥物用油溶解后,加入表面活性劑制成軟膠囊。其中的藥物是以分子狀態(tài)溶于油中,在體內(nèi)油相因表活劑的作用,自發(fā)形成乳劑，經(jīng)淋巴進(jìn)入血液,不受首過效應(yīng)的阻礙，因而產(chǎn)生較高的生物利用度。吐溫8等含聚氧乙烯的表活劑，有溶解紅細(xì)胞膜產(chǎn)生溶血作用的缺點(diǎn),因此應(yīng)操縱其濃度，或用安全的聚甘

28、油酯或蔗糖酯等表活劑。.藥物可做成混懸液后再制成軟膠囊，但藥物粉末至少過80目篩。混懸液的分散介質(zhì)常用植物油或EG400，還應(yīng)加入助懸劑。軟膠囊混懸藥液的配方設(shè)計(jì)對(duì)有些藥物可制成混懸劑后再裝入軟膠囊?；鞈乙核靡后w基質(zhì)為植物油，脂肪,礦物油，蠟,硅油,乙氧基化的植物油和蠟,非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀,具有1-個(gè)碳的脂肪醇，多元醇，PP溶液和多糖溶液。助懸劑常用的助懸劑為：可可油,辛酸丙二醇酯,辛酸甘油酯,PEG400,PEG60,EG3350，EG00,PV,丙二醇，Caroe934,氫化棕櫚油,氫化蓖麻油，羥甲纖維素,75%麥芽糖漿,吐溫-0，羧甲基纖維素。

29、混懸藥液應(yīng)具有良好的流淌性，以及物理和化學(xué)穩(wěn)定性。軟膠囊的容積要求盡量小,當(dāng)混懸藥液制成軟膠囊時(shí)，所需膠囊的大小可用“基質(zhì)吸附率”來表示,即克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時(shí)所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。阻礙固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。 基質(zhì)吸附率基質(zhì)重/固體藥物重基質(zhì)吸附率可通過測定混懸液的比重而得到。將藥液壓磨或勻漿制成混懸液后，用真空脫氣,測定混懸液的比重。所測混懸液的倒數(shù)即該混懸液的基質(zhì)吸附率?；鞈乙旱幕|(zhì)吸附率越低,其比重越大，則膠囊的體積就越大。潤濕劑關(guān)于乙二醇和非離子型基質(zhì)，專門少需要加潤濕劑，但對(duì)植物油基質(zhì)，不加潤濕劑就不能使藥物固體完全

30、潤濕。在油中含23大豆磷脂是最理想的潤濕劑?；鞈曳€(wěn)定劑配方設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮加入混懸穩(wěn)定劑，以防止混懸固體沉淀并保持其均勻。常用混懸穩(wěn)定劑及其常用濃度如下：品 名油基質(zhì)濃度品 名非油基質(zhì)濃度蜂蠟5PG400115%固體石蠟5PE001%混合蠟103固體非離子表活劑單硬脂酸鋁5%固體乙二醇脂類10乙基纖維素0cps510%乙酰單油酸酯5對(duì)難溶于水,特不親油的藥物采納油性基質(zhì)的混懸劑型。檢驗(yàn)混懸液生產(chǎn)適用性用10毫升的注射器針筒抽吸一定量的混懸液,針頭的號(hào)相當(dāng)于混懸液中藥物顆粒的10倍。在推出溶液時(shí),觀看針頭有無堵塞。軟膠囊殼軟膠囊殼的配方組成：明膠 470 基質(zhì)甘油（85%) 12% 增塑劑（軟化劑

31、）山梨醇(70） 515 增塑劑水 200溶劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯 1.6% 防腐劑對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.04 防腐劑二氧化鈦 0.21.2% 遮蔽劑奎林黃 .0150.%黃色素專利蘭 .05002藍(lán)色素anthaxanhin QS 紅色素氧化鐵黃 S 黃色素氧化鐵紅 QS 紅色素蔗糖 5 甜味劑,硬度調(diào)節(jié)劑(口嚼軟膠囊)乙基香蘭醛 0% 矯味劑鄰苯二甲酸醋酸纖維 4% 腸溶材料富馬酸 0.1.0 增進(jìn)膠囊崩解劑，防止明膠被醛類鞣化變軟磷酸鹽 QS 操縱膠囊殼pH,并防止?jié)穸葘?duì)藥物的阻礙軟膠囊的差不多配方明膠 47%甘油 5%水 38%將以上成分混合，并加熱到，攪拌至生成均勻的溶液。以上組分和配比

