抗菌藥物的不良反應(yīng)與合理用藥課件

1、抗菌藥物的不良反應(yīng)與合理用藥王 睿 解放軍總醫(yī)院1、臨床抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀2、ADR定義與概況3、抗菌藥物ADR 主要內(nèi)容抗生素發(fā)展的黃金期上世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)貢獻很多制藥公司投資研發(fā)抗生素11 種類抗生素270 種抗生素在臨床應(yīng)用20世紀(jì) 醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費 調(diào)查范圍 患者使用頻率(%) 占藥品總經(jīng)費比例(%) WHO 30 15-30 國內(nèi) 40-80 25-45 我院 40-70 30 抗菌藥物應(yīng)用混亂和濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重，引起醫(yī)學(xué)界，社會和政府關(guān)注和不安；耐藥導(dǎo)致病死率增加和醫(yī)療資源浪費；抗菌藥物研發(fā)步伐減慢。常見引起不良反應(yīng)的藥物分布比例醫(yī)藥導(dǎo)報.2002,21:100 常見的引

2、起不良反應(yīng)的抗菌藥物分布抗感染藥物所致藥源性危害青霉素G-過敏性休克；氨基糖苷類耳毒性、腎毒性；四環(huán)素小黃牙；酮康唑急性肝壞死；氯霉素再生障礙性貧血，灰嬰綜合征；替馬沙星綜合征（DIC、溶貧、低血糖、肝腎功能障礙）；曲伐沙星急性肝壞死；格帕沙星Q-T間期延長。 藥源性危害（Drug misadventure）(簡稱藥害)是指藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)和不合理用藥所致藥物毒副反應(yīng)。常見的抗菌藥物ADR：WHO國際藥物監(jiān)測合作中心對ADR的定義 系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的任何有害的、與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。該反應(yīng)排除有意或

3、以外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)中國ADR監(jiān)測中心定義 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 ADR包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)、二重感染、藥物依賴性、致畸作用、致癌作用、致突變作用等。 排除有意的或意外的過量誤用、藥物濫用、不按規(guī)定方法使用藥品等情況引起的責(zé)任性或刑事性事件。ADR 定義A 類藥物不良反應(yīng)：又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。 反應(yīng)為藥理作用增強所致，常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測， 發(fā)生率高而死亡率低。如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。 副作用、毒性反應(yīng)、過度作用屬A類反應(yīng)，首劑效應(yīng)、 撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)后遺效應(yīng)

4、由于與藥理作用有關(guān)聯(lián)也屬A類反應(yīng)范疇B 類藥物不良反應(yīng)：又稱為劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)。 難預(yù)測，發(fā)生率低，占藥物不良的20%25%，死亡率高。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。 藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)屬B類反應(yīng)。 按ADR與藥理作用關(guān)聯(lián)分類 (1)副作用（side effect） (2)毒性反應(yīng)（toxic reaction） (3)過度作用（excessive effect）： (4)首劑效應(yīng)又稱首劑綜合征（syndrome of first dose） (5)繼發(fā)反應(yīng)（secondary effect） (6)后遺效應(yīng)（after effect） (7)撤藥反應(yīng)（withdra

5、wal response） (8)依賴癥（dependence） (9)藥物變態(tài)反應(yīng)（drug allergy） (10)特異質(zhì)反應(yīng)（idiomporacy） (11)三致作用：系指畸、致癌、致突變按ADR作用性質(zhì)分類 上市5年一切新藥的ADR； 上市5年的嚴(yán)重/不尋常ADR（致死、致 殘、致癌、致畸、致敏、致生命危險）； 藥物相互作用（DI）； 孕婦/哺育期用藥； 精神依賴性ADR及撤藥反應(yīng)。另外新增加的3點是： 某種已知ADR發(fā)生率上升； 用藥差錯（Medication error,ME）尤 其是劑量過大的AE； 藥品缺乏療效或觀察到該藥存在缺陷的疑點。 哪些情況要報告？變態(tài)反應(yīng) 1、過敏

