常見遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療課件

1、常見遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療 廣州市婦嬰醫(yī)院廣州新生兒篩查中心江劍輝 主要內(nèi)容遺傳性代謝疾病篩查診斷苯丙酮尿癥先天性甲狀腺功能減低癥G-6-PD缺乏癥一、遺傳性代謝疾病篩查診斷遺傳代謝性疾病遺傳性代謝疾病（inherited metabolic disorders，IMD）先天性代謝異常(inborn errors of metabolism, IEM)是由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運和儲存等方面出現(xiàn)的各種異常的總稱。 病因和病生：基因突變機(jī)體內(nèi)生化物質(zhì)合成、代謝、轉(zhuǎn)運或儲存發(fā)生障礙各種異常分類：糖氨基酸脂肪酸有機(jī)酸代謝異常尿素循環(huán)障礙嘌呤代謝病金屬代謝病溶酶體病線粒體病

2、過氧化酶體病卟呤膽紅素紅細(xì)胞代謝異常 常見的IMD氨基酸代謝異常 有機(jī)酸血癥 糖代謝異常 其他：糖原儲積病 脂肪酸代謝異常 過氧化物酶體病 嘌呤/嘧啶代謝異常 新生兒篩查的IEMPKU（廣東省）CH （廣東?。〨6PDD （廣東省，上海）CAH（上海）GALMSUDMCAD二、IMD臨床癥候IMD早期多無特異性癥候最常累及神經(jīng)系統(tǒng) 無確切的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征極易漏診或誤診 各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn)新生兒期：一般病情嚴(yán)重，常需NICU監(jiān)護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)：吸允、喂養(yǎng)困難或拒食，呼吸異常，心率緩慢，低體溫，驚厥、嗜睡或昏迷，肌張力異常；消化系統(tǒng)：進(jìn)食后嘔吐、腹瀉或反復(fù)便秘、漸進(jìn)性腹脹，肝大；循環(huán)系統(tǒng)：貧血、溶血、

3、黃疸或原因不明的新生兒高膽紅素血癥，不易解釋的心力衰竭體液異常：低血糖，高血氨，代謝性酸中毒，尿酮體陽性及氣味異常，不能解釋的同胞新生兒死亡 晚發(fā)型IMD表現(xiàn)為慢性、反復(fù)性、進(jìn)行性癥候，可晚至青春期或成人發(fā)病如意識障礙，感覺障礙，共濟(jì)失調(diào)，驚厥，精神-運動發(fā)育遲緩/倒退，肌力或肌張力低下低血糖癥，高乳酸血癥。其他表現(xiàn)如容貌怪異，毛發(fā)、皮膚顏色異常，眼部癥候如角膜混濁、白內(nèi)障、青光眼、晶體半脫位、眼底黃斑部櫻桃紅點，耳聾 三、診斷方法 病史特點：如民族、籍貫地域、遺傳病或智力低下家族史臨床特點常規(guī)檢測項目：血常規(guī)，尿常規(guī)，尿酮體代謝物篩查；血PH值，血氣分析，電解質(zhì)，血糖，血氨，血乳酸，膽汁酸；

4、肝功、腎功神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查：如腦電圖、聽力、核磁共振代謝物生化組學(xué)分析（定性和定量）MS/MS和GC/MS技術(shù)革命性的生化檢測新技術(shù)MS/MS和GC/MS方法原理待測標(biāo)本前處理進(jìn)樣、選擇、裂解子離子掃描、母離子掃描、中性丟失掃描靶物質(zhì)質(zhì)/荷比靶物質(zhì)定性、定量“一種方法篩查多種疾病” MS/MSTandem Mass Spectrometry ：串聯(lián)質(zhì)譜檢測 液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用干血標(biāo)本適用直接測定待測生化分子質(zhì)量數(shù)定性和定量高靈敏度，高特異性，高通量篩查GC/MSgas chromatography-mass spectrometry 氣相色譜/質(zhì)譜尿液/濾紙尿標(biāo)本適用尿液代謝物（組）分析