32、應(yīng)依照所填充的不同藥物和所用的溶液而調(diào)整。明膠：明膠是軟膠囊殼的要緊成分之一。明膠有型和B型之分。A型明膠由豬皮酸解而制成,其等電點(diǎn)在p79之間。B型明膠是由動(dòng)物骨粉和牛皮的堿解而制成,其等電點(diǎn)在H4.752之間。A型或型明膠可單獨(dú)使用,也可將和型明膠混合制成粘度和凝膠強(qiáng)度適中的軟膠囊殼。明膠在冷水中膨脹而不溶解,水溫在35以上即溶解成膠液,溫度降低即成凝膠。其6.7%水溶液在60的粘度應(yīng)為4.347mPa，2.%的水溶液在60的粘度應(yīng)為8.20.P。若粘度低于要求方位,則軟膠囊殼易于“皂化”。若粘度過高則制成的軟膠囊殼會(huì)過于粗糙。當(dāng)明膠的粘度低時(shí),可通過增加明膠的量和減少水的量來調(diào)節(jié)軟膠囊殼

33、的配比而達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)條件,當(dāng)明膠粘度過高時(shí),反之亦然。明膠的凝膠強(qiáng)度一般在15020Blo之間。過低強(qiáng)度明膠所需要低于常規(guī)的封口溫度，干燥時(shí)刻要長,所制成的軟膠囊殼不堅(jiān)硬，而且發(fā)粘及表面無光澤。若強(qiáng)度過高,則需要高于常規(guī)的封口溫度,干燥時(shí)刻縮短,制成的膠囊異常堅(jiān)硬和易碎。當(dāng)軟膠囊藥液吸濕性強(qiáng)時(shí)，應(yīng)使用低粘度高凝膠強(qiáng)度的明膠,并修改標(biāo)準(zhǔn)軟膠囊的配方，使其中水的比例降低，從而使藥液不能從軟膠囊殼汲取過多的水分，改善藥物的化學(xué)和物理的穩(wěn)定性。增塑劑：軟膠囊殼中常加入一個(gè)或兩個(gè)增塑劑，常用的增塑劑為甘油、山梨醇、脫水山梨醇。甘油為首選，山梨醇次之?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)增塑劑的量而改變軟膠囊殼的軟硬度。水:軟膠

34、囊殼中的水分是關(guān)心軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時(shí)迅速崩解。軟膠囊殼的彈性和硬度：軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠,增塑劑和水三者之間的重量比。而明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。若軟膠囊殼過軟,膠囊就容易粘連在一起,并在軟膠囊表面形成污斑。當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0.3比1時(shí),軟膠囊殼最硬，而當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為18比1時(shí),軟膠囊殼最軟。通常當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0406比1時(shí),同時(shí)水于干明膠的重量比為比1時(shí)，軟膠囊殼的硬度最佳。在軟膠囊殼的干燥過程中,水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑對(duì)明膠本身的比例未變。通常增塑劑和明膠的比為0.0.

35、5比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠囊。若增塑劑和明膠的比為0.406比1,制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表活劑混合液為基質(zhì)的軟膠囊，若增塑劑和明膠的比為0.1比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為與水混溶的溶液為基質(zhì)的軟膠囊。陰道用軟膠囊由于軟膠囊殼的熔點(diǎn)專門重要，因此,它要求增塑劑與明膠之比為1.5比1。軟膠囊殼的脆碎化當(dāng)藥液具有吸濕性時(shí)，藥液不斷從軟膠囊殼中汲取水分,導(dǎo)致軟膠囊殼變硬變脆。同時(shí)當(dāng)軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時(shí)，軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小，軟膠囊里硬度增加,導(dǎo)致脆碎度增加。當(dāng)軟膠囊殼失去彈性后，其對(duì)機(jī)械碰撞的緩沖力降低,因此,在運(yùn)輸和攜帶時(shí)常常發(fā)覺膠囊的破裂。為

36、了幸免軟膠囊殼的脆碎化，除增塑劑甘油外,再加一定比例（515)的混合增塑劑。同時(shí)藥液中也可加入適量的甘油，山梨醇或丙二醇。混合增塑劑的配方比例:D山梨醇 546%脫水山梨醇 2030甘露糖醇 510麥芽糖 015%水 130%舉例:原始配方: 軟膠囊殼 明膠 2.06% 甘油 4.31% 水 33.64 藥液 Tmazepam （安定劑) 3.92 PE400 608%穩(wěn)定性研究發(fā)覺:在25、30、0儲(chǔ)存三個(gè)月后軟膠囊變硬并易脆碎化。改進(jìn)配方: 軟膠囊殼 明膠 40.7% 甘油 8.02% 混合增塑劑 7.53 水 3.58 藥液 Temazep （安定劑） 3.92 甘油 5.0 PEG00