6、性休克及皮疹：較為常見，主要機制是半抗原與蛋白結(jié)合成復(fù)合抗原，再由IgE介導(dǎo)產(chǎn)生過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫與蕁麻疹等。 2、藥物熱：一般發(fā)生在用藥后125天（大多為715天），為弛張熱或稽留熱，需要與原發(fā)感染的發(fā)熱相鑒別。常見抗菌藥物的不良反應(yīng)-內(nèi)酰胺類抗生素ADR1、神經(jīng)、精神系統(tǒng)反應(yīng)： 近年來由于青霉素類用量加大，常可見中樞癥狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱為“青霉素腦病”；鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注入青霉素類，引發(fā)腦膜刺激癥或神經(jīng)根刺激癥（頸項強直、頭痛、嘔吐、感覺過敏、背及下肢痛），大劑量可致高熱、驚厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循環(huán)衰竭；有的可致新生兒顱內(nèi)壓升高；應(yīng)用普魯卡因青霉素可引發(fā)精神癥狀，如幻

7、視、幻聽、定向力喪失、猜疑、狂躁或憂郁等。-內(nèi)酰胺類抗生素ADR2、低鉀血癥 大劑量青霉素G鈉鹽的應(yīng)用可致大量鈉鹽進入循環(huán)，連續(xù)應(yīng)用幾日可引起低鉀血癥，致精神不振、乏力、腹脹、心悸等，也可無癥狀，心電圖檢查可見有關(guān)異常，尚有竇性心動過速、室性早搏、血氣分析異常及代謝性堿中毒等。3、腎損害 以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加。4、造成膽汁代謝紊亂，肝功損害 一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸及出血。-內(nèi)酰胺類抗生素ADR-內(nèi)酰胺類抗生素ADR5、二重感染： 口腔感染 腸炎或肛周炎 偽膜性腸炎 菌群交替性腸炎 肺炎（如真菌性肺炎） 尿路感染 敗血癥

8、 二重感染的特點：隱蔽性、復(fù)雜性、麻痹性、誤導(dǎo)性、 難治性。6、血液系統(tǒng) 偶可引起溶血性貧血、白細(xì)胞或血小板減少，頭孢孟多、頭孢哌酮及拉氧頭孢引發(fā)的出血反應(yīng)也屢見報道。7、戒酒硫樣反應(yīng) 有數(shù)例報道頭孢哌酮致戒酒硫樣反應(yīng)。因該類藥物可抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶，使乙醇中間代謝物乙醛不能繼續(xù)氧化而在體內(nèi)積聚。-內(nèi)酰胺類抗生素ADR1、腎毒性： 主要是腎近曲小管上皮細(xì)胞受損，影響其功能，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。主要表現(xiàn)為蛋白尿，管型、紅細(xì)胞的出現(xiàn)，尿量亦可受影響，重者導(dǎo)致氮質(zhì)血癥。新生兒、早產(chǎn)兒及老年人危險最大。2、營養(yǎng)不良綜合癥： 長期口服某些氨基糖甙類抗菌藥物可致維生素B6等營養(yǎng)缺乏，引發(fā)相關(guān)癥狀。氨基糖甙

9、類ADR3、神經(jīng)系統(tǒng)：（1）耳毒性： 第八對腦神經(jīng)損害， 聽力障礙： 內(nèi)耳濃度過高，影響能量代謝，與 鈉-鉀轉(zhuǎn)運，損害毛細(xì)胞?？碌偈掀?受損，早期為可逆性，毛細(xì)胞消失后 不能復(fù)生，則為永久性損害。 前庭功能損害：周圍迷路感覺上皮損害，表現(xiàn)為 耳鳴、眩暈、平穩(wěn)失調(diào)等。 氨基糖甙類ADR（2）神經(jīng)肌肉阻滯作用： 由于該類藥物可與鈣離子競爭結(jié)合乙酰膽堿，影響神經(jīng)末梢運動終板對乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發(fā)生，臨床表現(xiàn)為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發(fā)生幾率依次為新霉素鏈霉素卡那霉素慶大霉素及妥布霉素。（3）周圍神經(jīng)炎： 表現(xiàn)為口唇及手足麻木，可能與藥物所含雜質(zhì)或