5、定性/定量診斷四、IEM新生兒篩查我國常規(guī)新生兒篩查疾病先天性甲狀腺功能低下（CH）苯丙酮尿癥（PKU）葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏先天性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥（CAH）聽力障礙五、GC/MS技術(shù)與高危篩查適應(yīng)人群：疑似IMD者用尿液或濾紙尿片標(biāo)本定性或定量分析靶疾病達(dá)100多種IMDGC/MS檢測的常見病種有機(jī)酸血癥：甲基丙二酸血癥 丙酸血癥 吉草酸血癥 楓糖尿癥 3-酮基硫解酶缺損癥 戊二酸尿癥I，II 多種羧酸化酶缺損癥 2-氨基-2酮基-己二酸尿癥氨基酸代謝異常：苯丙酮尿癥 高苯丙氨酸血癥 同型半胱氨酸尿癥 高甘氨酸血癥 胱氨酸尿癥 賴氨酸血癥 高酪氨酸血癥 尿素循環(huán)障礙 焦谷氨

6、酸尿癥糖代謝異常：半乳糖血癥 果糖1，6二磷酸酶缺乏癥 乳糖不耐癥其他：卡那彎氏病 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 糖原儲積病 乳酸血癥 高丙酮酸血癥 二羧酸尿癥 脂肪酸代謝異常 過氧化物酶體病 嘌呤/嘧啶代謝異常六、IMD 確診方法全血/血清/血漿確診指標(biāo)串聯(lián)質(zhì)譜檢測（MS/MS） 氣相/色譜/質(zhì)譜分析（GC/MS）酶學(xué)檢查基因檢測IMD早期干預(yù)出生缺陷（IEM）的三級預(yù)防戰(zhàn)略早期診斷（42D，28D，2W，1W）干預(yù)方法：免有害代謝產(chǎn)物的蓄積，加因IEM而缺乏的代謝物質(zhì)的供給給予大劑量相應(yīng)的維生素代謝紊亂病情急重者行透析或換血搶救器官移植、骨髓移植或造血干細(xì)胞移植基因治療常見IMD早期診斷和治療先天性甲狀腺

7、功能減低癥的早期診斷和治療一、疾病概念 二、病生、病因和病機(jī) 三、分子生物學(xué)研究進(jìn)展 四、臨床表現(xiàn) 五、CH的新生兒篩查六、CH早期診斷 七、鑒別診斷八、治療 九、先天性甲低預(yù)后 一、疾病概念 先天性甲狀腺功能減低癥 (congenital hypothyroidism, CH) 簡稱先天性甲低或甲減 甲狀腺激素合成障礙、分泌減少 以生長障礙，智能落后為主要癥侯 的臨床綜合癥甲低患兒，5歲，76cm（五）病因和分類1甲狀腺發(fā)育不良，包括異位、缺如、發(fā)育不全2甲狀腺激素生成障礙，包括：對TSH無反應(yīng)，碘的 轉(zhuǎn)運或有機(jī)化缺陷，Tg缺陷，碘化酪氨酸脫碘缺陷等。3碘缺乏4暫時性甲低，原因包括有：母源性

8、TSH受體阻斷抗體， 抗甲狀腺藥物、胺碘酮、有機(jī)碘復(fù)合物5短暫特發(fā)暫時性甲低6促甲狀腺素缺乏，由下丘腦-垂體缺陷引起六、CH早期診斷1新生兒篩查 CH新生兒無特異性臨床表現(xiàn)。 宮內(nèi)診斷胎兒CH仍很困難。 新生兒篩查是目前CH早期診斷的最佳途徑。2血清確診檢測 確診指標(biāo)有TSH和T3、T4，F(xiàn)T3 和FT4 （1）根據(jù)TSH增高、FT4降低診為CH。 （2）高TSH血癥：根據(jù)TSH增高、FT4正常而判斷 ，此時甲狀腺功能處于代償狀態(tài)中。3甲狀腺彩超多譜勒檢測 4甲狀腺同位選擇素顯像(99mTc，123I) 5骨齡測定6臨床分類 根據(jù)上述檢查，新生兒篩查檢出的CH可分為：永久性CH：包括甲狀腺發(fā)育