37、 90.% 水 0.38軟膠囊分不在25、30、40中儲(chǔ)存?zhèn)€月后,軟膠囊殼硬度無明顯變化。對(duì)比品的檢查若所研發(fā)的產(chǎn)品為仿制藥，則應(yīng)對(duì)對(duì)比品進(jìn)行以下檢查，以求所研發(fā)的產(chǎn)品與對(duì)比品相一致。檢查項(xiàng)目：外觀軟膠囊殼的粘度軟膠囊殼的水分軟膠囊殼的濕重填充液的重量填充液的水分軟膠囊殼的厚度軟膠囊的硬度重量均勻度含量均勻度崩解時(shí)刻溶出速率含量填充物的粘度抗氧化劑的含量填充液的比重填充液的H雜質(zhì)或降解產(chǎn)物生 產(chǎn)生產(chǎn)設(shè)備的選擇和預(yù)備1)藥液配方和軟膠囊殼的配方確定后，應(yīng)確定軟膠囊的大小和形狀,如圓形、橢圓形或拉長橢圓形,旋轉(zhuǎn)模具決定最后產(chǎn)品的大小和形狀，應(yīng)依照此考慮所需的生產(chǎn)設(shè)備。2)純化水:水的純度和質(zhì)量關(guān)于

38、藥物成品質(zhì)量的連續(xù)性特不重要。應(yīng)用同樣質(zhì)量的水貫穿于配方的篩選，實(shí)驗(yàn)室小試，生產(chǎn)過程優(yōu)化,中試，生產(chǎn)過程驗(yàn)證和最終的生產(chǎn)。3)防腐劑、抗氧化劑和螯合劑等要求水的H的連續(xù)性，否則結(jié)果將出現(xiàn)偏差。4）若在配方篩選時(shí)期用高總有機(jī)碳(TOC）的低質(zhì)量水,則在中試時(shí)將會(huì)出現(xiàn)與小試產(chǎn)品的偏差。反之，在R&D時(shí)期若使用比生產(chǎn)用水質(zhì)量更高的水,則在生產(chǎn)時(shí)會(huì)出現(xiàn)pH、微生物等穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或雜質(zhì)等參數(shù)的不穩(wěn)定。因此從配方篩選到正式生產(chǎn),所用水的物理、化學(xué)、微生物的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保持一致。包裝材料的選擇若產(chǎn)品為仿制藥,應(yīng)選用與對(duì)比品相一致的包裝材料。若沒有相應(yīng)的包材,軟膠囊最好選用玻璃瓶，或DE或DPP熱塑料的包裝瓶或雙鋁氣

39、泡眼包裝。對(duì)包材的要求：防護(hù)性:遮光、防潮、防氧相容性：包材與藥物無任何相互作用安全性：應(yīng)當(dāng)安全并符合法定要求適用性:適合于該產(chǎn)品的包裝，便于機(jī)械化操作，便于病人攜帶。性能可靠性:符合所有的指標(biāo)參數(shù),符合藥典所規(guī)定的對(duì)光透射和水蒸氣穿透的要求可加工性：能罐裝、密封產(chǎn)品的可見性價(jià)格光透射實(shí)驗(yàn) 水蒸氣穿透實(shí)驗(yàn)不同氣泡眼包材阻斷水蒸氣的比較:材 料水蒸氣穿透率（g/m24)60um PV/45m鋁箔/25um酰胺0.0075u UltR3000/0m PVC0.0851uUltRx000/200mPC0.123 Sup00/20u PVC0.235um Rx160/200u PVC5m Rx6250

40、umPVC4210g/m2 PVDC/PVC 三層0.32902 PVD/VC三層0356g PD/PV 噴膜.53umlarx130E200um VC0.7840gm VDC/VC噴膜900um聚丙烯1.00200um PC500實(shí)驗(yàn)條件：38和9相對(duì)濕度包材在使用前應(yīng)具有的文件要求生產(chǎn)廠家提供的所有分析報(bào)告，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法本公司QC的檢查報(bào)告本公司Q對(duì)包材生產(chǎn)廠的檢查報(bào)告其他與藥物接觸的材料包材的樹脂類型,塑料來源所用的色素樹脂中的添加劑瓶蓋中的襯墊蓋用原料藥棉干燥劑軟膠囊的生產(chǎn)過程包括六個(gè)不同時(shí)期：填充藥液的制備明膠液的制備軟膠囊的填充干燥(一級(jí)干燥和二級(jí)干燥）檢查和中試檢驗(yàn)包裝和Q