10、藥物引起維生素B缺乏有關(guān)。（4）精神癥狀： 有個例報道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發(fā)作。氨基糖甙類ADR變態(tài)反應(yīng) 1、過敏性休克： 偶見過敏性休克。與神經(jīng)肌肉阻滯不易區(qū)別，用抗過敏藥物治療，常加用鈣劑和新斯的明。 2、皮疹： 以鏈霉素多見，疹型多為多形性，如猩紅熱樣、蕁麻疹樣、斑丘疹等，嚴(yán)重者出現(xiàn)出血性紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松懈癥、萎縮性皮炎等。多于初次用藥后710天出現(xiàn)，再次接觸可于數(shù)小時到12天內(nèi)迅速發(fā)生?？梢娛人峒?xì)胞增多、肝炎等。氨基糖甙類ADR 3、接觸性皮炎： 與鏈霉素接觸的藥廠分裝工人、醫(yī)務(wù)人員等可能發(fā)生接觸性皮炎，一般于接觸后312月內(nèi)發(fā)生，停止接觸后可逐漸減退。

11、 4 、藥物熱： 發(fā)熱與用藥顯示密切相關(guān)性，呈節(jié)律性表現(xiàn)，停用后不再發(fā)熱。氨基糖甙類ADR大環(huán)內(nèi)酯類ADR 1、胃腸道反應(yīng)：口服或靜滴紅霉素均可引起，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。有臨床病例報道尚可引發(fā)腸梗阻、急性彌漫性腸出血。新一代衍生物有明顯改善。 2、肝功損害：以膽汁郁積為主，亦可發(fā)生肝實質(zhì)損害。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸，發(fā)生率較高，屬毒性反應(yīng)。組織學(xué)檢查肝細(xì)胞壞死，主要為膽汁淤積及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，有認(rèn)為是變態(tài)反應(yīng)所致。多在服藥后10-20d后發(fā)生，與劑量無關(guān)。表現(xiàn)：黃疸、發(fā)熱、上腹痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多、肝功改變、恢復(fù)較快，無后遺癥。 3、耳毒性：老年腎功不良者偶發(fā)耳

12、鳴及暫時性耳聾。 4、局部：靜滴或肌注后，可能產(chǎn)生血栓性靜脈炎、局部疼痛、變硬等，如靜滴紅霉素乳酸鹽。 5、其它：偶可引起藥疹、藥物熱等?？梢娚窠?jīng)癥狀（神經(jīng)麻木、重癥肌無力、重癥頭痛），精神異常，也有胰腺炎、低血糖、類關(guān)節(jié)炎樣癥狀、牙釉質(zhì)損害、男性不育及溶血性貧血等相關(guān)個例報道。大環(huán)內(nèi)酯類ADR避免大環(huán)內(nèi)酯類心臟毒性注意事項：1、原有QT間期延長的患者避免使用；2、電解質(zhì)紊亂患者慎用；3、正在服用可能延長QT間期藥物（IA及III類抗 心律失常藥物、阿司咪唑、特非那定、西沙 必利等）慎用；4、應(yīng)用時應(yīng)注意劑量和輸注速度，必要時做心 電圖；5、心、肝、腎功能不全患者慎用。氟喹諾酮類ADR 1、消

13、化系統(tǒng)：如胃部不適、惡心、厭食、腹痛腹瀉。其機制是局部刺激引起的反應(yīng)。 2、神經(jīng)系統(tǒng)：一般癥狀為頭昏、眩暈、耳鳴、失眠、疲倦、嗜睡、緊張、抑郁、煩躁、驚厥、神經(jīng)過敏、震顫、步態(tài)不穩(wěn)等。 （1）、顱內(nèi)壓增高：國內(nèi)報道均見于使用諾氟沙星后的嬰兒，因小兒尤其是嬰兒血腦屏障發(fā)育不完善，藥物更易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而中毒。氟喹諾酮類ADR （2）、驚厥、抽搐和癲癇：新近研究表明FQNS可抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)-GABA與受體激動劑毒蠅醇的結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，進而導(dǎo)致驚厥和癲癇，其抑制作用與劑量有關(guān)。 （3）、錐體外系癥狀：如面部痙攣、口角歪斜、雙手搓丸樣動作等。 (4）、精神癥狀：如幻視、幻聽、語無

