高等藥物化學(xué)-經(jīng)典的生物電子等排體在

1、經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)似的行的應(yīng)用1一價(jià)原子或基團(tuán)的取代F， OH， NH2， CH3， Cl， SH， PH2， Br， I2一價(jià)原子或基團(tuán)的取代3一價(jià)原子或基團(tuán)的取代4一價(jià)原子或基團(tuán)的取代鹵素：氟，Cl， Br， I5一價(jià)原子或基團(tuán)的取代6一價(jià)原子或基團(tuán)的取代7一價(jià)原子或基團(tuán)的取代8二價(jià)原子或基團(tuán)的交換9二價(jià)原子和基團(tuán)的鍵角原子和基團(tuán)-O-S-NH-CH2-鍵角10811211111510二價(jià)原子或基團(tuán)的交換11二價(jià)原子或基團(tuán)的交換12二價(jià)原子或基團(tuán)的交換13二價(jià)原子或基團(tuán)的交換14二價(jià)原子或基團(tuán)的交換15二價(jià)原子或基團(tuán)的交換16二價(jià)原子或基團(tuán)的交換17二價(jià)原子或基團(tuán)的交換18三價(jià)

2、原子或基團(tuán)的交換-N=與-CH=的交換芳烴中的-N=與-CH=是最經(jīng)典的成功例子19三價(jià)原子或基團(tuán)的交換20三價(jià)原子或基團(tuán)的交換21三價(jià)原子或基團(tuán)的交換22三價(jià)原子或基團(tuán)的交換23三價(jià)原子或基團(tuán)的交換24三價(jià)原子或基團(tuán)的交換25環(huán)等當(dāng)體26某些例子中，乙炔基被芳香環(huán)所取代如：內(nèi)皮轉(zhuǎn)化酶抑制劑27沸點(diǎn)與環(huán)等價(jià)28極性效果相似的基團(tuán)活性化合物的羧基 被直接轉(zhuǎn)化成衍生物如： 異羥肟酸， 酰基氨基腈， 酰基磺胺。 平面的酸性雜環(huán)：如四唑，羥基異肟惡唑29以上是3，4二氨基-3環(huán)丁基-1，2-二酮作為氨基酸的替代物丙二酸可以作為膦酸的替代物30酯官能團(tuán)的替代物酯能轉(zhuǎn)化為酰胺1，2，4-惡二唑或1，2，4

3、噻二唑作為酯的置換體被廣泛應(yīng)用31酰胺和肽32官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)334，等排性修飾結(jié)果的分析一般情況下， 等排只能引起很小的變化， 也能導(dǎo)致多方面的性質(zhì)變化。如果生物等排性修飾能提高化合物的活性，選擇性和生物利用度，或能夠降低毒性和不希望的副作用，則生物等排修飾是有意義的。在等排性修飾的過程中，應(yīng)該主要集中在對(duì)某一個(gè)參數(shù)（立體性 電性 親水性）的修飾，但同時(shí)改變幾個(gè)也不是不可能34電子等排體還要注意電性，立體性，和疏水性等35某些官能團(tuán)的等電性，疏水性和立體性36可根據(jù)mEs三方面的要求選擇有關(guān)的取代基舉例：例如羥芐青霉素，羧基變?yōu)閹€基或酰胺基后電性參數(shù)：0.37， 0.25， 0.28；立體參數(shù)6.93， 9.22， 9.81； ：-0.32， 0.39， -1.4937舉例：羥基，Es，m分別是-0.67， 0.69， 0.12， 巰基0.39， 0.17， 0.25，三者均不相似38思考題：磺胺類藥物的對(duì)位氨基替換為羥基，其生物活性差別很大為什么？已知氨基和羥基的， m ， Es分別為：-1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.6939醚氧和甲撐基的交換40準(zhǔn)金屬 毒性等排體碳硅等排性硅一般處于四級(jí)結(jié)構(gòu)41含硒化合物的生物等排性硒及衍生物具有很強(qiáng)毒性，EBSELEN 是唯一的含硒藥物， 通過干擾硒酶