41、C檢驗(yàn)放行軟膠囊的生產(chǎn)過程產(chǎn)品的主配方軟膠囊填充液有:油質(zhì)溶液、混懸液、糊劑仿制藥的配方應(yīng)盡量和對(duì)比品相似，但不必要完全相同。軟膠囊的顏色和形狀應(yīng)盡量與對(duì)比品相似。仿制藥的溶出速率參數(shù)與對(duì)比品相比,應(yīng)在%以內(nèi)，并與每個(gè)規(guī)格的36個(gè)批號(hào)的對(duì)比品進(jìn)行比較，如此能夠減少批內(nèi)差異。若是研發(fā)的新藥,上述規(guī)則不適用。軟膠囊殼膠質(zhì)的制備)溶膠罐：溶膠罐具有加料斗,高效快速反轉(zhuǎn)攪拌器,熱水加熱系統(tǒng)，真空脫氣系統(tǒng)和在位清潔循環(huán)系統(tǒng)。溶膠能力: 單位容量 產(chǎn)量25L 175200gL 50400g750L 50600kg1000L 7800kg 制備時(shí)刻:25050L 045mn701000L 45m 溶膠溫度:

42、657 原料要求：甘油5、山梨醇0%、純凈水制備: .將甘油（或和山梨醇)和部分的水加入罐中攪拌0分鐘,緩慢的加入明膠和剩下的水，不停攪拌25分鐘。然后對(duì)明膠溶液進(jìn)行真空脫氣。在明膠溶液中加入所需的色素和遮蔽劑,人工攪拌10分鐘直至顏色均勻。然后用最慢的速度攪拌45in,幸免攪進(jìn)氣泡。將膠液在0下真空脫氣三天，并測定膠液的粘度，流淌性、水分和顏色。用制備藥液的油脂漂洗儲(chǔ)液池,然后將制好的膠液轉(zhuǎn)至儲(chǔ)液池中。 藥液混合罐混合罐有250500L501000L的容量，可用于油質(zhì)液體,混懸液和糊劑的生產(chǎn)?；旌瞎蘧哂欣渌蜔崴到y(tǒng),真空脫氣系統(tǒng)和在位清潔系統(tǒng)（CP）.藥液制備：使用前用制備藥液的油脂漂洗混

43、合罐,然后按生產(chǎn)程序逐步加入油脂、助溶劑和藥物，用油脂沖洗藥物容器,并將沖洗液加入混合罐，在充氮?dú)鈼l件下不斷攪拌，直到藥物全部溶解，在負(fù)壓下過濾充氮?dú)獾乃幰骸Ｓ袝r(shí)為了增加填充液的粘度，通常加入VPK。VP可與藥物干混，也可溶于溶液中，它常作為混懸液的助懸劑使用。填充液的混合時(shí)刻：藥液填充液的混合效率可通過操縱混合時(shí)刻和攪拌速度來達(dá)到?；旌系臉?biāo)準(zhǔn)、液槽的大小、形狀和攪拌葉輪的位置均應(yīng)恒定。改善抗氧化劑的溶解度：可用1的無水乙醇來溶解醇溶性的抗氧化劑。通常先將所有與醇相溶的物質(zhì)與乙醇做成預(yù)混液，然后將醇預(yù)混液與油脂相混。容器的沖洗:當(dāng)藥物或輔料的量專門小時(shí)，對(duì)容器的沖洗特不重要，至少要用油脂沖洗容

44、器三次，以幸免藥物的損失。破裂團(tuán)粒:可用研磨器或勻漿機(jī)破裂溶液中大的顆粒，尤其是當(dāng)制備混懸液和糊劑時(shí),用機(jī)械方法可使藥物的粒度減少。脫氣:混合藥液可用真空脫氣,也可將混合藥液放置3天緩慢自動(dòng)脫氣。將藥液送至QC進(jìn)行含量測定，并計(jì)算產(chǎn)率。Q放行后,密封的藥液在填充軟膠囊前放置時(shí)刻不能小于48小時(shí),也不能大于72小時(shí)。3.軟膠囊的填充系統(tǒng)（旋轉(zhuǎn)模壓法)：工作原理:新一代的填充生產(chǎn)線符合MP的要求，能生產(chǎn)各種類型，大小和不同形狀的軟膠囊。開啟機(jī)器后，膠液在滾筒上流過,形成一定厚度的膠帶，再通過送料滾筒進(jìn)入鍥形注入器之間。與此同時(shí),待裝藥液經(jīng)定量罐裝泵、鍥形注入器（底部有小孔)，灌入沖模滾筒上呈半封閉