14、倫次、煩躁不安等，應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量。 （5）、周圍神經(jīng)炎：偶見四肢遠(yuǎn)端麻木、蟻走感、肌力減退和遠(yuǎn)端感覺減退呈手套、襪套樣分布。氟喹諾酮類ADR 3、骨關(guān)節(jié)反應(yīng)：在狗與大鼠的實驗中可致負(fù)重大關(guān)節(jié)腫脹、僵硬及活動受限，但在人體試驗中尚未發(fā)現(xiàn)，需繼續(xù)觀察，兒童用FQNS可能有關(guān)骨關(guān)節(jié)及軟骨損害。 4、肝腎損害和對血細(xì)胞的影響： 可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和LDH上升。如曲伐沙星因上市后觀察到嚴(yán)重的肝毒性現(xiàn)已限制性使用。 5、腎損害：主要表現(xiàn)為BUN和血清Cr上升。 6、血液系統(tǒng)：可使嗜酸性粒細(xì)胞增多，嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板減少和貧血。 7、局部的刺激癥狀：是FQNS藥物注射用 藥

15、中較為常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為靜脈炎、局部血管等，發(fā)生率及嚴(yán)重程度與給藥速度和藥物濃度有密切關(guān)系。 8、肌腱炎、肌腱斷裂及橫紋肌溶解癥：法國首先報告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱斷裂等上千例，表現(xiàn)為乏力感、CPK上升、血中及尿中肌紅蛋白上升為特征的肌肉痛。氟喹諾酮類ADR氟喹諾酮類ADR 9、心臟毒性：如格帕沙星引起動物Q-T間期延長，上市后經(jīng)270萬人臨床應(yīng)用出現(xiàn)12人因心臟毒性死亡，其中6人可能與藥物有關(guān)，現(xiàn)已停止應(yīng)用和在我國的臨床研究。 10、其他嚴(yán)重不良反應(yīng)：替馬沙星事件。FDA在替馬沙星1991年上市后，1992年相繼收到300余例與之有關(guān)的低血糖、溶貧伴腎衰、DIC、死亡的報道。A

16、BBOTT公司在1996年FDA專家會議上自動提出停止生產(chǎn)替馬沙星的決定。加替沙星有低血糖不良反應(yīng)報道。氟喹諾酮類ADR變態(tài)反應(yīng) 1、斑丘疹：多個用藥后3天左右出現(xiàn)，多數(shù)在用藥中自動消失，不影響療程。個別可有出血性皮疹或惡性皮炎，需及時停藥治療。 2、光敏性皮炎：服用FQNS同時受陽光照射可出現(xiàn)皮炎，白色人種較多發(fā)生，氟羅沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子結(jié)構(gòu)第8位含鹵族元素者多見。 1、腎損害：表現(xiàn)為結(jié)晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結(jié)石引發(fā)腎絞痛，嚴(yán)重時可見腰痛、尿少、尿閉、氮質(zhì)血癥、最終發(fā)展為尿毒癥。 2、血液系統(tǒng)：可見急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細(xì)胞減少癥、偶見血紅蛋白癥。

17、3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現(xiàn)為中毒性肝炎?；前奉怉DR磺胺類ADR 4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態(tài)不穩(wěn)、全身乏力等。 5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關(guān)節(jié)炎，精神紊亂，偶見周圍神經(jīng)炎。變態(tài)反應(yīng) 主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應(yīng)。 1、腎毒性：主要損傷腎小管，最初表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿，繼而出現(xiàn)少量白細(xì)胞與紅細(xì)胞，發(fā)展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，嚴(yán)重時導(dǎo)致腎小管壞死，電解質(zhì)紊亂。 2、神經(jīng)系統(tǒng)： （1）、感覺障礙：通常表現(xiàn)為眩暈、感覺障礙（面部麻木、異常感覺）、四肢無力、復(fù)視、眼球震顫，嚴(yán)重時昏迷、抽搐、共濟失調(diào)，可出現(xiàn)精神癥狀。 (2）、神經(jīng)肌肉阻滯：可致呼吸麻痹，新斯的明解救無效，應(yīng)立即人工呼吸及注射鈣劑。多肽類ADR多肽類ADR （3）、腦膜刺激癥：鞘內(nèi)注射多粘菌素可致頭痛、頸強直、嘔吐、發(fā)熱伴腦脊液中蛋白、細(xì)胞數(shù)均增高，嚴(yán)重時出現(xiàn)下肢癱瘓、大小便失禁、抽搐。 （4）、耳蝸和前庭神經(jīng)損害：早期表現(xiàn)為耳鳴，終致耳聾。是萬古霉素最