9、不良和甲狀腺激 素生成障礙。約占75%。暫時性CH：包括短暫性CH和短暫特發(fā)性CH。 約占25%。 TSH缺乏型CH往往因篩查陰性而被漏診。121三體綜合征 2軟骨發(fā)育不全3先天性巨結(jié)腸 4粘多糖病型 七、鑒別診斷八、治療治療原則: 1不論病因是甲狀腺本身病變或下丘腦-垂體，一旦確診CH，應(yīng)該立即治療。 2永久性CH需終生治療。懷疑屬于暫時性甲低，一般需正規(guī)治療23年后，再停藥1個月復(fù)查甲狀腺功能，如功能正常，則可停藥定期觀察。高TSH血癥應(yīng)每24周隨訪血清確診指標(biāo)，結(jié)合臨床，一旦診為CH即給予治療。 3替代治療劑量：早期足量和個體化，維持血T4在正常高值水平。 對于大年齡的下丘腦-垂體性甲低

10、，甲狀腺素治療需從小劑量開始，同時給生理需要量皮質(zhì)素治療，防止突發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。治療劑量： 一般采用左旋甲狀腺素鈉（LT4）治療， 劑量見表2，干甲狀腺片治療劑量見表3。隨訪計劃： 在治療開始后應(yīng)每2周隨訪一次，血清FT4和TSH 正常后可減為每3月一次，3歲以后可減為每6月一 次。隨訪過程中應(yīng)觀察血FT4，TSH變化， 觀察生長發(fā)育曲線、智商、骨齡等，根據(jù)情況調(diào)整 服藥劑量。九、先天性甲低預(yù)后 先天性甲低病人治療越早，預(yù)后越佳篩查檢出的CH平均IQ僅比正常對照組減少6.3宮內(nèi)甲低（骨齡明顯延遲，T4水平極低，甲狀腺缺如） 則遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能性較大 麗思做了篩查和治療 而志強(qiáng)沒有

11、-苯（丙）酮尿癥PKU一、病因及病生苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因在第12號染色體的12q22-q24.1區(qū)域。患者為純合子，其父母均為致病基因的攜帶者(圖1)PKU患者苯丙氨酸（Phe）代謝圖 蛋白質(zhì) | Phe羥化酶 Phe酪氨酸 | 苯丙酮酸 | 苯乙酸、苯乳酸、臨床表現(xiàn)重度智力低下精神行為異常、癲癇、頭小頭發(fā)出生時黑，逐漸變黃，皮膚白身體鼠尿異味PKU的實驗診斷鑒別診斷方法1、Phe測定2、尿三氯化鐵試驗3、苯丙氨酸負(fù)荷試驗4、尿喋呤譜分析及四氫生物 喋呤負(fù)荷試驗5、DHPR檢測5、基因診斷6、腦電圖、CT、MRI檢查。7、智力測試。PHPA常見的臨床類型經(jīng)

12、典型PKU： Phe 1200umol/L(20mg%)中度PKU: Phe 360umol/L(6mg%) 輕度PKU: Phe 120umol/L(2mg%)四氫生物喋呤（BH4）缺乏：惡性PKU四、PKU的干預(yù)及隨訪要點 特殊飲食治療：低或無苯丙氨酸飲食藥物治療加強(qiáng)護(hù)理，減少感染、服藥，以免肝損害隨訪過程中定期監(jiān)測血Phe濃度，調(diào)整食譜。低苯丙氨酸飲食是目治療經(jīng)典型PKU的唯一方法；低苯丙氨酸飲食:供給Phe20-30mg/d或更低；嚴(yán)格控制Phe血濃度0-3歲于2-4mg% 4-9歲于3-6 mg%。補(bǔ)足生長發(fā)育需要的蛋白質(zhì)2-4g/kg和熱能。晶晶上學(xué)啦！ G6PD缺乏癥 一、G6P