45、狀的膠丸,隨著沖模滾筒的相對(duì)旋轉(zhuǎn)，膠囊閉合成型,斷離的膠片落入筒內(nèi)。填充藥液和軟膠囊模的形成是同時(shí)準(zhǔn)確協(xié)調(diào)進(jìn)行的,并自動(dòng)剔除不合格的膠囊。封口處的厚度不應(yīng)小于膠片厚度的2%。此法計(jì)量準(zhǔn)確，產(chǎn)量大，物料損耗小，裝量差異不超過理論量的13%,成品率可達(dá)98%。4.膠囊的清洗制成的軟膠囊要通過清洗來除去膠囊不處殘留的潤滑劑。洗液的配方：96%乙醇 97.88丙酮 %Phos 53 MCT 0.12少量Phos 53CT用來預(yù)防洗過的膠囊粘在一起。Phsal5 T為5的磷脂溶于中鏈脂肪酸三甘油酯中制成的脂質(zhì)體。5干燥為了除去膠囊殼中的水分，通常先用一級(jí)滾動(dòng)干燥,要求熱空氣的濕度要低,干燥時(shí)刻為1.3小

46、時(shí)。然后將軟膠囊鋪平放入平盤中,在124和200RH干燥器下進(jìn)行二級(jí)干燥。檢查干燥后，應(yīng)對(duì)膠囊進(jìn)行檢查，挑出變形的、破裂的、和粘連的不合格膠囊?；蛲ㄟ^圓孔篩進(jìn)行篩選,篩出不合格的膠囊。膠囊殼含水量的范圍軟膠囊殼中的水分如超過333.5的范圍,則會(huì)使膠囊變軟。操縱軟膠囊殼中的水分和比較軟膠囊的硬度是產(chǎn)品質(zhì)量操縱的關(guān)鍵指標(biāo)。軟膠囊最佳的硬度范圍是1.513.5牛頓/20秒。這一硬度可通過干燥降低軟膠囊殼中的水分來達(dá)到。8.環(huán)境微生物檢查產(chǎn)品微生物檢查 50批/月生產(chǎn)車間總細(xì)菌數(shù) 每月一次純凈水微生物檢查 每周一次清潔部位的表面監(jiān)測 每周一次阻礙軟膠囊生產(chǎn)的因素藥物的粒度分布和密度配方中各種輔料的選

47、擇加料的順序攪拌時(shí)有無使用氮?dú)鈹嚢韬吞畛淠z囊時(shí)有無避光混合時(shí)刻和攪拌速度攪拌葉輪在混合池中的位置及混合池的大小和形狀軟膠囊殼膠液的粘度軟膠囊殼凝聚溫度軟膠囊殼膠液的水分(42）膠片的厚度軟膠囊殼封口的厚度(不小于膠片厚度的)軟膠囊殼的濕重和重量差異軟膠囊殼上殘留的潤滑劑和沖洗過程的操縱第一次滾動(dòng)干燥時(shí)期:滾動(dòng)時(shí)刻、空氣溫度與軟膠囊殼水分含量第二次干燥時(shí)期:空氣的溫度和濕度以及軟膠囊的硬度。 生產(chǎn)過程需要優(yōu)化的關(guān)鍵步驟生產(chǎn)過程中的一些關(guān)鍵步驟要進(jìn)行優(yōu)化以保證該生產(chǎn)過程能生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。當(dāng)需要確定生產(chǎn)過程的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)和限量時(shí),可通過對(duì)配方的微調(diào)達(dá)到生產(chǎn)過程的優(yōu)化。這些需要優(yōu)化的關(guān)鍵步驟為：藥物填

48、充液:藥物粉末的碾磨（以減少藥物粒度）藥物的預(yù)混(禁止使用塑料袋)加輔料的順序攪拌的時(shí)刻和轉(zhuǎn)速藥液含量均勻性軟膠囊殼膠液的優(yōu)化攪拌速度攪拌時(shí)刻推進(jìn)刮板的位置軟膠囊的均勻性明膠溶解時(shí)的溫度和時(shí)刻軟膠囊殼膠液的粘度軟膠囊殼膠液的水分含量軟膠囊殼膠液的水分和相應(yīng)的軟膠囊殼中的水分阻礙軟膠囊的填充，軟膠囊的形狀、干燥時(shí)刻、軟膠囊殼的硬度和溶出速率。軟膠囊殼的水分在填充膠囊時(shí)的移走作用要求填充液的重量范圍略大一些。由于軟膠囊殼中水分的阻礙，這一表觀填充重量的設(shè)定應(yīng)增加12.2%。因此,膠液中的水分和粘度應(yīng)考慮表觀值和標(biāo)準(zhǔn)值。例如：生產(chǎn)55的膠液,在填充膠囊前,取50克膠液樣品進(jìn)行水分和粘度測定。水分含量

49、應(yīng)為膠液理論水分含量值的95115。膠液粘度應(yīng)為膠液理論粘度值的901。設(shè)定填充重量高于標(biāo)準(zhǔn)量的，填充整批量的10，干燥膠囊，檢查填充液重量。重復(fù)這一過程,直到達(dá)到干燥后軟膠囊準(zhǔn)確的填充重量為止。記錄每次膠液配方和生產(chǎn)過程改變時(shí)，軟膠囊表觀填充量的設(shè)置。膠液的脫氣和放置軟膠囊的填充軟膠囊殼的單位重量軟膠囊填充液的重量差異(2%）軟膠囊殼膠片的厚度軟膠囊的干燥時(shí)刻（與水分、硬度的關(guān)系)軟膠囊殼的水分含量軟膠囊殼的濕重差異（8)軟膠囊的硬度每一步驟的最長加工時(shí)限生產(chǎn)能力參數(shù)生產(chǎn)過程的操縱及測定指標(biāo)填充重量在生產(chǎn)過程中,常用填充的重量來操縱填充到，每個(gè)膠囊中藥液的體積。如發(fā)覺單個(gè)軟膠囊填充藥量過高或

50、過低,則要調(diào)節(jié)罐裝泵以達(dá)到要求。填充膠囊時(shí)：填充液重量:每2小時(shí)測一次填充重量用于操縱藥液在膠囊中的容積。調(diào)節(jié)泵的沖程量來上下調(diào)節(jié)填充液的重量。填充液重量的測定在軟膠囊填充時(shí),從每個(gè)模子填的軟膠囊中取出12個(gè)樣本,單個(gè)將其稱重，然后將膠囊切開,小心將填充液排出,并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上的殘留藥液，用空氣使軟膠囊殼干燥,稱重每個(gè)軟膠囊殼。那么，每個(gè)軟膠囊重填充液的重量確實(shí)是軟膠囊的毛重與軟膠囊殼重量之差。軟膠囊個(gè)體重量限度為2%。 目的：找出攪拌時(shí)刻與含量均勻性的關(guān)系取樣時(shí)刻：混合時(shí),每5分鐘取樣檢測指標(biāo):含量均勻性比重:藥液比重的變化代表藥液脫氣的程度軟膠囊殼重量測定在軟膠囊填充運(yùn)行過程中

51、,每2分鐘取樣檢查。4小時(shí)后,每2小時(shí)取樣檢查一次。在軟膠囊填充時(shí)，從每個(gè)模子填的軟膠囊中取12個(gè)樣本,單個(gè)將其稱重，然后將膠囊切開,小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上殘留的藥液,用空氣使軟膠囊殼干燥，稱重每個(gè)軟膠囊殼。軟膠囊個(gè)體重量限度為8%。軟膠囊殼重量：每小時(shí)測一次。軟膠囊殼的重量由軟膠囊殼的厚度操縱，調(diào)節(jié)膠片厚度可得到理想的軟膠囊殼重。軟膠囊殼封口的厚度在膠囊填充運(yùn)行的過程中,每20分鐘取樣檢查(每小時(shí)3次）。4小時(shí)后，每2小時(shí)取樣檢查一次。檢查時(shí),將軟膠囊橫斷切開，將藥液洗凈，將軟膠囊殼用空氣干燥，用光學(xué)小角度測定儀測定封口處的厚度。軟膠囊殼封口處的最小厚度為0.006英