13、D缺乏（G6PDD） 是不完全顯性伴性遺傳病，致病基因在致病基因位于X染色體長臂2區(qū)8帶（xq28）。其遺傳方式如下：男女均可得病父親缺乏必遺傳給女兒，不遺傳給兒子母親缺乏可遺傳給半數(shù)的女兒和兒子 XX + X Y = XX +XY + X X + X Y X X + XY = X X+ X Y + X X + X Y 圖2：G6PDD遺傳方式 二、溶血機(jī)制 G6PD是葡萄糖6-磷酸(G6P)轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖酸(6PG)的脫氫酶(見圖3)。氧化型輔酶(NADP) 還原型輔酶(NADPH是發(fā)光物質(zhì))。(NADPH)參與紅細(xì)胞氧化型谷胱甘肽(GSSG)轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽GSH還原型谷胱甘肽G

14、SHGSH維持紅細(xì)胞 膜的完整性,穩(wěn)定血紅蛋白,具降解過氧化物作用,以保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化變性,維持紅細(xì)胞壽命。G6PD活性降低,則GSH產(chǎn)生減少,紅細(xì)胞不能防御氧化劑的作用,使血紅蛋白變性,聚集成享氏小體,使紅細(xì)胞可塑性降低,細(xì)胞膜變硬,促使紅細(xì)胞溶血。蠶豆病蠶豆嘧啶和異胺基巴比妥酸它們具有氧化作用，對G6PD缺陷者的紅細(xì)胞膜起一系列氧化和還原作用，使GSH減少而溶血。 三、臨床表現(xiàn) 1、新生兒G6PD缺乏溶血癥 2、蠶豆病 3、藥物、感染性溶血性貧血 4、先天性非球形細(xì)胞溶血性貧血四、新生兒篩查 方法：新生兒篩查實驗用熒光斑點法。 凡篩查陽性者均召回抽靜脈血測定G6PD/6PGD比值進(jìn)行確診

15、。對篩查疑G6PDD者應(yīng)采取措施防治高膽，召回嬰兒進(jìn)行G6PD活性確診試驗，確診后發(fā)給G6PD缺乏攜帶卡，指導(dǎo)患兒預(yù)防用藥和忌食蠶豆，預(yù)防溶血性貧血。五、G6PDD所致高膽的預(yù)防產(chǎn)前對孕婦及其丈夫進(jìn)行G6PD 活性測定，凡一方G6PD 缺乏者孕婦于妊娠36 周開始服預(yù)防藥（每晚睡前服苯巴比妥30-60m、每天三次服葉酸、維生素E和Bco）可降低新生兒高膽發(fā)病率，并可預(yù)防核黃疸的發(fā)生。產(chǎn)時預(yù)防催產(chǎn)素感染缺氧酸中毒低血糖生后預(yù)防 自由基清除劑（維生素E）及肝酶誘導(dǎo)劑，及早光療，適當(dāng)放寬光療指征避免使用誘發(fā)溶血的藥物，有指征應(yīng)用維生素K1 者應(yīng)注意減少劑量。盡快控制感染并發(fā)敗血癥者建議及早換血為妥。由于男性半合子酶活性缺乏程度重，在相同誘因作用下溶血和高膽程度往往較重，應(yīng)更積極處理。由于女性雜合子不易檢出，故高發(fā)區(qū)不明原因的黃膽可溯查雙親G6PD以助診斷。 六、遺傳咨詢和保健宣教要點 告知確診結(jié)果定期監(jiān)測HbG6PDD遺傳特點黃疸和