52、寸(2.54cm/英寸)。如封口處厚度太薄,則會(huì)引起軟膠囊填充液的滲漏。軟膠囊封口厚度:每2小時(shí)測一次用于操縱封口過程的完整性。封口不行將導(dǎo)致藥液滲漏。平均毛重在膠囊填充運(yùn)行過程中,每2小時(shí)取20個(gè)軟膠囊檢查。單個(gè)軟膠囊的重量和平均毛重應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。膠囊硬度在二級(jí)干燥過程中，每小時(shí)從干燥托盤中取樣檢查。崩解時(shí)限在二級(jí)干燥過程中,每小時(shí)從干燥托盤中取樣檢查。軟膠囊干燥：測定指標(biāo)：水分和硬度目的：找出干燥時(shí)刻與軟膠囊硬度和水分相關(guān)性。中間操縱標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)率待填充的藥液產(chǎn)率： NLT990100.5填充藥液的含量均勻性: 標(biāo)示量的4.10軟膠囊產(chǎn)率： NT2(按填充液損失計(jì)算)最終產(chǎn)率: 970102膠液膠

53、液的顏色: 符合要求膠液的水分: 符合要求膠液粘度: 符合要求軟膠囊殼濕殼重量: %膠片厚度(0) 符合要求封口厚度: NT膠片厚度的2軟膠囊成品硬度: 11.13.5牛頓填充液重量差異: 3膠囊殼的水分: NM3.5整膠囊個(gè)體重量差異: 7.5整膠囊平均重量： 5.0崩解時(shí)限： NM3分鐘Q放行檢驗(yàn)在軟膠囊填充過程中,每小時(shí)取一定量的樣品,然后混在一起,每批應(yīng)達(dá)到500粒軟膠囊供Q檢驗(yàn)。C放行標(biāo)準(zhǔn)：表觀性狀 型號(hào)、顏色、形狀、填充液的顏色等鑒不A R圖譜與標(biāo)準(zhǔn)品一致鑒不B 樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的PC的保留時(shí)刻一致個(gè)體重量差異 7.平均重量 50單位含量均勻性 符合藥典要求崩解時(shí)限 50in硬度 0.

54、5145牛頓溶出度 45min不小于8%(漿法,50m,9ml，37,NH)含量測定 標(biāo)示量的95%10%雜質(zhì)未知雜質(zhì)： NMT0.1%已知雜質(zhì)： NMT.51.0微生物學(xué)總菌： NT000g霉菌: MT10大腸桿菌： 無軟膠囊溶出度傳統(tǒng)上溶出度實(shí)驗(yàn)具有兩個(gè)要緊功能。其一是作為質(zhì)量操縱的指標(biāo),因?yàn)槿艹龆仁敲舾械模兄噩F(xiàn)性的和相對(duì)直接的參數(shù),它能夠有效的識(shí)不產(chǎn)品批與批之間的差異，并保證生物等效性的一致。其二是溶解度可作為一些藥物在體內(nèi)解離的一個(gè)參數(shù)，因此常用溶解度來預(yù)測藥物在體內(nèi)的汲取情況。由于軟膠囊藥液在胃腸道中汲取極為復(fù)雜，因此下任何結(jié)論時(shí)應(yīng)小心。阻礙水難溶性藥物溶出速率的要緊因素為:藥物在

55、胃腸道中的潤濕程度和溶解的情況。操縱藥物潤濕和溶解的要緊因素為胃腸道的H和胃腸道中存在的天然助溶劑如膽鹽和磷脂。傳統(tǒng)的溶出度試驗(yàn)方法通常用去離子水或01NHC,但關(guān)于水難溶性藥物來講溶出速率常受藥物溶解度的阻礙，因此評(píng)價(jià)藥物溶出速率的重現(xiàn)性專門困難。然而這一問題可通過將一定量表活劑或乙醇或異丙醇等加入介質(zhì)中解決，也可使用非水溶劑作為QC溶出度實(shí)驗(yàn)的介質(zhì)。藥物從軟膠囊釋放和溶出的過程軟膠囊殼的崩解軟膠囊內(nèi)容物向水介質(zhì)中的分散藥物的溶解軟膠囊溶出介質(zhì)的要求含有親水性的軟膠囊殼的崩解劑或溶解劑（如水)含有親酯性的軟膠囊內(nèi)容物的分散劑（如乙醇,異丙醇等)含有藥物的助溶劑(如表活劑,十二烷基磺酸鈉、吐溫

56、、膽鹽等)溶出介質(zhì)的設(shè)計(jì)（以孕酮為例)溶解度測定:將過量的孕酮加入含有以下溶劑的試管中,37下振搖24小時(shí)，過濾上清液，用HLC測定藥物含量。所用的溶劑：去離子水乙醇水溶液(1030)異丙醇水溶液(IPA）(15)十二烷基磺酸鈉(SLS)水溶液(.36.0%）吐溫80水溶液(.110.）異丙醇和%SLS的混合水溶液孕酮在不同溶劑中的溶解度:溶劑在水中的Mg/ml水10000乙醇10.01200.01300.238IPA10.02200.09300.55SS00030.0020.30.63.01244.1.5951.86.0.72吐溫00.00.0020.20.003.000IP/3S101.2

57、8401.773.710溶出度介質(zhì)的選擇：介質(zhì)：30A和3%SLS的混合液依據(jù)：水作為軟膠囊殼的溶解劑異丙醇作為軟膠囊內(nèi)容物的分散劑十二烷基磺酸鈉作為藥物增溶劑若十二烷基磺酸鈉的濃度過高,則產(chǎn)生過多泡沫3溶出度實(shí)驗(yàn)：漿法,50rm,90ml,3，PC測定結(jié)果:在2小時(shí)達(dá)到80%。常用的溶出速率實(shí)驗(yàn)方法1)人工胃液 漿法，0rm,人工胃液50或90ml，37人工胃液配方： Nal 2g 胃蛋白酶 2 濃鹽酸 7m 水 加至100ml也可加入一定量的表活劑如：十二烷基磺酸鈉或助溶劑異丙醇等。2）人工腸液若軟膠囊在人工胃液中的溶出度不理想,可同時(shí)用人工腸液重復(fù)溶出度實(shí)驗(yàn)。漿法:50rpm,人工胃液5

58、0或0l，37人工腸液配方： 磷酸二氫鉀 002M C 0.02M 牛黃膽酸鈉 5mM磷脂酸膽堿 1.5pH 3)變換溶液法本實(shí)驗(yàn)使用兩步法來模仿體內(nèi)地H的胃環(huán)境和高pH的腸環(huán)境。首先將軟膠囊置于含5毫升0.01N的稀鹽酸燒杯中,攪拌20分鐘，然后將含軟膠囊（或溶解的軟膠囊)的酸溶液倒入含450毫升（或0毫升)的溶出速率杯中,轉(zhuǎn)漿的速度為rpm,然后于5,10,2，,4，60分鐘取樣，用PLC測定溶液中藥物的含量。4.軟膠囊的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)1)包裝:與最后商品上市的包裝一致2）條件要求抽樣間隔：: 7天40/7RH： 0,1,，3和6個(gè)月30/60R: 0,3，6，9,12個(gè)月25/RH： 0，3

59、，6,9，2,18和2個(gè)月有些國家要求：3/%RH軟膠囊的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn):表觀性狀 型號(hào)、顏色、形狀、填充液的顏色，澄清度等鑒不 樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC的保留時(shí)刻一致個(gè)體重量差異 7.5%平均重量 .單位含量均勻性 符合藥典要求崩解時(shí)限 NMT 0in硬度 0514.牛頓水分 NMT3.5%溶出度 45min不小于80%(漿法，50rpm,00ml，37，0.1NHCl)取樣:5,10，0,30，45和6mn含量測定 標(biāo)示量的90.01100雜質(zhì)未知雜質(zhì): NT01%已知雜質(zhì): NM.1.0總量： NT.微生物學(xué)總菌： 100/g霉菌: NM100/g大腸桿菌： 無生產(chǎn)過程放大生產(chǎn)過程的放大仍是生

60、產(chǎn)過程研發(fā)的一個(gè)部分,它可用于生產(chǎn)過程的驗(yàn)證，中試和最終產(chǎn)品的認(rèn)證。生產(chǎn)過程驗(yàn)證的各個(gè)方面應(yīng)與最后中試的條件相同，其中包括Q檢查和所有的文件，但批量可為中試生產(chǎn)批量的0。中試的批量一般為最后生產(chǎn)銷售批量的0，因此,生產(chǎn)過程的放大需要分不考慮中試和最后生產(chǎn)銷售批量的大小。一般采納1比10的原則。生產(chǎn)過程放大的要緊內(nèi)容有：膠液制備從小批量的2050kg到大批量的00000k。用于混合藥物填充液的容器大小，如250L，500L，750L或0L。攪拌的速度(rp)和攪拌的時(shí)刻在不同的攪拌時(shí)刻取樣，即25分鐘、30分鐘和5分鐘,測定藥液的含量均勻性,選出最佳時(shí)刻關(guān)于混懸液的糊劑要選擇合適的碾磨頭膠囊填充